СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИ-2,3,4,5-ТЕТРАМЕТОКСИКСАНТОНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЖЕЛЧЕГОННЫМ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2002 года по МПК A61K35/78 A61K31/352 A61P1/16 

Описание патента на изобретение RU2178302C1

Изобретение относится к области медицины и касается способа получения биологически активного соединения из растительного сырья, обладающего желчегонным и гепатопротекторным действием.

Известен способ получения 1-гидрокси-2,3,4,5- тетраметоксиксантона из всего растения вида Halenia asclepidea (HBK) О. Don. путем экстракции сухого измельченного сырья (422 г) гексаном, растворения осадка в CH2Cl2, фильтрования и экстракции с щелочью Claisen's, с последующим упариванием, тонкослойным хроматографированием основного растворимого материала (0,222 г) и непрерывной элюцией на Merk силикагеле с петролейным эфиром (Et OAc (8: 1)), рекристаллизации из метанола. Выход составляет 0,011% от массы исходного сырья [Stout G. H. , Fries J. L. The xanthones of Halenia species. Short communication. // Phytochemistry, 1970, vol. 9, N 1. - pp. 235-236). Из корней растения Frasera caroliniensis Walt. получен 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантон путем экстракции измельченного воздушно-сухого сырья, (550 г) ацетоном (трижды), жидкостно-жидкостной экстракцией с CH2Cl2 / пентаном объединенных фильтратов, фильтрации, выпаривания CH2Cl2 / пентана, тонкослойной хроматографией на силикагеле грубого густого желто-коричневого экстракта (29 г) с последующей кристаллизацией из метанола. Выход составляет 1% от массы исходного сырья. [Stout G. H. , Balkenhol W. J. Xanthones of the Gentianaceae. - I Frasera caroliniensis Walt // Tetrahedron. 1969. -Vol. 25 (9), pp. 1947-1960] .

Недостатками указанных способов являются низкий выход целевого продукта, длительность и трудоемкость технологического процесса.

Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату является способ получения 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона из Halenia asclepidea (HBK) G. Don. , заключающийся в том, что воздушно-сухое сырье экстрагируют гексаном, осадок упаривают и хроматографируют с последующей рекристаллизацией из метанола [Stout G. H. , Fries J. L. The xanthones of Halenia species. Short communication // Phytochemistry, 1970, vol. 9, N 1. - pp. 235- 236] . Недостатком этого метода является также низкий выход целевого продукта (0,011%).

Задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта из надземной части Halenia corniculata (L. ) Cornaz. с желчегонным и гепатозащитным действием и расширение сырьевой базы для получения холеретических средств.

Указанная задача решается следующим способом: растительное сырье экстрагируют 70% этанолом трижды при упаривании, концентрации объединенных экстрактов в вакууме до водного остатка (0,5 л), с последующей обработкой гексаном. Гексановое извлечение после хроматографии, упаривания, растворения гексаном при нагревании, фильтрования, перекристаллизации (дважды) из этанола позволяет получить готовый продукт. Выход составляет 0,17% от массы исходного сырья (табл. 1).

Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ.

Пример 1: 100 г измельченного воздушно-сухого сырья травы Halenia corniculata (L. ) Cornaz. экстрагировали 60% этанолом три раза в соотношении сырья и растворителя 1: 8 (18-20oC, по 72 часа). Объединенные экстракты концентрировали в вакууме до водного остатка (0,5 л), который обрабатывали в делительной воронке гексаном (8 х 150 мл). Хроматографический анализ гексанового извлечения травы Halenia corniculata (L. ) Cornaz. показал наличие γ -пироновых агликонов (система I; система II; бумага Fn - 16), которые локализованы в одном пятне. Гексановое извлечение упаривали на ротационном испарителе досуха и получили сухой остаток в количестве 25,6 г (2,56%). Полученную гексановую фракцию растворяли при нагревании в 100 мл гексана и оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и дважды перекристаллизовывали из этанола. При этом было получено 0,15 г 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона.

