ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/7048 A61K9/36 A61K9/20 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к антибактериальному препарату рокситромицину.

Рокситромицин - синтезированный макролидный антибиотик, близкий по строению к эритромицину, но обладающий улучшенными физико-химическими, биологическими и фармакологическими свойствами. Препарат имеет близкий с эритромицином спектр антимикробной активности, но существенно более устойчив к кислотному гидролизу, действует на микроорганизмы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу, лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте, создает в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокую концентрацию. Это позволяет сократить количество применений в сутки (1-2 раза), уменьшить общую длительность курса лечения, частоту и выраженность побочных явлений. Рокситромицин применяют при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзиллит, фарингит, синусит, дифтерия, коклюш, отит, атипическая пневмония, бактериальные инфекции при хронических заболеваниях легких), инфекциях мочевой системы (уретрит, эндометрит, цервико-вагинит), кожи и мягких тканей (рожа, целлюлит, фурункулы и др.), полости рта (периодонтит, хронический остеомиелит), при мигрирующей эритеме, для профилактики менингококкового менингита у лиц, находящихся в контакте с заболевшими, и др.

Рокситромицин впервые описан во французской заявке 2473525, 1981 г. "Новые оксимы - производные эритромицина, способ их получения и применения в качестве лекарственных средств", в примере 1. В заявке указано, что возможно получение различных лекарственных форм с рокситромицином, в том числе таблеток, драже, гранул. Перечислены в общем виде вспомогательные вещества: тальк, гуммиарабик, лактоза, кукурузный крахмал, стеарат магния, масло какао, производные парафинов, гликоли, водные и неводные наполнители. Однако никаких конкретных рецептур не приведено.

В заявке ЕР 0033255, 1981 г. дан пример таблетки рокситромицина: 0,2 г рокситромицина с добавлением до 1 г эксципиентов (амидон - кукурузный крахмал, тальк и стеарат магния) без указания конкретных количеств.

В настоящее время на рынке лекарственных препаратов известны таблетки рокситромицина, покрытые оболочкой, по 0,05; 0,1; 0,15 и 0,3 г (Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, т.2, с.262), однако никаких сведений о составе, вспомогательных веществах, количественном соотношении в открытых публикациях не выявлены.

Учитывая высокую эффективность препарата рокситромицин, возможность применения его в ряде заболеваний, где малоэффективны или не действуют другие антибиотики и сульфаниламиды, необходимость сокращения дорогостоящего экспорта, разработка фармацевтической композиции рокситромицина весьма актуальна.

Задачей изобретения является разработка фармацевтической композиции с антибактериальной активностью на основе рокситромицина, удовлетворяющей всем требованиям Госфармакопеи XI издания, обеспечивающей высокую биодоступность и обладающей сроком годности 2 года.

Это достигается фармацевтической композицией с антибактериальной активностью, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество рокситромицина, специально подобранные целевые добавки (разрыхлители, скользящие, связующие), выполненной в виде таблетки, которые дополнительно покрыты пленкообразующей оболочкой.

В качестве целевых добавок используют микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), натрий гликолята крахмала (приможел), гидроксипропилцеллюлозу (ОПЦ) и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы рокситромицина:
МКЦ - 15,0-25,0
Приможел - 5,0-8,5
ОПЦ - 5,0-8,5
Соль стеариновой кислоты - 1,0-2,0
В качестве соли стеариновой кислоты используют преимущественно магниевую и/или кальциевую соли.

Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки-ядра, покрытой пленкообразующей оболочкой.

Оболочка включает следующие ингредиенты, г на 1 таблетку-ядро:
Оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ) - 0,00200-0,01000
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) - 0,00004-0,00030
Глицерин - 0,00010-0,00080
Тальк - 0,00010-0,00080
Двуокись титана - 0,00030-0,00250
или аналогичную готовую смесь на основе ОПМЦ типа "Opadry" фирмы "Colorcon" (США) в количестве от 0,0025 г до 0,0150 г на 1 таблетку-ядро.

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: таблетки рокситромицина соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд., нормативным требованиям на рокситромицин, разработанным на их основе, например, имеют быструю распадаемость и высокую растворимость, обладают достаточной биодоступностью и сроком годности более двух лет (см. таблицу).

Одним из способов получения таблеток является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение порошкообразных компонентов, увлажнение, смешение, гранулирование, сушка, опудривание, прессование (Технология лекарственных форм. Т.2. Под ред. Ивановой Л. - М.: Медицина, 1991, с.142).

