АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ СОМАТОСТАТИНА Российский патент 2002 года по МПК C07K7/06 C07K14/655 A61K38/18 A61P5/02 

Нативный соматостатин включает либо 14-аминокислотную изоформу (соматостатин-14), либо 28-аминокислотную изоформу (соматостатин-28) Heiman et al. , Neuroendocrinology, 45, 429-436 (1987). Поскольку нативный соматостатин характеризуется коротким временем полувыведения были исследованы различные аналоги соматостатина, необходимые, например, при лечении акромегалии. Raynor et al., Mol. Pharmacol., 43, 838 (1993). Идентифицированы и охарактеризованы пять различных рецепторов соматостатина. Hoyer et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350, 441 (1994). Соматостатин обладает рядом действий, включая модуляцию секреции гормонов, таких как гормон роста, глюкагон, инсулин, амилин, а также секрецию нейротрансмиттеров. Некоторые из этих действий связаны с его связыванием со специфическими рецепторами соматостатина. Например, подавление гормона роста связано с рецептором соматостатина типа (SSTR-2) (Raynor et al., Mol. Pharmacol., 43, 838, 1993, Lloyd et al., Amer. J. Physiol., 268, G102 (1995)), в то время как ингибирование инсулина связано с рецептором соматостатина 5-го типа (SSTR-5) (Coy et al. , 197, 366-371, 1993. Настоящее изобретение представляет новый класс аналогов соматостатина, которые являются антагонистами рецепторов соматостатина.

Краткое описание изобретения
Изобретение относится к веществу формулы:

где А¹ представляет D- или L-изомер ароматической аминокислоты или отсутствует;
А² представляет D-изомер, выбранный из группы, включающей Cys, Pen, ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту;
А³ представляет ароматическую аминокислоту;
А⁴ представляет Trp или D-Trp;
А⁶ представляет Thr, Thr(Bzl), Gly, Ser, Eaa или алифатическую аминокислоту;
А⁷ представляет Cys, Pen или- ароматическую, или алифатическую аминокислоту;
А⁸ представляет D- или L-изомер, выбранный из группы, включающей Thr, Ser, ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту;
каждый из R₁ и R₂ представляет H или замещенный (например, от одного до четырех заместителями) или незамещенный низший алкил, арил, арил-низший алкил, гетероцикл, гетероциклический низший алкил, E₁SO₂ или E₁CO (где E₁ представляет арил, арил-низший алкил, гетероцикл или гетероцикл низший алкил), где указанный заместитель является галогеном, низшим алкилом, гидроксилом, галоген низшим алкилом или гидроксил низшим алкилом; и
R₃ представляет ОН, NH₂, C_1-12 алкокси или NH-Y-CH₂-Z, где Y представляет углеводородную часть и Z представляет Н, ОН, CO₂H или CONH₂, или R₃ вместе с карбонильной группой А⁸, присоединенной к нему, восстановлены до Н, низшего алкила или гидроксил низшего алкила; при условии, что, если А² является D-Cys или D-Pen, А⁷ является Cys или Pen, связаны боковые цепи А² и А⁷ связаны дисульфидной связью, или если А¹ является D-Phe или п-NO₂-Phe, А² представляет D-Cys, А³ представляет Phe или Туr, А⁶ представляет Thr или Val и A⁷ представляет Cys, то А⁸ представляет β-Nal.

В одном из вариантов изобретения А² представляет D-Cys, A⁷ представляет Cys и А⁴ представляет D-Trp. Еще в одном варианте изобретения А¹ представляет ароматическую аминокислоту.

В следующем варианте изобретения А¹ и А³ независимо являются β-Nal, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-Х-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂) м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa или Pal; A⁶ представляет Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba или Val; A⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, п-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), Igl, Tyr(Bzl) или β-Nal. В следующем варианте изобретения А¹представляет β-Nal, Npa, Igl, Phe, п-F-Phe, Trp, п-Cl-Phe или п-CN-Phe; A³ представляет Tyr, Tyr (I) или Pal; A⁶ представляет Val, Tle, Nle, Ile или Leu; A⁸ представляет п-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, п-Cl-Phe, Igl или п-CN-Phe; R₁ представляет H, CH₃С), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет H, и R₃ представляет NH₂.

В другом варианте изобретения А¹ представляет D-ароматическую аминокислоту. Еще в одном варианте изобретения А¹ представляет D-β-Nal, D-o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), D-п-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), D-м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa или D-Pal; A₃ представляет β-Nal, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Туr (I), Bta, Bip, Npa или Pal; A⁶ представляет Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba или Val; A⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂) м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), Tyr(Bzl), Igl или β-Nal.

В еще одном варианте изобретения А¹ представляет D-β-Nal, D-Npa, D-Igl, D-Phe, D-п-F-Phe, D-Trp, D-п-Cl-Phe или D-п-CN-Phe; A³ представляет Tyr, Tyr (I) или Pal; A⁶ представляет Val, Tle, Nle, Ile или Leu; A⁸ представляет п-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, п-Cl-Phe, Igl или g-CN-Phe; R₁ представляет H, CH₃СО, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет H, и R₃ представляет NH₂.

Еще в одном варианте изобретения А¹ отсутствует, R₁ замещен или не замещен E₁CO, а R₂ представляет Н. В следующем варианте изобретения R₁ замещен или не замещен на E₁CO (где E₁ представляет фенил, β-нафтилметил, β-пиридинилметил или 3- индолилметил); А³ представляет β-Nal, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-Х-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr (I), Bta, Bip, Npa или Pal; A⁶ представляет Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba или Val; A⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), Igl, Tyr(Bzl) или β-Nal.