Пример 2: 100 г измельченного воздушно-сухого сырья травы Halenia corniculata (L. ) Cornaz экстрагировали 70% этанолом три раза в соотношении сырья и растворителя 1: 10 (18-20oC, по 72 часа). Объединенные экстракты концентрировали в вакууме до водного остатка (0,5 л), который обрабатывали в делительной воронке гексаном (8 х 150 мл). Хроматографический анализ гексанового извлечения травы Halenia corniculata (L. ) Cornaz показал наличие γ-пироновых агликонов (система I; система II; бумага Fn - 16), которые локализованы в одном пятне. Гексановое извлечение упаривали на ротационном испарителе досуха и получили сухой остаток в количестве 25,6 г (2,56%). Полученную гексановую фракцию растворяли при нагревании в 100 мл гексана и оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и дважды перекристаллизовывали из этанола. При этом было получено 0,17 г 1 -гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона.

Пример 3: 100 г измельченного воздушно-сухого сырья травы Halenia corniculata (L. ) Cornaz. экстрагировали 80% этанолом три раза в соотношении сырья и растворителя 1: 12 (18-20oC, по 72 часа). Объединенные экстракты концентрировали в вакууме до водного остатка (0,5 л), который обрабатывали в делительной воронке гексаном (8 х 150 мл). Хроматографический анализ гексанового извлечения травы Halenia corniculata (L. ) Comaz. показал наличие γ-пироновых агликонов (система I; система II; бумага Fn - 16), которые локализованы в одном пятне. Гексановое извлечение упаривали на ротационном испарителе досуха и получили сухой остаток в количестве 25,6 г (2,56%). Полученную гексановую фракцию растворяли при нагревании в 100 мл гексана и оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и дважды перекристаллизовывали из этанола. При этом было получено 0,16 г 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЫДЕЛЕННОГО 1-ГИДРОКСИ-2,3,4,5-ТЕТРАМЕТОКСИКСАНТОНА
Желчегонная активность 1-гидрокси-2.3.4.5-тетраметоксиксантона.

Определение желчегонной активности 1- гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона проведено на 50 белых крысах обоего пола массой 180-200 г по методу Н. П. Скакуна и А. Н. Олейник [Скакун Н. П. , Олейник А. Н. Сравнительное действие атропина и метацина на внешнесекреторную функцию печени // Фармакология и токсикология. - 1967. -Т. 30. -N 3. -С. 334 - 337] . Животные находились на протяжении 5 часов под наркозом (1%-ный водный раствор барбамила внутрибрюшинно в объеме 1 мл на 100 г массы животных) при комнатной температуре. Желчь собирали с помощью специальной канюли, вставленной в общий желчный проток, через каждый час. Изучаемое соединение 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантон (I) в дозах 5, 10, 30 и 50 мг/кг вводили в двенадцатиперстную кишку крыс в виде водного раствора в объеме 1 мл. Крысам контрольной труппы вводили дистиллированную воду в эквиобъемном количестве. О степени желчегонного действия исследуемого средства судили по скорости секреции желчи, общему ее объему, а также по количеству выделенных в каждой часовой порции желчи холестерина [Дроговоз С. М. Сравнительное изучение и особенности действия желчегонных препаратов на желчеобразовательную функцию печени в норме и патологии. Автореф. диссертации д-ра мед. наук. - Харьков. - 1972. - 34 с. ), билирубина [Скакун Н. П. Нейрогуморальный механизм желчегонного действия инсулина // Проблемы эндокринологии и гормонотерапии. - 1956. -N 6. -С. 75-78] , общих желчных кислот [Карбач Я. И. Количественное определение желчных кислот в желчи и крови с применением хроматографического метода // Биохимия. - 1961. -Т. 26. -N 2. -С. 305 - 309). Полученные данные статистически обработаны с использованием t-критерия Стъюдента [Монцевичюте-Эрингене Е. В. Упрощенные математико-статистические методы в медицинской исследовательской работе // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1964, N 4. -С. 71-78). Определение ЕД50 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона проведено по методике, описанной Ивановым Ю. И. , Погорелюк О. Н. [Иванов Ю. И. , Погорелюк О. Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. - М. : Медицина, 1990. -224 с. ).

