ПЕРОРАЛЬНЫЕ ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АЛЕНДРОНАТ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/663 A61K9/08 A61K9/14 A61P19/00 

Настоящее изобретение относится в основном к использованию пероральных жидких композиций, содержащих алендронат, т.е. к тригидрату однонатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты для ингибирования процесса резорбции кости у пациентов, у которых затруднено глотание.

Предпосылки создания изобретения
Кости в нормальном состоянии представляют собой живые ткани, в которых постоянно происходят процессы резорбции и накопления кальция, общим результатом совместного действия которых является поддержание постоянного минерального баланса. Этот двойной процесс известен как "круговорот кальция". В нормально растущих костях уровень отложения минеральных компонентов уравновешивается их резорбцией, тогда как в случае некоторых патологических состояний уровень резорбции костей превышает отложение в них, что происходит, например, при злокачественном перерождении или при первичном гиперпаратиреозе, а также в случае остеопороза. При других патологических состояниях, наоборот, может происходить отложение кальция в нежелательных количествах и участках, что приводит к эктопическому кальцинозу, остеоартриту, образованию камней в почках и мочевом пузыре, к атеросклерозу и деформирующему остозу или болезни Педжета, в основе развития которых лежит сочетание аномально высокой резорбции кости с последующим высоким уровнем отложения кальция.

Алендронат - тригидрат однонатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты является средством, направленным на борьбу с разрежением кости при костных заболеваниях, включая остеопороз, которое описано с точки зрения состава применяемой композиции, способа использования и синтеза вместе с другими фармацевтически приемлемыми солями в Патенте США 4922007 и 5019651 (оба принадлежат Мерк).

В некоторых ситуациях, в частности, при лечении пожилых женщин алендронатом по поводу остеопороза (разрежения кости) или при наличии риска развития остепороза пациенты испытывают в то же время трудности при глотании.

Однако в настоящее время алендронат вводится всем пациентам перорально в виде таблеток. Наличие только твердой дозированной формы для перорального применения является большим неудобством для тех пациентов, которые не способны легко проглотить таблетку. А такие пациенты могут составлять значительную часть от общего количества больных, принимающих алендронат, поскольку это средство предназначено также для той категории больных, которая включает пожилых женщин.

В таких случаях для проведения эффективной терапии с целью оптимального лечебного воздействия на эту категорию больных желательно иметь усовершенствованную пероральную композицию для преодоления проблем, связанных с глотанием.

Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики разрежения кости у пациентов, имеющих затруднения при глотании, посредством введения упомянутым пациентам фармацевтически эффективного количества алендроната в виде жидкой пероральной композиции. Жидкая пероральная композиция может иметь вид сиропа, водного раствора или разведенного в водном растворе порошка алендроната и включает буфер для поддержания pH раствора и комплексообразующий агент для предотвращения образования нерастворимых комплексов алендроната.

Пероральная жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически эффективное количество алендроната в жидком фармацевтически приемлемом носителе, т.е. в очищенной воде, и буфере, т.е. цитрат, для поддержания значения pH в диапазоне от 2 до 8, предпочтительно от 4 до 6, и комплексообразующий агент, т.е. цитрат или ЭДТА, для ингибирования осаждения алендроната в водной среде. Предлагается также упомянутый водный раствор, содержащий сахар в высокой концентрации, т.е. сироп, который может также содержать необходимые ароматизаторы для соответствия рыночным запросам.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая включает подлежащий разведению порошок, содержащий фармацевтически эффективное количество алендроната в фармацевтически приемлемом сухом носителе, при наличии буфера, т. е. цитрата, и подходящего для указанного порошка комплексообразующего агента, причем упомянутый порошок может растворяться в воде.

Подробное описание изобретения и предпочтительных вариантов его осуществления
Пероральные растворы алендроната в виде сиропа, водного раствора или разводимого водным раствором порошка обладают достоинством легкого введения, что делает их более приемлемыми для применения пациентами, имеющими трудности при глотании в случае приема твердых пероральных дозированных форм. Порошок, готовый для разведения, обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что снижает необходимые для хранения площади в лечебницах, аптеках и на складах. Эти композиции обладают тем дополнительным достоинством, что позволяют титровать нужную дозу.