Еще в одном варианте изобретения R₁ представляет E₁CO (где E₁ представляет 4-гидроксифенил, β-нафтил, метил или фенил); А³ представляет Tyr, Tyr(I) или Pal; А⁶ представляет Val, Tle, Nle, Ile или Leu; А⁸ представляет п-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, п-Cl-Phe, Igl или п-CN-Phe; R₃ представляет NH₂.

Еще в одном варианте изобретения R₃, вместе с карбонильной группой А⁸, присоединенной к нему восстановлены до Н, низшего алкила или гидрокси низшего алкила. Еще в одном варианте изобретения А¹ представляет D- или L-изомер β-Nal, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-Х-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa или Pal; A³ представляет β-Nal, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa или Pal; A⁶ представляет Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba или Val; A⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-Х-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), Igl, Tyr(Bzl) или β-Nal.

В еще одном варианте изобретения А¹ представляет D- или L-изомер β-Nal, Phe, п-F-Phe, Trp, п-о-Cl-Phe или п-CN-Phe; А³ представляет Tyr, Tyr (I) или Pal; А⁶ представляет Val, Tle, Nle, Ile или Leu; A⁸ представляет п-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, п-Cl-Phe, Igl или п-CN-Phe; R₁ представляет H, CH₃CO, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет H, и R₃ вместе с карбоксильной группой А⁸, присоединенной к нему, восстановлены до H или CH₃OH.

В следующем варианте изобретения А² представляет D-ароматическую аминокислоту или D-алифатическую аминокислоту, A⁷ представляет ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту, и А⁴ представляет D-Trp. В другом варианте изобретения А¹ представляет L-аминокислоту, а А² представляет D-ароматическую аминокислоту. Еще в одном варианте изобретения, А¹, А³ и А⁷, независимо представляют β-Nal, o-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr (I), Bta, Bip, Npa или Pal; A² представляет D-β-Nal, D-o-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), D-п-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂), CN или NO₂), D-м-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), D-F₅-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa или D-Pal; A⁶ представляет Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba или Val; A⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, o-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-Х-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-Х-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), Igl, Tyr(Bzl) или β-Nal.

Еще в одном варианте изобретения А¹ представляет β-Nal или Phe; А² представляет D-Cpa или D-Phe; А³ представляет Phe или Туr; А⁶ представляет Abu, Thr, или Val; А⁷ представляет Phe; А⁸ представляет Thr; R₁ представляет H, CH₃CO, 4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет H, и R₃ представляет NH₂.

В другом варианте изобретения А¹ представляет D-аминокислоту, а А² представляет D-ароматическую аминокислоту.

В очередном варианте изобретения А¹ и А², независимо представляют D-β-Nal, D-o-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), D-п-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), D-м-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), D-F₅-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa или D-Pal; A³ и A⁷ независимо представляют β-Nal, o-X-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-Х-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), м-Х-Phe (где X представляет H, OH, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), F₅-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa или Pal; A⁶ представляет Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba или Val; А⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, o-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), п-X-Phe (где X представляет H, ОН, CH₃, галоген, OCH₃, NH₂, CN или NO₂), Igl, Tyr(Bzl) или β-Nal.

Еще в одном варианте изобретения А¹ представляет D-β-Nal или D-Phe; А² представляет D-Cpa или D-Phe; А³ представляет Phe или Tyr; А⁶ представляет Thr или Val; А⁷ представляет Phe; и А⁸ представляет Thr; R₁ представляет H, CH₃СО, 4-(2- гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет H, и R₃ представляет NH₂.

Примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие:
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal- NH₂ (аналог N 2);
(Н) (CH₃СО)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 5);
(H)-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил -β-Nal-D-Cys -Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂
(H)-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 3);
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr- NH₂;
(H)-(4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
H-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cуs-Pal-D-Trp-Lуs-Val-Cуs-Thr-NH₂
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H) (CH₃CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-Рhе-D- Cуs-Tуr-D-Trp-Lуs-Val-Cуs-β-Nal-NH₂
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 4);
(H)(CH₃CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Рhе-D-Cys- Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперазинэтансульфонил)-Рhе-D- Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(CH)₃СО)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys- Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперазинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃СО) -β- Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys -Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃СО)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys -Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидpoкcиэтил)-1-пипepaзинэтaнcульфoнил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(CH₃СО)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃СО)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидpoкcиэтил)-1-пипepaзинэтaнcульфoнил)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃СО)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидpoкcиэтил)-1-пипepaзинэтaнcульфoнил)-Phe-D- Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(CH₃СО)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys- Tyr-D-Tip-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперазинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂ (аналог N 6);
(H)(CH₃CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys- Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидpoкcиэтил)-1-пипepaзинэтанcульфoнил)-Phe-D- Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH₂;
H₂-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-β-Nal-NH₂; или
H₂-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH₂;
H₂-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp- Lys-Val-Cys-Dip-NH₂ (аналог N 10);
H₂-F₅-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F₅-Phe-NH₂ (аналог N 11);
H₂-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 13);
H₂-м-F-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-M-F-Phe-NH₂ (аналог N 14);
H₂-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH₂ (аналог N 15);
H₂-п-p-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-п-F-Phe-NH₂ (аналог N 12);
H₂-F₅-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F₅-Phe-NH₂ (аналог N 16);
H₂-F₅-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F₅- Phe-NH₂ (аналог N 17);
H₂-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH₂ (аналог N 19);
H₂-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 20);
H₂-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH₂ (аналог N 21);
H₂-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal- NH₂ (аналог N 22);
H₂-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH₂ (аналог N 24);
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH₂ (аналог N 25);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-n-F-Phe-NH₂ (аналог N 28);
H₂-β-Nal-D-Cуs-Pal-D-Trp-Lуs-Val-Cуs-β-Nal-NH₂ (аналог N 29);
H₂-п-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 30);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp- Lys-Nle-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 31);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 32);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 33);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 34);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 35)
H₂-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH₂ (аналог N 36);
H₂-п-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-n-F-Phe-NH₂ (аналог N 38);
H₂-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH₂ (аналог N 39);
H₂-м-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-м-F-Phe-NH₂ (аналог N 40);
H₂-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH₂ (аналог N 41);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-Dip-NH₂ (аналог N 42);
H₂-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH₂ (аналог N 43);
H₂-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH₂ (аналог N 44);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH₂ (аналог N 45);
H₂-β-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 46);
H₂-п-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-п-CN-Phe-NH₂ (аналог N 47);
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH₂ (аналог N 48);
H₂-β-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Vyl-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 49);
H₂-п-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 50);
H₂-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH₂ (аналог N 52);
H₂-Iph-D-Cуs-Pal-D-Trp-Lуs-Val-Cуs-Iph-NH₂ (аналог N 53);
H₂-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 54);
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 55);
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 56);
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-п-Cl-Phe-NH₂ (аналог N 57);
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-п-Cl-Phe-NH₂;
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-п-Cl-Phe-NH₂;
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-п-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-п-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-п-NO₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃СО)-п-NO₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-п-NO₂-Phe-D-Cуs-Tуr(Bzl)-D-Trp-Lуs-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-п-NO₂-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-п-NO₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH₂;
H₂-п-NO₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-п-NO₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
H₂-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
H₂-D-β-Nal-D-Cуs-Tуr-D-Trp-Lуs-Val-Cуs-β-Nal-NH₂ (аналог N 9);
H₂-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH₂;
H₂-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH₂;
H₂-D--β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH₂;
H₂-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH₂ (аналог N 26);
H₂-D-п-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-п-F-Phe-NH₂ (аналог N 27);
H₂-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 37);
H₂-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 18);
H₂-D-п-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂ (аналог N 51);
H₂-D-п-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-п-Cl-Phe-NH₂ (аналог N 7);
п-NO₂-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl) - Cys-Tyr(Bzl)-NH₂;
п-NO₂-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-п-NO₂-D-Phe- D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-п-NO₂-D- Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH₂
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp- Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-[р-гидроксифенил])-D-Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-[2-нафтил]пропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(3-фенилпропионил)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси) пропиламид;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(CH₃СО)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(CH₃CO)-Phe-D-Cуs-Tyr-D-Trp-Lуs-Val-Cуs-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(H)(CH₃CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2- гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(CH₃CO)-Phe-D-Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси) пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe- D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси) пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-Phe- D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3- гидрокси)пропиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил) -3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(CH₃CO)-Phe-D-Cys-Pal-D- Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси) пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys-Pal- D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперизинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(Н)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R- (2-нафтил)этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
(H)(CH₃СО)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(Н)(CH₃СО)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R- (2-нафтил)этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)- -β- Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил) -β- Nal- D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R- (2-нафтил)этиламид;
(H)(CH₃CO-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D- Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp- Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(CH₃СО)-Phe-D-Cys- Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val- Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1- пиперизинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2- нафтил)этиламид;
(H)(СН₃СО)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys- 2R-(2-нафтил)этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D- Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp- Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
(H)(CH₃CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил)-Phe-D-Cys-Pal-D- Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-нафтил)этиламид;
H₂-β--Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-нафтил) этиламид;
H₂--β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R, 3R-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R, ЗR-(2-гидроксиметил)-3-гидрокси)пропиламид;
H₂-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
H₂-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂
(H) (CH₃CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидpoкcиэтил)-1-пипepaзинилaцeтил)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1- пипepaзинэтaнcульфoнил)-β-Nal- D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
(Н)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal- D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
(H)(CH₃CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)--β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
H₂ -β- Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃CO) -β- Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH₂;
(H)(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфонил)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH₂ (аналог N 23);
H₂-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-D-β-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-D--β-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH₂;
H₂-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂ (аналог N 8); или
H₂-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH₂ или их фармацевтически приемлемая соль.