Способ получения таблеток рокситромицина заключается в следующем: смесь порошков рокситромицина, МКЦ, приможела и ОПЦ увлажняют водой, перемешивают, пропускают через гранулятор, гранулы высушивают при (40±10)^oС до остаточной влаги не более 4%, вновь пропускают через гранулятор, опудривают солью стеариновой кислоты и таблетируют. Таблетки-ядра покрывают слоем пленкообразующего состава, состоящего из смеси ОПМЦ, ПЭГ, глицерина, талька и двуокиси титана или из готовой смеси на основе ОПМЦ типа "Opadry", фирмы "Colorcon" (США). Все это в совокупности дает возможность получить таблетки рокситромицина, соответствующие всем требованиям Госфармакопеи XI изд., легко высвобождающие действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность и в то же время срок годности таблеток более двух лет (см. таблицу).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки 157,0 г (150,0 г в пересчете на 100%-ный) рокситромицина, 29,9 г (20% от массы действующего вещества) МКЦ, 10,5 г (7%) приможела и 10,5 г (7%) ОПЦ, увлажняют при перемешивании 55-65 мл воды, перемешивают до равномерного распределения влаги, и влажную массу пропускают через гранулятор. Влажный гранулят высушивают при 30-50^oС до остаточной влаги не более 4%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор. Полученную массу опудривают 2,1 г (1,4%) стеарата кальция и таблетируют на таблеточной машине. Получают 930 штук таблеток с общей массой 195,3 г и содержанием в одной таблетке 0,15 г ± 2% рокситромицина. На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав, приготовленный из 7,64 г ОПМЦ, 0,17 г ПЭГ, 0,44 г глицерина, 0,53 г талька и 1,45 г двуокиси титана. Наслаивание продолжают до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям, имеют высокую биодоступность и срок годности более двух лет (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток рокситромицина осуществляют по примеру 1, исходя из 157,0 г рокситромицина, 39,25 г (25%) МКЦ, 13,35 г (8,5%) приможела, 13,35 г (8,5%) ОПЦ и 3,14 г (2%) стеарата магния. Получают 970 таблетки-ядра общей массой 212,5 г и содержанием рокситромицина в одной таблетке 0,145 г ± 2,3%. Полученные таблетки покрывают пленкообразующим составом, содержащим 9,7 г ОПМЦ, 0,29 г ПЭГ, 0,7 г глицерина, 0,7 г талька и 2,4 г двуокиси титана. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток рокситромицина осуществляют по примеру 1, исходя из 52,3 г (50 г - 100%-ного) рокситромицина, 7,9 г (15%) МКЦ, 2,6 г (5%) приможела, 2,6 г (5%) ОПЦ и 0,53 г (1%) стеарата магния. Получают 878 штук таблеток-ядер с общей массой 60,58 г и содержанием в одной таблетке в среднем 0,052 г ± 1,3% рокситромицина, которые покрывают пленкообразующим составом, содержащим 1,76 г ОПМЦ, 0,04 г ПЭГ, 0,09 г глицерина, 0,09 г талька и 0,27 г двуокиси титана. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 4. Получение таблеток-ядер рокситромицина проводят по примеру 1, исходя из вышеуказанных загрузок ингредиентов. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, полученным из 13,95 г готовой смеси "Opadry" фирмы "Colorcon" (США) до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 5. Получение таблеток рокситромицина осуществляют по примеру 1, исходя из 52,3 г (50,0 г - 100%-ного) рокситромицина, 10,5 г (20%) МКЦ, 3,7 г (7%) приможела, 3,7 г (7%) ОПЦ и 0,73 г (1,4%) стеарата магния. Получают 952 штуки таблеток-ядер с общей массой 66,67 г и содержанием в одной таблетке в среднем 0,049 г ± 1,3% рокситромицина, которые покрывают пленкообразующим составом, приготовленным из 2,38 г готовой смеси "Opadry" фирмы "Colorcon" (США). Полученные таблетки соответствуют нормативным требованиям по всем показателям (см. таблицу).

Композиция содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное вещество рокситромицина и в качестве целевых добавок микрокристаллическую целлюлозу, приможел, гидроксипропилцеллюлозу и соль стеариновой кислоты. Таблетка-ядро покрыта пленкообразующей оболочкой, изготовленной из смеси оксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, глицерина, талька и двуокиси титана или из готовой смеси "Opadry" фирмы "Colorcon" (США) на основе оксипропилметилцеллюлозы. Способ получения таблеток осуществляется путем влажного гранулирования с последующим покрытием таблетки-ядра пленкообразующим составом. Таблетки рокситромицина с покрытием соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI, легко высвобождают действующее вещество, что обеспечивает высокую биодоступность рокситромицина. Срок годности таблеток рокситромицина составляет более двух лет. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество рокситромицина и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит микрокристаллическую целлюлозу, приможел - натрий гликолята крахмала, гидрокспропилцеллюлозу и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении целевых добавок, % от массы рокситромицина:

Микрокристаллическая целлюлоза 15,0-25,0

Приможел 5,0-8,5

Гидроксипропилцеллюлоза 5,0-8,5

Соль стеариновой кислоты 1,0-2,0

Оксипропилметилцеллюлоза 0,00200-0,01000

Полиэтиленгликоль 0,00004-0,00030

Глицерин 0,00010-0,00080

Тальк 0,00010-0,00080

Дуокись титана 0,00030-0,00250

или оболочка выполнена из готовой смеси "Opadry" на основе оксипропилметилцеллюлозы в количестве 0,0025-0,0150 г.