Указанный способ может применяться для лечения людей, в особенности женщин в менопаузе, с помощью эффективного в остеогенном отношении количества алендроната с целью ингибирования резорбции кости при необходимости такого лечения. Такая потребность возникает локально в случаях несрастающегося перелома кости, дефекта костей и т.д. Такая потребность может также появиться при системных костных заболеваниях, таких как остеопороз, остеоартрит, болезнь Педжета, остеомаляция, множественная миелома и другие виды рака, при стероидной терапии и связанным с возрастом разрежением костной массы.

Термин "ингибирование резорбции кости" в контексте настоящего описания относится к лечению и профилактике разрежения кости, в особенности к ингибированию удаления имеющейся костной массы либо из минеральной фазы и/или из фазы органической основы посредством прямого или непрямого изменения образования или активности остеокласта. Таким образом, термин "ингибитор резорбции кости" в контексте настоящего описания относится к агентам, которые препятствуют разрежению кости посредством прямого или непрямого изменения образования или активности остеокласта и которые могут увеличивать костную массу у пациентов, подвергающихся такой терапии.

Термин "эффективный в остеогенном отношении" в контексте настоящего описания означает то количество, которое способно воздействовать на метаболизм в зрелой кости. В контексте настоящего описания эффективная в остеогенном отношении доза является также и "фармацевтически эффективной".

Термин "лечение" или "терапия" в контексте настоящего описания означает (1) введение пациенту алендроната в количестве, достаточном для профилактического действия с целью предупреждения развития ослабленного и/или нездорового состояния, и/или (2) введение пациенту алендроната в количестве, достаточном для облегчения или ликвидации болезненного состояния и/или симптомов болезненного и/или ослабленного, и/или нездорового состояния.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, которые включают алендронат для введения пациентам, включают его в количестве, эффективном в остеогенном отношении для целей содействия росту мышечной массы, а также фармацевтически приемлемый носитель. Композиции хорошо изготавливаются в сочетании с сухими инертными наполнителями для порошковой формы, такими как сахара, в том числе сахароза и лактоза, крахмал и его производные, целлюлоза и ее производные, камеди, жирные кислоты и их соли.

Для жидких композиций приемлемыми жидкими наполнителями/носителями являются очищенная вода и солевой раствор.

Ниже приведены примеры других наполнителей и вспомогательных добавок:
Растворители.

этанол
глицерин
пропиленгликоль
Стабилизаторы
ЭДТА (этилендиаминтетраацетат)
Консерванты
бензоат натрия
сорбиновая кислота
метил-п-гидроксибензоат
пропил-п-гидроксибензоат
Забуферивающие агенты
лимонная кислота/цитрат натрия
тартрат калия, 1-замещенный
тартрат натрия, 1-замещенный
фталат калия, 1-замещенный
фталат натрия, 1-замещенный
фосфат калия, 1-замещенный
фосфат натрия, 2-замещенный
Вкусовые добавки
сахарин
лактоза
сахароза
фруктоза
сорбит
аспартам
Агенты, повышающие вязкость
производные целлюлозы, включающие:
гидроксиметилцеллюлозу
гидроксипропилцеллюлозу
Красители
FD & C Синий 2
FD & C Красный 33
Кроме того, необходимо присутствие буфера для поддержания pH водного раствора в диапазоне 2-8, а предпочтительно 4-6.

Буферная система обычно представляет собой смесь слабой кислоты и ее растворимой соли, например цитрата натрия/лимонной кислоты; или монокатионную или двукатионную соль двухосновной кислоты, например тартрат калия, 1-замещенный; тартрат натрия, 1-замещенный, фталат натрия, 1-замещенный, фталат калия, 1-замещенный, фосфат калия, 1-замещенный и фосфат натрия, 2-замещенный.

Количество применяемой буферной системы зависит от (1) величины нужного значения pH; и 2) от количества алендро-ната. Как правило, используют такое количество буфера, которое укладывается в молярное соотношение с алендронатом в композиции от 0,5 до 50:1 для целей поддержания pH в диапазоне значений от 2 до 9 и составляет обычно от 1 до 10 молярных коэффициентов буфера к имеющемуся алендронату.

Одним из используемых буферов является цитрат натрия/лимонная кислота, содержащий цитрат натрия в диапазоне от 5 до 50 мг на мл и лимонную кислоту в диапазоне от 1 до 15 мг на мл.