За исключением N-концевой аминокислоты, все сокращенные обозначения (например, Ala или A₂) аминокислот в данном тексте соответствуют структуре -NH-CH(R)-СО-, где R представляет боковую цепь аминокислоты (например, CH₃ для аланина). Для N-концевой аминокислоты сокращения соответствуют структуре = N-CH(R)-СО-, где R представляет боковую цепь аминокислоты. Сокращенные обозначения Pen, β-Ala, Gaba, Nle, Nva, Pal, F₅-Phe, 2,4-дихлор-Phe, Cpa, β-Nal, β-1-Nal, Abu, Dip, 2-Pal, Bip, Npa, Igl, Bta, Tle, Bpa, Iph, Cha, Thr(Bzl), Tyr(Bzl) и Aib соответствуют следующим α-аминокислотам: пеницилламин, 3-аминопропионовая кислота, 4-аминомасляная кислота, норлейцин, норвалин, β--[3- пиридил]-аланин, β-[2,3,4,5,6-пентафторфенил]-аланин, β-[2,4-дихлорфенил] -аланин, β-[4-хлорфенил]-аланин, β-[2-нафтил]-аланин, β-[1-нафтил]-аланин, 2-аминомасляная кислота, 3,3'- дифенилаланин, β-[2-пиридил]-аланин, 4,4'-бифенилаланин, п-NO₂-фенилаланин, 2-инданилглицин, 3-бензатиенилаланин, α-[трет-бутил] -глицин, 4-бромфенилаланин, 4-иодфенилаланин, β-(циклогексил)-аланин, О-бензилтреонин, О-бензилтирозин и 2-аминоизомасляная кислота. Сокращение Tyr (I) обозначает иодированный остаток тирозина (например, 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr), где йод может быть радиоактивным изотопом, например, ¹²⁵I, ¹²⁷I или ¹³¹I. Алифатическая аминокислота является α--аминокислотой, имеющей одну или две боковые цепи, которые, независимо являются углеводородами, например, с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Примерами алифатических аминокислот являются Ala, Aib, Val, Leu, Tle, Ile, Nle, Nva или Abu. Ароматическая аминокислота является α-аминокислотой, боковая цепь которой имеет нейтральный (т.е. некислотный и неосновный) ароматический компонент, например, замещенные или незамещенные фенил, нафтил или ароматическая гетероциклическая группа (например, пиридил или индолил). Примерами ароматических аминокислот являются Phe, п-Х-Phe (где X представляет галоген (например, F, Cl, Br или I), ОН, OCH₃, CH₃ или NO₂), o-X-Phe (где X представляет галоген, ОН, OCH₃, CH₃ или NO₂), м-Х-Phe (где X представляет галоген, ОН, OCH₃, CH₃ или NO₂), His, Pal, Trp, β-Nal, 2,4-дихлор-Phe, Tyr(I), β-[3,4,5-трифторфенил]-аланин, Bta, β-[3-цианофенил] - аланин, β-[4-цианофенил]-аланин, β-[3,4-дифторфенил]-аланин, β-[3,5-дифторфенил] -аланин, β-[2-фторфенил]-аланин, β-[4- тиазолил]-аланин, Bip, Dip, Npa, Igl, Bpa, Iph, гомофенилаланин, 2-Pal, β-[4-пиридил]-аланин, β-[4- тиазолил] -аланин, β-[2-тиазолил] -аланин, пара-(CF₃)- фенилаланин и F₅-Phe. Аббревиатура "Eaa" обозначает аминокислоту, имеющей формулу -NH-[CH(R)_n] -CO- (где n равно 2-6, a R представляет H, низший алкил или гидроксил низший алкил). Примерами Eaa являются β-Ala и Gaba.

Используемый в настоящем описании термин "низший алкил" включает как прямые, так и разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примерами низших алкилов являются группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил и подобные.

Используемый в настоящем описании термин "арил" включает любое стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое углеродное кольцо (кольца) с числом атомов углерода до 7 в каждом из колец, где по крайней мере одно из колец является ароматическим. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, бифенил, тетрагидронафтил, инданил, фенантренил и подобные.

Термин "гетероцикл", использованный в настоящем описании, представляет стабильное 5-7-членное моноциклическое или стабильное 8-11-членное бициклическое, или стабильное 11-15-членное трициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть либо насыщенным, или ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, включая любую бициклическую группу, в которой любое из обозначенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Примерами таких гетероциклических элементов являются (но не ограничиваются ими): азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензтиопиранил, бензофурил, бензтиазолил, бензтиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензтиенил, дигидробензтиопиранил, дигидробензтиопиранилсульфон, фурил, имидазолинидил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазегинил, 2- оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиридил-N-оксид, иноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенфурил, тиенотиенил, тиенил и подобные.

Термин "замещенный" обозначает, что указанные выше химические группы (например, низший алкил, гетероцикл, арил, циклоалкил и т.д.), замещены от одного до четырех обозначенных выше заместителей (например, галогеном, гидроксилом, низшим алкилом и т.д.). Заместитель может быть присоединен к любому атому химической группы.

Структура 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетила и 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонила является, соответственно, следующей:

и

Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Приемлемые соли включают (но не ограничиваются этим), соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или соли органических кислот, такие как ацетат, матеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат, оксалат и стеарат. Также в объем настоящего изобретения, где применимо, входят соли, образуемые основаниями, такими как гидроксид натрия и гидроксид калия. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей можно найти в "Pharmaceutical Salts", 1977, J. Pharm. Sci., 66,1.

В случае, когда остаток аминокислоты является оптически активным, предполагается, что он является L-изомером, если специально не указывается иное. В формулах, приведенных здесь, не показаны дисульфидные связи между тиольной группой в боковой цепи остатка A² (например, Cys, Pen, D-Cys или D-Pen) и тиольной группой боковой цепи остатка А⁷ (например, Cys или Pen).

Пептиды по настоящему изобретению могут быть использованы для активации секреции гормона роста или инсулина у субъекта (например, млекопитающего, такого как человек, являющийся пациентом). Таким образом, пептиды применимы для лечения нарушений физиологического состояния, при котором благоприятная активация секреции гормона роста или инсулина. Пептиды по настоящему изобретению также могут быть использованы для ускорения заживления ран и активации ангиогенеза. Также пептиды по настоящему изобретению, имеющие остаток Tyr (I), могут быть использованы для маркирования клеток, несущих рецепторы соматостатина. Такие пептиды по настоящему изобретению могут быть использованы как для in vivo выявления клеток, несущих рецепторы соматостатина (например, раковых клеток), так и в качестве радиолиганда в тесте in vitro на связывание с рецептором соматостатина.

Пептид по настоящему изобретению может быть использован в качестве вектора для переноса радиоактивных изотопов в клетки-мишени.

Терапевтически эффективное количество пептида по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель (например, карбонат магния, лактоза или фосфолипид, с которым терапевтическое соединение может образовывать форму мицеллы) вместе образуют терапевтическую композицию (например, в форме пилюли, таблетки, капсулы или жидкого препарата), предназначенную для введения (например, перорально, внутривенно, чрезкожно, в легкие, вагинально, подкожно, назально, электрофоретически или внутритрахейно) пациенту, нуждающемуся в данном пептиде. Пилюли, таблетки или капсулы могут быть покрыты веществом, обеспечивающим защиту композиции от желудочной кислоты и желудочно-кишечных ферментов в желудке пациента в течение времени, достаточного для того, чтобы позволить композиции достигнуть в нерасщепленном виде тонкого кишечника пациента. Терапевтическая композиция также может иметь форму биоразрушаемого или бионеразрушаемого препарата с замедленным высвобождением, предназначенного для подкожного или внутримышечного введения. См., например, патенты США 3773919 и 4767628 и заявку PCT WO 94/00148.