В результате проведенных экспериментов установлено, что ксантон 1 в дозе 5 мг/кг оказывает умеренное повышение холеретической реакции у крыс. Так, скорость секреции желчи через час после его введения возрастала на 19%, через 2 часа - на 14% и сохранялась повышенной в течение опыта. Общее количество выделенной желчи превышало контроль на 14% (табл. 2). На фоне этого в сецернируемой желчи крыс повышалась концентрация общих холатов на 21%, билирубина - на 23%. С увеличением дозы ксантона возрастала холеретическая реакция у крыс. В частности, при дозе 10 мг/кг скорость секреции желчи через после его введения возрастала на 44%, через 2 часа на 33%, а через 3-4 часа - на 16-20% по сравнению с контролем (табл. 2). Одновременно возрастало общее количество выделенной желчи на 28%, повышалась концентрация общих холатов на 11% и экскреция холестерина. При увеличении дозы ксантона 1 до 30 и 50 мг/кг было отмечено дальнейшее возрастание холеретической реакции у крыс и повышение в желчи концентрации общих желчных кислот. Так, скорость секреции желчи у крыс возрастала через час после введения ксантона 1 в дозе 30 мг/кг на 47% и сохранялась примерно на одинаковом уровне в течение всего эксперимента (табл. 2). При этом повышались общее количество выделенной желчи на 38% и концентрация общих желчных кислот в сецернируемой желчи на 18%. Ксантон 1 в дозе 50 мг/кг повышал скорость секреции желчи у крыс через час после его введения на 32%, через 2 часа - на 59%, через 3 часа - на 79%, через 4 часа - на 43% (табл. 2). Одновременно увеличивалось общее количество выделенной желчи более чем в 1,5 раза по сравнению с контролем. На этом фоне концентрация общих холатов превышала контроль на 30%, а также ускорялись секреция билирубина и экскреция холестерина по сравнению с аналогичными показателями у крыс контрольной группы.

На основании полученных данных, 1-гидрокси-2,3,4,5- тетраметоксиксантон проявляет выраженное желчегонное действие.

Установлено, что ЕД50 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона соответствует 5 ± 0,6 мг/кг массы.

Гепатозащитное действие 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона.

Изучение гепатопротекторного действия 1-гидрокси-2,3,4,5- тетраметоксиксантона проведено на 82 белых крысах обоего пола массой 180-200 г по методу Левшина Б. И. [Левшин Б. И. Экспериментальная фармакотерапия препаратами селена и тиазолидина токсического поражения печени: Автореф. диссертации д-ра мед. наук. - Харьков, 1973. - 29 c. ] . Экспериментальный токсический гепатит вызывали подкожным введением крысам 50%-ного масляного (V/V) раствора тетрахлорметана в объеме 0,4 мл на 100 г веса, 1 раз в сутки, в течение четырех дней. Водный раствор ксантона 1 вводили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг массы, начиная со второго дня опыта, один раз в сутки в течение всего эксперимента. Животным контрольной группы вводили в эквиобъемном количестве дистиллированную воду. Оценку функционального состояния печени крыс с токсическим гепатитом проводили на 7, 14, 21 и 28 сутки опыта по биохимическим показателям сыворотки крови. Кроме того, оценивали интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (содержание малонового диальдегида МДА в крови) и антитоксическую функцию печени по бромсульфофталеиновому тесту. Определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) проводили по Райтману и Френкелю, содержание общего белка по биуретовой реакции, холестерина, β-липопротеидов - по Бурштейн и Самай, тимоловую пробу - по Хуэрго, Поппер [Колб В. Г. , Камышников B. C. - Справочник по клинической химии. - Минск. - 1982. - 366 c. ] . Активность ПОЛ контролировали посредством определения содержания МДА в сыворотке крови [Гемирбулатов Р. А. , Селезнев Е. И. Метод повышения интенсивности свободнорадикального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение // Лабораторное дело. 1981. -N 4. -С. 209 - 211] . Бромсульфофталеиновую пробу проводили по методу Соловьева В. И. (Соловьев В. И. , Егоренко Г. Г. , Фирсов А. А. Использование математической модели фармакокинетики при изучении функции печени у белых крыс методом бромсульфалеиновой пробы // Лабораторное дело. - 1976. -N 9. -С. 538 -542. ).