В композиции присутствует также комплексообразующий агент, используемый для предотвращения осаждения алендроната через образование комплекса металла с растворенными ионами металлов, такими как Ca, Mo, Fe, Al, Ba, которые могут выщелачиваться из стекла контейнера, резиновых пробок или просто присутствовать в обычной водопроводной воде. Указанный агент действует как конкуретный для алендроната комплексообразователь, приводя к образованию растворимых комплексов металлов, тогда как алендронат обычно образует нерастворимый комплекс металла. Комплексообразующие агенты включают цитратный буфер, который действует как забуферивающий/комплексообразующий агент, или ЭДТА. В случае использования ЭДТА его берут в количестве от 0.005 до 0,1 вес.% от композиции и 0.005-2 весовых частей ЭДТА на 1 весовую часть алендроната, при этом предпочтительное для применения количество ЭДТА составляет около 0,01 вес.% от всей композиции. Предпочтительна ситуация использования одного цитратного буфера.

Ниже приведены примеры трех пероральных дозированных форм алендроната:
Пример 1:
Водный раствор для перорального применения
Все подготовленное количество алендроната растворяют в воде или подходящем сорастворителе до получения нужной концентрации. Добавляют нужное количество вкусовых добавок, красителей, агентов, повышающих вязкость, консервантов, стабилизаторов и забуферивающих агентов. Указанным раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования.

Водный раствор используют непосредственно из бутылки.

Общая препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Очищенная вода - до объема 1 мл
В композицию могут быть также включены дополнительные агенты, такие как сорастворители, вкусовые добавки, красители, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью:
Конкретная препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Дикая вишня (Wild Cherry)(порошок)^а - 10 - 200 мг
FDC красный N 33^б - 0,1 - 1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05 - 0,2%
Сахарин^в - 1 - 100 мг
Пропиленгликоль - 5 - 20%
Очищенная вода - до 1 мл
где ^а Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry)
^б Могут быть выбраны также другие отличные от FDС N 33 красители для придания композиции другого выбранного вкуса.

^в Для подслащивания могут быть использованы также сахароза или аспартам.

Пример 2:
Сироп для перорального применения
Все подготовленное количество алендроната вводят в раствор сахарозы (10-85%) до получения нужной концентрации. Добавляют в нужном количестве дополнительные агенты, такие как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, агенты, повышающие вязкость, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты. Полученным в итоге раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования.

Вышеописанный сироп может использоваться непосредственно из бутылки иди добавляться к небольшому количеству водопроводной воды для облегчения глотания.

Общая препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Сахароза - 10 - 85%
Очищенная вода - до объема 1 мл
В композицию могут быть также введены дополнительные агенты, такие как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью:
Конкретная препаративная форма
Алендронат - 0,5 - 10,0 мг
Лимонная кислота - 1 - 15 мг
Цитрат натрия - 5 - 50 мг
Глицерин - 5 - 25%
Сахароза - 10 - 40%
Сорбит - 10 - 40%
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)^а - 10 - 200 мг
FDC красный N 33^б - 0,1 - 1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05 - 0,2%
Очищенная вода - до 1 мл
где ^а Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry).

^б Могут быть выбраны также другие отличные от FDC N 33 красители для придания композиции другого выбранного вкуса.

Пример 3:
Порошок для последующего разведения
Все подготовленное количество алендроната смешивают до гомогенного состояния с одним или более агентами, отбираемыми из вкусовых добавок, красителей, консервантов, стабилизаторов и специфически забуферивающих агентов. Порошковой смесью заполняют затем контейнеры многоразового использования или одноразовые упаковки.

Полученный порошок может быть растворен в обычной водопроводной воде для разведения алендроната водным раствором.

Порошковая композиция, применяемая для разведения
Количество на контейнер одноразового использования ^г
Алендронат - 2 - 50 мг
Сахароза - 100 - 1000 мг
Цитрат натрия - 25 - 500 мг
Лимонная кислота - 5 - 500 мг
где ^г Контейнер может представлять собой бутылку (в которую может быть добавлена вода) или пакетик. Альтернативно, композиция может поставляться в большом объеме в контейнере многоразового использования.

Точная дозировка варьируется в зависимости от возраста, веса, пола и состояния пациента, характера заболевания и его тяжести и др.: так что точное эффективное количество не может быть специфицировано заранее и определяется в каждом конкретном случае лицом, осуществляющим уход за больным. Однако, как описано ниже, приемлемые количества могут быть определены в традиционных экспериментах на модели животных. В общем случае, эффективная доза алендроната в любой жидкой композиции для перорального приема составляет от 1,5 до 3000 мкг/кг веса тела и предпочтительно от 10 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг веса тела.