Непрерывное введение также может быть осуществлено с использованием имплантированного или внешнего насоса (например, насоса INFUSAID ТМ) для введения терапевтической композиции.

Доза пептида по настоящему изобретению для лечения указанных выше заболеваний варьируется в зависимости от способа введения, возраста и веса тела пациента, а также общего состояния пациента, который проходит лечение, и точно может быть определена непосредственно лечащим врачом или ветеринаром. Такое количество пептида, которое определяется лечащим врачом или ветеринаром, здесь обозначается как "терапевтически эффективное количество".

Также в объем настоящего изобретения включен пептид, обозначенный приведенной выше общей формулой, предназначенный как для использования для лечения заболеваний или нарушений, при которых необходима активация секреции гормона роста или инсулина, так и для использования для определения рецепторов соматостатина, например, методом радиомечения.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут видны из подробного описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения
Полагают, что специалисты в данной области могут на основе представленного здесь описания использовать настоящее изобретение в его самой полной степени. Следующие специфические варианты изобретения выбраны как наиболее иллюстративные, неограничивающие другие варианты использования изобретения в любом из возможных направлений. За исключением специально оговоренных случаев все технические и научные термины, использованные здесь, имеют значение, известное специалистам в данной области техники, к которым оно относится. Также все публикации, заявки на патенты, патенты и другие работы, упомянутые здесь, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Синтез
Синтез коротких пептидов хорошо изучен в области техники, связанной с изучением белков. См. , например, Stewart et al. Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed.1984). Далее описан синтез D-β-Nal-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂ и D-β-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂. Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть синтезированы аналогичным способом специалистом в данной области техники.

(а) Синтез H₂-β-Nal-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂,
1) Boc-β-нафтилаланин-S-метилбензил-D-цистеин-3-пиридил-2-аланин-D-триптофан-N^e-бензилоксикарбонил-лизин-валин-S-метилбензилцистеин-β-нафтилаланин-бензгидриламиновая смола.

Бензгидриламин-полистироловую смолу (Advanced ChemTech Inc., Louisville, KY) (1,2 г; 0,5 мМ) в хлор-ионной форме помещали в реакционный сосуд пептидного синтезатора Advanced ChemTech^TM, запрограммированного на проведение следующего цикла реакций: (а) метиленхлорид; (b) 33% трифторуксусная кислота в метиленхлориде (дважды в течение 1 и 25 минут); (с) метиленхлорид; (d) этанол; (е) метиленхлорид; и (f) 10% триэтиламин в хлороформе.

Нейтрализованную смолу перемешивали вместе с Boc-O-β-нафтилаланином и диизопропилкарбдиимидом (1,5 мМ каждого вещества) в метиленхлориде в течение 1 часа, и полученную в результате аминокислотную смолу, затем обрабатывают в соответствии со стадиями (а)-(f) указанной выше программы промывки. Следующие аминокислоты (по 1,5 мМ каждая), затем успешно добавляли с помощью этой же методики: Boc-S-метилбензил-Cys, Boc-Val, Boc-N^e-бензилоксикарбонил-лизин, Boc-D-Trp, Boc-Pal, Boс-S-метилбензил-D-Cys и Boc-β-Nal. После промывки и высушивания сформированная смола весила 2,0 г.

2) β- нафтилаланин-с[D-цистеин-3-пиридил-2-аланин-В- триптофан: лизин-валин-цистеин]-β-нафтилаланин-NH₂
Сформированную смолу, описанную выше в (1) (1,0 г, 0,25 мМ) смешивали с анизолом (5 мл), дитиотреитолом (100 мг) и безводным фтористым водородом (35 мл) при 0^oC и перемешивали в течение 45 минут. Избыток фтористого водорода быстро выпаривали под потоком жидкого азота, и свободный пептид осаждали и промывали эфиром. Неочищенный пептид затем растворяли в 500 мл 90%-ной уксусной кислоты, в которую добавляли концентрированный раствор I₂/MeOH до тех пор, пока не достигали стабильного коричневого цвета. Избыток I₂ удаляли добавлением аскорбиновой кислоты и полученный раствор выпаривали до маленького объема, который переносили в колонку (2,5 х 90 см) Sephadex^TM G-25, которую элюировали 50%-ной AcOH. Фракции, содержащие в соответствии с данными спектра УФ абсорбции и ТСХ, собирали, выпаривали до маленького объема и переносили в колонку (1,5 х 70 см) Vydac^TM с октадецилсиланом кремния (10-15 мкм). Элюировали линейным градиентом ацетонитрила в 0,1%-ном водном растворе трифторуксусной кислоты. Фракции анализировали с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии) и аналитической ВЭЖХ (жидкостной хроматографии высокого разрешения давления) и очищали для достижения максимальной чистоты. Желаемый продукт в виде белого "пушистого" порошка получали с помощью повторной лиофилизации раствора из воды. Данные ТСХ и ВЭЖХ подтвердили гомогенность полученного продукта. Элементный анализ аминокислотного состава кислотного гидролизата и масс-спектроскопия с использованием лазерной десорбции матрицы (MALD) подтвердил состав полученного октопептида.

