ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/538 A61K31/5383 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противомикробному препарату офлоксацин.

В 60-х годах прошлого столетия была обнаружена высокая химиотерапевтическая активность производных 4-хинолона. Был синтезирован целый ряд его производных, и соединения этой группы оказались активными антибактериальными средствами, причем особенно активны соединения, содержащие в положении 7 хинолинового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами (хинолоны второго поколения).

Соединения этой группы обладают более широким спектром действия. В механизме действия фторхинолонов особое значение имеет их влияние на метаболизм ДНК бактерий. Эти препараты ингибируют фермент ДНК - гиразу, содержащуюся в бактериальных клетках и относящуюся к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК. Ингибирование ДНК-гиразы приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект). Антибактерицидная активность хинолонов обусловлена также влиянием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на стабильность мембран и на другие жизненные процессы бактериальных клеток.

Все хинолоны сильно действуют на аэробные грамотрицательные бактерии, они эффективны в отношении Pseudomonas aeruginosa, но менее эффективны в отношении грамположительных бактерий. Большинство штаммов стафилококков чувствительны к хинолонам; стрептококки более устойчивы. Однако степень чувствительности и устойчивости зависит от вида бактерий и особенностей действия того или иного препарата. В отношении анаэробных бактерий фторхинолоны малоактивны.

Одним из наиболее широко применяемых в медицинской практике производных фторхинолона в последние годы является офлоксацин 9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота. По химической структуре является пиперазинилзамещенным фторхинолоном с дополнительно "встроенным" метилзамещенным оксазиновым ядром.

Как и другие фторхинолоны, офлоксацин обладает широким антибактериальным спектром действия. Влияет, преимущественно, на грамотрицательные бактерии. Эффективен, что очень важно, в отношении микроорганизмов, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидам. Оказывает бактерицидное действие. Эффективен при приеме внутрь. Быстро и почти полностью (свыше 95%) всасывается из желудочно-кишечного тракта, поступает в высокой концентрации в органы и ткани, а также в мокроту, слюну, желчь, кожу, ткань и секрет предстательной железы. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 30-60 мин; период полувыведения около - 6-7 ч. Препарат практически не метаболизируется; 75-90% выводится с мочой, причем даже после однократного приема препарат обнаруживается в моче в течение 20- 24 ч.

Применяют офлоксацин при инфекциях дыхательных путей, уха, горла, носа, кожи, мягких тканей, остеомиелите, инфекционных заболеваниях органов брюшной полости, почек, мочевыводящих путей, простатите, инфекционных гинекологических заболеваниях, гонорее. Имеются данные об активности офлоксацина в отношении микобактерий туберкулеза и целесообразности его применения в комплексной терапии туберкулеза.

В связи с высокой эффективностью офлоксацина им не следует пользоваться при нетяжелых "банальных" инфекциях.

Первое упоминание об офлоксацине относится к 1983 г. В патенте США №4382892, 1983 г. описан способ получения новых производных пиридо[1,2,3-dе][1,4]бензоксазина, среди которых получен и офлоксацин. Эти соединения заявлены как высокоактивные антимикробные вещества, особо отмечен офлоксацин. В патенте приведена оральная композиция на его основе следующего состава: офлоксацин - 100 мг, кукурузный крахмал - 23 мг, кальций карбоксиметилцеллюлоза - 22,5 мг, гидроксипропилметилцеллюлоза – 3 мг, стеарат магния - 1,5 мг. Всего 150 мг. Композиция выполнена в виде капсулы.

Выявление высокой антимикробной активности офлоксацина привело к созданию различных лекарственных форм на его основе: инъекций, инфузий (ЕР 0187315, 1986 г.); лиофилизированных форм для парентерального введения (ЕР 0322892, 1989 г.), глазных капель (ЕР 0142426, 1985 г.); липосомальной формы (пат. РФ №2099087, 1997 г.); мази (пат. РФ №2145497, 2000 г.) и др.