Композиции и способы их применения, описанные в настоящем изобретении, могут быть использованы для лечения переломов костей, дефектов костей и заболеваний, возникающих при развитии таких патологических состояний, как остеопороз, остеоартрит, болезнь Педжета, остеомаляция и разрежение кости, развивающееся в результате множественной миеломы, других видов рака, разрежение кости, возникающее в качестве побочного действия других видов терапии (например, стероидами), а также возрастное разрежение костной массы.

Изобретение относится к медицине. Раскрывается метод лечения и профилактики разрежения кости у больных посредством введения жидкой композиции алендроната, которая легко глотается. Описываются также фармацевтические дозированные формы аледроната в виде сиропа, водного раствора, раствора, получаемого при разведения порошка, для реализации описанного терапевтического метода. Данные композиции могут быть введены больным, испытывающим трудности при глотании, и являются более стабильными. 2 с. и 23 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая алендронат в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферную систему, поддерживающую рН в диапазоне от 2 до 8 и комплексообразующий агент или буферную систему, действующую как комплексообразующий агент, причем указанный буфер представляет собой смесь слабой кислоты и ее растворимой соли или монокатионную, или двукатионную соль двухосновной кислоты при молярном соотношении буфера/алендроната от 0,5 до 50/1. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что является жидкостью. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что упомянутая жидкость представляет собой сироп. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что упомянутая жидкость представляет собой водный раствор. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой порошок, готовый для дальнейшего разведения. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она растворена в воде. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в упомянутой композиции алендронат содержится в количестве от 0,0005 до 0,5 г в расчете на один грамм композиции. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый фармацевтически приемлемый носитель представляет собой очищенную воду. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый буфер представляет собой цитрат натрия/лимонную кислоту, 1-замещенный тартрат калия, 1-замещенный тартрат натрия, 1-замещенный фосфат калия, и 2-замещенный фосфат натрия. 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый буфер присутствует в количестве, которое соответствует молярному коэффициенту соотношения буфер:алендронат от 0,5 до 50 мг. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что комплексообразующий агент представляет собой ЭДТА. 12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что ЭДТА присутствует в соотношении 0,005-2:1 вес. ч. на одну весовую часть алендроната. 13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что рН поддерживается в диапазоне значений от 4 до 6. 14. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что представляет собой сироп следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Сахароза - 10-85%
Очищенная вода - До объема 1 мл
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что представляет собой сироп следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Глицерин - 5-25%
Сахароза - 10-40%
Сорбит - 10-40%
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)^а - 10-200 мг
FDС красный 33^б - 0,1-1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05-0,2%
Очищенная вода - До 1 мл
16. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что представляет собой водный раствор следующего состава:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Очищенная вода - До объема 1 мл
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что имеет следующий состав:
Алендронат - 0,5-10,0 мг
Цитрат натрия - 5-50 мг
Лимонная кислота - 1-15 мг
Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)^а - 10-200 мг
FDС красный 33^б - 0,1-1,0 мг
Сорбиновая кислота - 0,05-0,2%
Сахарин^в - 1-100 мг
Пропиленгликоль - 5-20%
Очищенная вода - До 1 мл
18. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что представляет собой порошок для разведения следующего состава:
Алендронат - 2-50 мг
Сахароза - 100-1000 мг
Цитрат натрия - 25-500 мг
Лимонная кислота - 5-500 мг
19. Способ лечения и/или профилактики разрежения кости у живых объектов, испытывающих трудности при глотании, который включает пероральное введение фармацевтически эффективной дозы жидкости, содержащей фармацевтическую композицию алендроната по п.1. 20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутым живым объектом является человек. 21. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутое разрежение кости связано с остеопорозом и определяется болезнью, возрастом, либо имеет отношение к лечению стероидами, связанному с ревматоидными заболеваниями, болезнью Педжета или с раком. 22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутое лечение носит профилактический характер. 23. Способ по способу 19, отличающийся тем, что упомянутая жидкость представляет сироп. 24. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутая жидкость представляет собой водный раствор. 25. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутая жидкость представляет собой водный раствор, полученный из порошка, предназначенного для разведения.