(b) Синтез H₂-D-β-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂,
1) Вос-β-D-нафтилаланин-D-4-хлорфенилаланин-O-дихлорбензилтирозин-D-триптофан-N^e-бензилоксикарбониллизин-валин-S-фенилаланин-О-бензилтреонин-бензгидриламиновая смола
Бензгидриламин-полистироловую смолу (Advanced ChemTech Inc., Louisville, KY) (1,2 г; 0,5 мМ) в хлор-ионной форме помещали в реакционный сосуд пептидного синтезатора Advanced ChemTech^TM, запрограммированного на проведение следующего реакционного цикла: (а) метиленхлорид; (b) 33% трифторуксусная кислота в метиленхлориде (дважды в течение 1 и 25 минут); (с) метиленхлорид; (d) этанол; (е) метиленхлорид; и (f) 10% триэтиламин в хлороформе.

Нейтрализованную смолу перемешивали вместе с Boc-O-бензилтреонином и диизопропилкарбодиимидом (1,5 мМ каждого) в метиленхлориде в течение 1 часа, и полученную аминокислотную смолу затем обрабатывали в соответствии со стадиями от (а) до (f) вышеуказанной программы промывки. Следующие аминокислоты (по 1,5 мМ) затем успешно добавляли с применением той же методики: Boc-фенилаланин, Boc-Val, Boc-N^e-бензилоксикарбониллизин, Boc-D-Trp, Вос-О-дихлорбензил-Tyr, Boc-D-4-хлорфенилаланин и Boc-β-D-Nal. После промывки и высушивания сформированная смола весила 2,1 г.

2) β- D-нафтилаланин-D-4-хлорфенилaланин-тирозин-D-триптофан-лизин-валин-фенилаланин-тереонин-NH₂
Пептидную смолу, полученную в (1), подвергали отщеплению HF, как описано выше. Очистка на колонке, описанная выше, дает желаемое соединение в виде белого "пушистого" порошка (170 мг), который по данным ТСХ и ВЭЖХ является гомогенным. Элементный анализ аминокислотного состава кислотного гидролизата и масс-спектроскопия (MALD) подтверждают состав пептида.

Пептиды, содержащие C-концевые замещенные амиды, могут быть получены твердофазными методами соответствующего пептида в твeрдой фазе соответствующим амином. С другой стороны, эти аналоги могут быть синтезированы методами синтеза пептидов в фазе растворителя, в которых растущая пептидная цепь находится в растворе в органическом растворителе в ходе синтеза и наращивается с помощью повторяющихся циклов "присоединение/снятие защиты". Окончательное удаление защитной группы боковой цепи приводит к получению желаемого пептида после соответствующей очистки. Пептиды, содержащие N-концевые заместители ((например, когда R₁ представляет E, СО или E₁SO₂ (где E, является гетероцикл низшим алкилом), замещенные гидрокси низшим алкилом, a R₂ представляет H, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинэтансульфонил)) могут быть синтезированы так, как описано в PCT заявке на WO 95/04752.

Биотест in vitro на секрецию гормона роста
(a) Получение дисперсии гипофизных клеток крыс
Гипофизы взрослых самцов крыс линии Charles-River-CD (Wilmington, МА), содержащихся в контролируемых условиях, диспергировали и культивировали, используя асептическую методику, представляющую собой модификацию ранее описанных методов (Hoefer et al. , Mol. Cell Endocrinol., 35, 229, 1984; Ben-Jonathan et al. Methods Enzymol., 103, 249, 1983; Heiman et al., Endocrinology, 116, 410, 1985). Гипофизы удаляли у умерщвленных крыс, разрезали на сегменты и затем помещали в силиконизированные сцинтилляционные пробирки, содержащие 2 мл 0,2%-ного трипсина (Worthington Biochemicals, Freehold, NJ) в стерильно отфильтрованном бикарбонатном буфере Кребса-Рингера с добавлением 1%-ного бычьего сывороточного альбумина, 14 мМ глюкозы, витаминизированного раствора модифицированной среды Игла (MEM) и аминокислот MEM (Gibco Lab., Grand Island, NY) (KRBGA). Всю стеклянную посуду силиконизировали так, как описано в Sayers et al., Endocrinology, 88, 1063, 1971. Фрагменты инкубировали на водяной бане в течение 35 минут при 37^oC при помешивании. Затем содержимое пробирки переливали в сцинтиляционную пробирку, содержащую 2 мл 0,1%-ной ДНКазы (Sigma Chemicals Co., St.Louis, МО) в KRBGA, и инкубировали в течение 2 минут при 37^oC при помешивании. После инкубации ткань декантировали в 15-мл пробирку для центрифугирования и позволяли осадиться. Среду сливали, а сегменты гипофиза трижды промывали 1 мл свежего KRBGA. Затем клетки диспергировали в 2 мл 0,05%-ной LBI (ингибитор трипсина фасоли лима: Worthington Biochemicals) с помощью аккуратного втягивания фрагментов в и выдувания из силиконизированной, обожженной на огне пастеровской пипетки. Диспергированные клетки затем фильтровали через нейлоновое сито с размером ячеек 630 мкм (Tetko, Elmsford, NY) в свежую 15-мл пробирку для центрифугирования. Дополнительно, использовали 2 мл 0,05%-ного LBI для промывки первой пробирки, которые переносили во вторую пробирку посредством фильтрования.

(b) Культивирование клеток
Диспергированные клетки далее разбавляли примерно в 15 мл стерильно отфильтрованной модифицированной по Дульбекко среде Игла (GIBCO), в которую добавляли 2,5% фетальной бычьей сыворотки (GIBCO), 3% лошадиной сыворотки (GIBCO), 10% свежей крысиной сыворотки (хранящейся на льду не более 1 часа), взятой у особей-доноров гипофиза, 1% MEM заменимых аминокислот (GIBCO) и гентамицин (10 нг/мл; Sigma) и нистатин (10000 ед/мл; GIBCO). Клетки затем перемещали в 50 мл круглодонные стеклянные колбы с широким горлом для экстракции и затем помещали на планшете с плотностью около 200 000 клеток на 1 лунку (Co-star cluster 24; Rochester Scientific Co., Rochester, NY). Помещенные в планшете клетки выдерживали в описанной выше среде Дульбекко во влажной атмосфере 95% воздуха и 5% CO₂ при 37^oC в течение 4-5 дней.