Оценка показателей функции печени крыс с токсическим гепатитом показала, что ксантон 1 оказывает выраженное фармакотерапевтическое влияние. В ранние сроки эксперимента у животных, получавших ксантон 1, наблюдалось умеренное снижение проявлений основных синдромов патогенеза гепатита - цитолиза и холестаза, а также замедлялось накопление МДА в сыворотке крови. Так, на 7 сутки опыта достоверно снижался уровень активности АлАТ, что свидетельствовало об уменьшении выраженности синдрома цитолиза (табл. 3). На 14 сутки опыта активности АлАТ и АсАТ снижались на 22 и 23%. Далее на протяжении всего эксперимента продолжалось снижение активности АсАТ и АлАТ. При этом отмечено достоверное снижение активности АлАТ почти в 1,5 раза. Из табл. 3 следует, что у животных данной группы достоверно снижалось накопление в крови продуктов пероксидации липидов. Содержание МДА у животных, получавших ксантон 1, снижалось на 16%. Отчетливо замедлялось накопление МДА в сыворотке крови с 14 суток эксперимента. О степени выраженности холестаза судили на основании комплексной оценки содержания холестерина и β-липопротеидов в сыворотке крови. На 7 сутки наблюдали снижение показателей холестаза, а на 14 сутки опыта - достоверную разницу в уровнях содержания холестерина и β-липопротеидов по сравнению с контролем. При этом наблюдалось выраженное снижение этих показателей соответственно на 23 и 26%.

Изменения тимоловой пробы, свидетельствующие о снижении диспротеинемии, удалось отметить на 7 сутки эксперимента, причем в последующие сроки наблюдений эффект при использовании ксантона 1 нарастал (табл. 3). Косвенным подтверждением уменьшения диспротеинемии является тенденция к повышению содержания общего белка в крови с 14 суток. Применение ксантона 1 способствовало достоверному повышению с 7 суток экскреторной функции печени по данным бромсульфофталеиновой пробы. Коэффициент ретенции бромсульфофталеина снижался на 18% с 7 суток (табл. 3). При этом указанный эффект нарастал в последующие сроки наблюдения.

На основании вышеизложенного следует, что при экспериментальном (тетрахлорметановом) повреждении печени, 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантон проявляет гепатопротекторный эффект. Фармакотерапевтический эффект его реализуется преимущественно на уровне стабилизации мембранных структур гепатоцитов и подавления свободнорадикального окисления фосфолипидов мембран клеток. При этом, как следствие, восстанавливаются липидный и белковый обмены, детоксицирующая функция печени, уменьшаются признаки синдромов цитолиза и холестаза.

Таким образом, 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантон обладает гепатопротекторным действием.

Определение острой токсичности 1-гидрокси-2.3.4.5-тетраметоксиксантона.

Острую токсичность 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона при внутрибрюшинном однократном введении по методу Кербера определяли на белых мышах с массой 18-20 г обоего пола. В течение 15 суток регистрировали внешний вид, поведение и гибель животных. Величину ЛД50 рассчитывали по методу В. Б. Прозоровского [Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакология и токсикология. - 1962. -N 1. - С. 115- 120). Степень токсичности определяли по классификации токсических веществ К. К. Сидорова [Сидоров К. К. О классификации токсических ядов при парэнтеральных способах введения. - В кн. : Токсикология новых промышленных химических веществ. - М. : Медицина, 1973. вып. 13. -С. 47- 51] .

Установлено, что ЛД50 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона соответствует 8368 ± 162 мг/кг массы. По классификации токсических веществ К. К. Сидорова [1973] данный ксантон является относительно безвредным веществом.