Наибольшее распространение в медицинской практике нашли таблетки офлоксацина по 0,2 г (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, ч. II, с.353-354), однако сведений о фармацевтическом составе данной таблетки в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей противомикробным действием, на основе офлоксацина, удовлетворяющей всем требованиям действующей в РФ Госфармакопеи XI издания, обладающей улучшенными качествами, с высокой биодоступностью и сроком годности не менее двух лет.

Это достигается фармацевтической композицией, обладающей антимикробным действием, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество офлоксацина, специально подобранные целевые добавки (разрыхлители, связующие), а сами таблетки-ядра покрыты оболочкой, маскирующей горький вкус офлоксацина.

В качестве целевых добавок используют микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), крахмал, поливинилпирролидон (ПВП) и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества (офлоксацина):

МКЦ 16,5-50,0

Крахмал 6,1-19,0

ПВП 0,25-8,0

Соль стеариновой кислоты 0,95-1,65

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный, и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал. В качестве последнего предпочтительно применять натрий гликолаткрахмал (коммерческие продукты - модифицированный крахмал марки "Приможел" или марки "Эксплотаб").

В качестве соли стеариновой кислоты используются стеараты кальция, магния, алюминия или других металлов, предпочтительно стеарат кальция и/или стеарат магния.

Предпочтительное количество крахмала составляет 6,2-9,3% от массы офлоксацина, предпочтительное количество соли стеариновой кислоты - 1,2-1,5% от массы офлоксацина, предпочтительное количество ПВП - 0,5-6,9% от массы офлоксацина, и предпочтительное количество МКЦ - 16,6-27,2% от массы офлоксацина.

Противомикробная фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, покрытой оболочкой.

Оболочка включает следующие ингредиенты, % от массы ядра:

Оксипропилметилцеллюлоза 2,17-4,44

Двуокись титана 0,38-1,33

Твин-80, или полиэтиленгликоль,

или триацетат глицерина 0,45-1,33

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Полученные таблетки не только соответствуют всем требованиям Госфармакопеи (ГФ), но и характеризуются узким интервалом значений их физико-биологических свойств, что указывает на высокое качество полученной лекарственной формы (см. таблицу).

Способ получения заявляемой фармацевтической композиции включает влажное гранулирование смеси действующего вещества - офлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, всем количеством или частью крахмала и поливинилпирролидоном, и последующие сушку, опудривание сухих гранул, таблетирование окончательной смеси и нанесение на полученные ядра оболочки.

Влажная грануляция может быть проведена или традиционным способом на установке для получения гранулята из влажных смесей путем протирания влажной массы через перфорированную сетку или в псевдоожиженном ("кипящем") слое. В последнем случае операции смешивания, гранулирования, сушки, а при необходимости, и опудривания можно проводить в одной установке - аппарате псевдожиженного слоя, что, во-первых, упрощает технологическую схему процесса, во-вторых, сокращает время процесса, поскольку сокращается время гранулирования, и особенно, сушки полученного гранулята.

Для опудривания сухих гранул применяют соль стеариновой кислоты и, необязательно, крахмал. Предпочтительное количество крахмала, применяемого для опудривания, составляет 5,0-30,0% от общей массы крахмала, содержащегося в лекарственной форме.

Поливинилпирролидон целесообразно вводить в состав в виде водного раствора, что способствует более равномерному увлажнению смеси порошков и уменьшает продолжительность этой операции.

Оптимальная остаточная влажность гранул после сушки составляет 1,5-3,5 мас.%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание гранул, тем самым затрудняя проведение таблетирования, а при уменьшении влажности возрастает отбраковка таблеток (сколы, расслоение).