(с) Экспериментальная инкубация и определение величины IC₅₀
Для получения образца для анализа выхода гормона, клетки промывали трижды средой 199 (GIBCO) с целью удаления старой среды и всплывших клеток. Общий объем каждой промывки составлял 1 мл среды 199, содержащий 1% бычьего сывороточного альбумина (фракция V; Sigma), обработанный так, как это было описано выше. Каждый предполагаемый антагонист был протестирован с использованием одного 24-луночного планшета, предназначенного для культивирования клеток. Каждый тест воспроизводили в трех повторностях. Каждый планшет включал 8 групп обработки: одна контрольная группа со стимулированным (1-29)-NH₂ 1 нМ рилизинг-фактором гормона роста GRF; одна контрольная группа, с 1 нМ ингибированным соматостатином в присутствии GRF (1-29) NH₂; и 6 доз данного антагониста в присутствии как 1 нМ SRIF, и 1 нМ GRF на 1 планшет. Спустя 3 часа при температуре 37^oC в атмосфере с соотношением воздух/двуокись углерода 95/5% среду удаляли и хранили при -20^oC до проведения радиоиммунотестирования на содержание гормона роста. Значения IC₅₀ для каждого антагониста по отношению к 1 нМ SRIF рассчитывали с использованием компьютерной программы (SigmaPlot, Jandel Scientific, San Rafael, CA) при максимальном значении ответа по отношению к значению этого показателя в контроле со стимулированным (1-29)-NH₂ 1 нМ. Полученные значения IC₅₀ приведены в таблице.

Очевидно, что, хотя изобретение описано с помощью подробного описания, такое описание предназначено для иллюстрации его, но не для ограничения объема изобретения, который определяется объемом пунктов формулы изобретения. В формулу изобретения включены также другие аспекты, преимущества и модификации, входящие в объем настоящего изобретения.

Описываются новые соединения общей формулы I: (R₁,R₂)A¹-А²-А³-A⁴-Lys-A⁶-A⁷-A⁸-R⁹, где А¹ представляет D- или L-изомер ароматической аминокислоты; А² представляет D-изомер, выбранный из группы, включающей Cys, Pen, ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту; А³ представляет ароматическую аминокислоту; А⁴ представляет D-Trp; А⁶ представляет Thr, Thr(Bzl), Gly, Ser или алифатическую аминокислоту; А⁷ представляет Cys, Pen, или ароматическую, или алифатическую аминокислоту; А⁸ представляет D- или L-изомер, выбранный из группы, включающей Thr, Ser, ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту; каждый из R₁ и R₂ независимо представляет Н или Е, SO₂ или Е, СО, где E₁ представляет гетероцикл низший алкил, замещенный по гетероциклу гидроксинизшим алкилом; и R³ представляет NH₂, при условии, что если А² является D-Cys или D-Pen и А⁷ является Cys или Pen, то боковые цепи А² и А⁷ связаны дисульфидной связью, и если А¹ является n-НО₂-Рhе, А² представляет D-Cys, А³ представляет Phe или Туr, А⁶ представляет Thr или Val и А⁷представляет Cys, то А⁸ представляет β-Nal, новые соединения являются антагонистами рецепторов соматостатина и могут найти применение как для использования для лечения заболеваний или нарушений, при которых необходима активация секреции гормона роста или инсулина, так и для использования соматостатина, например, в методах радиолечения. 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения формулы