Похожие патенты RU2178302C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИ-2,3,5-ТРИМЕТОКСИКСАНТОНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЖЕЛЧЕГОННЫМ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2004
  • Михайлова Т.М.
  • Танхаева Л.М.
  • Самбуева З.Г.
  • Оленников Д.Н.
  • Цыренжапов А.В.
  • Николаева Г.Г.
  • Николаев С.М.
  • Бодоев Н.В.
RU2264211C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЖЕЛЧЕГОННОЙ, ПРОТИВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЯМИ 2014
  • Лубсандоржиева Пунцык-Нима Базыровна
  • Федоров Андрей Витальевич
  • Самбуева Знаида Гомбожаповна
  • Николаев Сергей Матвеевич
RU2557990C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЖЕЛЧЕГОННОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1999
  • Чехирова Г.В.
  • Самбуева З.Г.
  • Ербаева Л.В.
  • Асеева Т.А.
  • Николаев С.М.
  • Петров Е.В.
  • Дашинамжилов Ж.Б.
RU2159123C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕНТИАКАУЛЕИНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ХОЛАТОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 2000
  • Николаева Г.Г.
  • Даргаева Т.Д.
  • Глызин В.И.
  • Танхаева Л.М.
  • Николаев С.М.
  • Самбуева З.Г.
  • Цыренжапов А.В.
RU2178301C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ СБОР, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЯМИ 2009
  • Николаев Сергей Матвеевич
  • Лубсандоржиева Пунцык-Нима Базыровна
  • Дашинамжилов Жаргал Балдуевич
  • Убашеев Иннокентий Оширович
RU2419447C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЖЕЛЧЕГОННОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1999
  • Будаева С.Б.
  • Асеева Т.А.
  • Николаева И.Г.
  • Ратникова Г.В.
  • Шантанова Л.Н.
  • Самбуева З.Г.
  • Гармаев Р.Б.
  • Зориктуева Н.А.
  • Алексеев П.В.
RU2160598C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ, ЖЕЛЧЕГОННОЙ АКТИВНОСТЯМИ 2018
  • Лубсандоржиева Пунцык-Нима Базыровна
  • Федоров Андрей Витальевич
  • Николаев Сергей Матвеевич
  • Самбуева Зинаида Гомбожаповна
  • Дашинамжилов Жаргал Бадлуевич
RU2684729C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2003
  • Оленников Д.Н.
  • Николаев С.М.
  • Цыренжапов А.В.
  • Николаева Г.Г.
  • Танхаева Л.М.
  • Бураева Л.Б.
RU2240814C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ СБОР ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА И АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА 2000
  • Николаев С.М.
  • Найданов С.А.
  • Дашинамжилов Ж.Б.
  • Лубсандоржиева П.-Н.Б.
  • Пинаева Е.В.
  • Асеева Т.А.
  • Намсараева Г.Т.
RU2178706C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ГЕПАТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Корнопольцева Татьяна Владимировна
  • Чехирова Галина Владимировна
  • Асеева Тамара Анатольевна
  • Николаев Сергей Матвеевич
  • Дашинамжилов Жаргал Балдуевич
RU2366445C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 178 302 C1

Реферат патента 2002 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИ-2,3,4,5-ТЕТРАМЕТОКСИКСАНТОНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЖЕЛЧЕГОННЫМ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к медицине. Растительное сырье траву галении рогатой экстрагируют 70% этанолом трижды при отношении сырье: экстрагент 1: 10. Экстрагент контактируют с гексаном. Хроматографируют гексановое извлечение на колонке с силикагелем. Затем проводят упаривание, растворение гексаном при нагревании, фильтрование и перекристаллизацию из этанола. Изобретение позволяет повысить выход продукта. 3 табл.

Формула изобретения RU 2 178 302 C1

Способ получения 1-гидрокси-2,3,4,5-тетраметоксиксантона, обладающего желчегонным и гепатопротекторным действием путем экстракции гексаном, хроматографии и упаривания, отличающийся тем, что предварительно трижды экстрагируют сухое растительное сырье - надземную часть галении рогатой 70% этанолом при отношении сырье: экстрагент 1: 10 с последующим контактированием экстракта с гексаном, хроматографированием на колонке силикагеля и упариванием, растворением в гексане, фильтрованием и перекристаллизацией из этанола.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2002 года RU2178302C1

Кинематографический аппарат 1923
  • О. Лише
SU1970A1
Stout G.H., Fries J.L
Jhe xanthones of Halenia Species
Short communication
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУММАРНЫХ СУБСТАНЦИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ЖЕЛЧЕГОННОЙ, ГЕПАТОЗАЩИТНОЙ, ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ) 1999
  • Гужва Н.Н.
  • Оганесян Э.Т.
  • Колпак А.М.
  • Гужва Л.Б.
RU2155056C1
Оптимизатор 1980
  • Ригишвили Темури Ревазович
  • Коровин Сергей Константинович
  • Деврисашвили Валерий Алексеевич
  • Капанадзе Гурам Викторович
  • Абрамия Резо Доментьевич
SU890360A2

RU 2 178 302 C1

Авторы

Танхаева Л.М.

Николаева Г.Г.

Даргаева Т.Д.

Цыренжапов А.В.

Николаев С.М.

Убеева И.П.

Самбуева З.Г.

Даты

2002-01-20Публикация

2000-10-27Подача