Проведение повторного гранулирования после сушки также улучшает технологические параметры таблетной массы и, соответственно, снижает отбраковку таблеток в процессе таблетирования.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые являются лишь поясняющими и ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки 60 г офлоксацина, 13,14 г МКЦ (здесь и далее % от массы офлоксацина - 21,9), 4,45 г кукурузного крахмала (7,4%) и увлажняют 3%-ным водным раствором ПВП (из 1,0 г ПВП - 1,65%). Полученную массу тщательно перемешивают и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят высушивают при температуре 35-40°С до остаточной влаги 2,5 мас.%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор. Полученную массу опудривают смесью 0,8 г стеарата магния (1,35%) и частью крахмала (5,0 мас.% от общего количества крахмала). Суммарное количество крахмала в композиции - 7,8% от массы офлоксацина. Готовую массу прессуют на таблеточной машине. Получают 289 таблеток общей массой 78,03 г и средним весом одной таблетки 0,27 г. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав, содержащий комбинацию ОПМЦ, двуокиси титана и твина-80, приготовленную на водно-ацетоновой смеси. Наслаивание продолжают до получения пленки удовлетворительной толщины. Содержание ингредиентов в оболочке, мас.% (от массы ядра): ОПМЦ - 3,37, двуокись титана - 0,86, твин-80 - 0,95. Полученные таблетки со средним весом 0,284 г отвечают требованиям ГФ XI изд., имеют высокую биодоступность и срок годности более 2-х лет (см. таблицу).

Пример 2. В аппарате псевдожиженного слоя смешивают порошки 600 г офлоксацина, 99,0 г МКЦ (16,5%) и 79,8 г картофельного крахмала (13,3%), увлажняют 10%-ным водным раствором ПВП (ПВП - 8,0%) путем распыления этого раствора над псевдоожиженной массой. Влажный гранулят сушат при температуре поступающего воздуха 50°С до остаточной влаги 3,5 мас.% и высушенные гранулы опудривают смесью 9,8 г стеарата кальция (1,65%) и 33,7 г модифицированного крахмала марки “Приможел” (5,7%). Готовую массу прессуют на таблеточной машине и на полученные ядра со средним весом 0,29 г наносят пленкообразующий состав. Наслаивание продолжают до получения пленки удовлетворительной толщины. Содержание ингредиентов в оболочке, % от массы ядра: ОПМЦ - 2,17, двуокись титана - 0,38, ПЭГ - 1,33. Полученные таблетки со средним весом 0,302 г соответствуют фармакопейным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток-ядер осуществляют по примеру 1, исходя из 60 г офлоксацина, 30,0 г (50,0%) МКЦ, 3,66 г (6,1%) картофельного крахмала, 0,15 г (0,25%) ПВП и 0,57 г (0,95%) стеарата магния, с тем отличием, что в качестве увлажнителя применяют 1% раствор поливинил-пирролидона, влажные гранулы сушат до остаточной влажности 1,5 мас.%, а весь крахмал вводят до грануляции. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом. Содержание ингредиентов в оболочке, % от массы ядра: ОПМЦ - 4,44, двуокись титана - 1,33, ТАГ - 0,45. По всем показателям полученные таблетки офлоксацина соответствуют фармакопейным требованиям (см. таблицу).

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противомикробным действием, содержащей покрытое пленкообразующей оболочкой ядро, содержащее терапевтически эффективное количество офлоксацина и целевые добавки, в качестве которых использованы микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты, при этом пленкообразующая оболочка включает оксипропилметилцеллюлозу, двуокись титана и твин-80, или полиэтиленгликоль, или триацетат глицерина, а также к способу получения указанной композиции, включающему влажное гранулирование смеси офлоксацина с микрокристаллической целлюлозой, всем количеством или частью крахмала и поливинилпирролидоном, и последующие сушку, опудривание сухих гранул, таблетирование окончательной смеси и нанесение на полученные ядра оболочки. Композиция обладает повышенной биодоступностью и высоким сроком годности. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикробным действием, в виде твердой лекарственной формы, состоящей из покрытого пленкообразующей оболочкой ядра, включающего терапевтически эффективное количество офлоксацина и целевые добавки, в качестве которых содержит микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы офлоксацина:

Микрокристаллическая целлюлоза 16,5-50,0

Крахмал 6,1-19,0

Поливинилпирролидон 0,25-8,0

Соль стеариновой кислоты 0,95-1,65

Оксипропилметилцеллюлоза 2,17-4,44

Двуокись титана 0,38-1,33

Твин-80, или полиэтиленгликоль,

или триацетат глицерина 0,45-1,33