где А¹ представляет D- или L-изомер ароматической аминокислоты;
А² представляет D-изомер, выбранный из группы, включающей Cys, Pen, ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту;
А³ представляет ароматическую аминокислоту;
А⁴ представляет D-Trp;
А⁶ представляет Thr, Thr(Bzl), Gly, Ser или алифатическую аминокислоту;
А⁷ представляет Cys, Pen или ароматическую или алифатическую аминокислоту;
А⁸ представляет D- или L-изомер, выбранный из группы, включающей Thr, Ser, ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту;
каждый из R₁ и R₂ независимо представляет Н, или E₁SO₂, или E₁CO, где E₁ представляет гетероцикл низший алкил, замещенный по гетероциклу гидроксинизшим алкилом;
R³ представляет NH₂, при условии, что если А² является D-Cys или D-Pen и А⁷ является Cys или Pen, то боковые цепи А² и А⁷ связаны дисульфидной связью, и если А¹ является п-NO₂-Phe, А² представляет D-Cys, А³ представляет Phe или Туr, А⁶ представляет Thr или Val и А⁷ представляет Cys, то А⁸ представляет β-Nal. 2. Соединение по п. 1, в котором А² представляет D-Cys, А⁷ представляет Cys и А⁴ представляет D-Trp. 3. Соединение по п. 2, в котором А¹ представляет L-ароматическую аминокислоту. 4. Соединение по п. 3, в котором А¹ представляет β-Nal, o-X-Phe (где Х представляет H, галоген или CN), п-Х-Рnе (где Х представляет Н, галоген или CN), м-X-Phe (где Х представляет Н, галоген или CN), F₅-Phe, Trp, Dip, Igl, Bip или Npa; А³ представляет 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Туr (I), Bta или Pal; A⁶ представляет Thr, Tle, Thr (Bzl), Ala, Ile, Leu, Gly, Nle или Val; A⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, п-Х-Рhе (где Х представляет Н, галоген или CN), o-X-Phe (где Х представляет Н, галоген или СN), м-X-Phe (где Х представляет Н, галоген или CN), Igl, Tyr(Bzl) или β-Nal. 5. Соединение по п. 4, в котором А¹ представляет β-Nal, Npa, Igl, Phe, п-F-Phe, Trp, п-Cl-Phe или п-CN-Phe; А³ представляет Туr, Туr(I) или Pal; A⁶ представляет Val, Tle, Nle, Ile или Leu; А⁸ представляет п-F-Phe, β-Nal, Туr, Dip, п-Cl-Phe, Igl или п-CN-Phe; R₁ представляет Н, СН₃СО, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет Н и R₃ представляет NH₂. 6. Соединение по п. 5, где А³ представляет Pal. 7. Соединение по п. 4 формулы
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
(H)(CH₃CO-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂(V);
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH₂;
H₂-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH₂;
H₂-F₅-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F₅-Phe-NH₂;
H₂-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-м-F-Phe-D-Сys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-м-F-Phe-NH₂;
H₂-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH₂;
H₂-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH₂;
Н₂-F₅-Рhе-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-F₅-Рhе-NН₂;
H₂-F₅-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F₅-Phe-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH₂;
H₂-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
Н₂-Diр-D-Суs-Нis-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-Dip-NН₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH₂;
Н₂-β-Nаl-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lys-Vаl-Суs-D-п-F-Рhе-NН₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂;
Н₂-п-F-Рhe-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-β-Nаl-NН₂;
Н₂-β-Nаl-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Nlе-Суs-β-Nаl-NН₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH₂;
H₂-п-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-п-F-Phe-NH₂;
H₂-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH₂;
H₂-м-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-м-F-Phe-NH₂;
Н₂-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH₂;
Н₂-Сра-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-Сра-NН₂;
Н₂-Iql-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-Iql-NН₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH₂;
Н₂-β-Nаl-D-Суs-3-I-Туr-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-β-Nаl-NН₂;
Н₂-п-СN-Рhе-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lys-Vаl-Суs-п-СN-Рhе-NН₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-п-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂;
Н₂-Вра-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-Вра-NН₂;
Н₂-Iрh-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-Iрh-NН₂;
Н₂-Тrp-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Тlе-Суs-β-Nаl-NН₂;
Н₂-п-Сl-Рhе-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Vаl-Суs-β-Nаl-NН₂;
H₂-п-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂;
Н₂-п-Сl-Рhе-D-Суs-Раl-D-Тrp-Lуs-Тlе-Суs-п-Сl-Рhе-NН₂,
или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п. 2, в котором А¹ представляет D-ароматическую аминокислоту. 9. Соединение по п. 8, в котором А¹ представляет D-β-Nal, D-п-X-Phe (где Х представляет галоген), D-Dip или D-Bip; А³ представляет 2-Раl, Tyr(Bzl), His, Tyr(I), Bta или Pal; А⁶ представляет Thr, Tle, Thr(Bzl), Ala, Ile, Leu, Gly, Nle или Val; А⁸ представляет D- или L-изомер Thr, Dip, F₅-Phe, п-X-Phe (где Х представляет Н, галоген или СN), o-X-Phe (где Х представляет Н, галоген или CN), м-X-Phe (где Х представляет Н, галоген или CN), Igl, Tyr(Bzl) или β-Nal. 10. Соединение по п. 9, в котором А¹ представляет D-β-Nal, D-п-F-Phe; D-п-Cl-Phe; А³ представляет Туr, Туr(I) или Pal; А⁶ представляет Val, Tle, Nle, Ilе или Leu; А⁸ представляет п-F-Phe, β-Nal, Туr, Dip, п-Cl-Phe, Igl или п-CN-Phe; R₁ представляет Н, СН₃СО, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет Н и R₃ представляет NH₂. 11. Соединение по п. 10, в котором А³ представляет Pal. 12. Соединение по п. 8 формулы
H₂-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH₂;
H₂-D-п-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-п-F-Phe-NH₂;
H₂-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-D-п-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH₂;
H₂-D-п-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-п-Cl-Phe-NH₂
или его фармацевтически приемлемая соль. 13. Соединение по п. 1, в котором А² представляет D-ароматическую аминокислоту, D-алифатическую аминокислоту, А⁷ представляет ароматическую аминокислоту или алифатическую аминокислоту, а А⁴ представляет D-Trp. 14. Соединение по п. 13, в котором А¹ представляет L-аминокислоту, а А² представляет D-ароматическую аминокислоту. 15. Соединение по п. 14, в котором А¹ представляет β-Nal или Phe; A² представляет D-Cpa; А³ представляет Туr; А⁶ представляет Thr или Val; A⁷ представляет Phe; А⁸ представляет Thr; R₁ представляет Н, СН₃СО, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет Н и R₃ представляет NH₂. 16. Соединение по п. 14 формулы
H₂-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂;
H₂-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH₂
или его фармацевтически приемлемая соль. 17. Соединение по п. 13, в котором А¹ представляет D-аминокислоту, а А² представляет D-ароматическую аминокислоту. 18. Соединение по п. 17, в котором А¹ представляет D-β-Nal или D-Phe; А² представляет D-Cpa или D-Phe; А³ представляет Phe или Туr; А⁶ представляет Thr или Val; А⁷ представляет Phe и А⁸ представляет Thr; R₁ представляет Н, СН₃СО, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилацетил или 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфонил; R₂ представляет Н и R₃ представляет NH₂. 19. Соединение по п. 17 формулы
H₂-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH₂
или его фармацевтически приемлемая соль.

Приоритет по пунктам и признакам:
04.12.1996 по пп. 1-19;
13.05.1997 по пп. 1-19 (уточнение радикалов).