СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЕРЕДНЕЙ ПОВЕРХНОСТИ ГЛАЗА Российский патент 2002 года по МПК A61F9/00 A61K33/26 A61P27/02 

Изобретение относится к области офтальмологии, а именно к способам лечения воспалительных заболеваний и повреждений поверхности глаза.

Воспалительные заболевания и повреждения передней поверхности глаза составляют около 25% от всех заболеваний органа зрения и имеют высокий удельный вес (50%) среди причин снижения зрения и слепоты (Каспаров А.А. - Всесоюз. Съезд офтальмологов.- М., 1985, т. IV, с. 3).

В группу средств медикаментозного лечения воспалительных заболеваний и повреждений передней поверхности глаза входят противовоспалительные, противоинфекционные препараты, а также препараты, направленные на усиление собственных защитных реакций организма. Тем не менее лечение воспалительных заболеваний и повреждений роговицы не всегда бывает достаточно успешным, что диктует необходимость разработки новых методов лечения.

В последнее десятилетие было установлено, что оксид азота (II) - NO в организме животных и человека выполняет функцию универсального регулятора метаболизма. Это открытие повлекло за собой многочисленные и многосторонние исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов действия этого относительно простого химического соединения и использованию регуляции его уровня в тканях в целях лечения различных заболеваний (Ванин А.Ф. - Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 867-869. Шаркрв Х.М. Пат. физиол. и экспер. тер.- 1996,1 с. 34-39). В ряде фундаментальных исследований показано участие оксида азота (II) в воспалении (Маеда X., Аканке Т. - там же, с. 1007-1019). Имеются данные о том, что замедление заживления ран может быть в ряде случаев связано с недостаточностью в тканях оксида азота (II) (Tzeng E., Billiar T. R. - Arch. Surg., vol. 132, p. 977-982). Оксид азота (II) обладает неспецифическим цитопротекторным действием и его недостаточное образование, например, в слизистой оболочке желудка способствует возникновению гастритов, эрозий, язв желудка (Bordeaux A. Fundam. clin. Pharmacol. - 1993. vol. 7. - р. 401-411). Оксид азота (II) участвует в регуляции стресс-реакции, ограничивая ее чрезмерную активацию и ее повреждающие эффекты: активацию свободнорадикального окисления, перегрузку клеток кальцием, денатурацию белков, повреждение мембран и др. (И.Ю.Малышев, Е.Б.Манухина.- Биох. 1998, 63, 7, 992-1006. ) Тяжелый стресс приводит к резкому снижению продукции NO (II) в ряде тканей (Маленюк Е.Б., Аймашева Н.П., Манухина Е.Б., Микоян В.Д. и др. - Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1998, т.126, 9, с. 274-277.) Хорошо известно также антибактериальное и киллерное действие оксида азота (II). Поэтому становится очевидным необходимость изучения действия оксида азота на раневой процесс.

В последние годы ингаляцию газообразного оксида азота стали применять для лечения легочной гипертензии и острого респираторного дистресс-синдрома (Thorax. , 1996, vol. 51, р. 762-764). для лечения инфицированных и неинфицированных ран мягких тканей (Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1998, т. 126, 8, с. 210-215). Для увеличения количества NO в тканях, когда в этом есть необходимость, помимо газообразного можно использовать различные доноры оксида азота: нитриты, органические нитраты (нитроглицерин и др.), нитрозосоединения (нитропруссид, S-нитрозоацетилпеницилламин), а также нитрозильные комплексы двухвалентного железа.

Для ускорения репаративных процессов при повреждении и воспалении различных тканей используются способы лечения, направленные на усиление собственных защитных реакций организма. К таким способам, например, относится применение ингибиторов протеолитических ферментов, имитирующих усиление синтеза антипротеаз при воспалении и повреждении тканей (Сыновец А.С., Левицкий А.П. Ингибиторы потеолитических ферментов в медицине. - Киев, 1985), а также применение иммуностимуляторов (Гундорова Р.А., Макаров В.П., Бордюгова Г.Г. Локальная аутолимфотерапия - новый метод послеоперационного лечения больных с травмами глаза. - Информационное письмо.- М., 1995, с. 8).

За ближайший аналог предлагаемого способа принят способ лечения воспалительных процессов и повреждений роговицы ингибиторами протеолитических ферментов, который имитирует собственную защитную реакцию и ускоряет течение репаративных процессов (Чеснокова Н.Б., Касавина Б.С., Щипанова А.И. - Вестник офтальмол., 1983, 1, с. 48-50).

Технический результат предлагаемого способа лечения заболеваний и повреждений передней поверхности глаза состоит в ускорении репаративных процессов и достигается за счет действия оксида азота (II), образование которого при заживлении ран возрастает, и, если его образуется недостаточное количество, то процесс заживления ран происходит значительно медленнее. То есть способ направлен на усиление собственных реакций организма, способствующих заживлению paн. В качестве источника оксида азота (II) использовали аквамоно- и аквадинитрозильные комплексы двухвалентного железа состава [Fе(Н₂O)₅NO]⁺² и [Fe(H₂O)₄(NO)₂]⁺², ранее в медицине не применявшиеся. Эти комплексы способны обратимо распадаться с выделением окиси азота по реакции:

В этом состоит их преимущество по сравнению с другими источниками оксида азота: нитритами, нитратами, нитропруссидом, органическими нитратами (нитроглицерин) и др., которые в организме восстанавливаются до окиси азота (II) с помощью клеточных ферментативных систем. Учитывая строение глаза и его физиологические особенности, как-то участие NO в регуляции оттока водянистой влаги и изменения внутриглазного давления (J.A.Nathanson, М.МсКее, Invest. Ohthalmol. 1995, 36, 1765-1773.), дилятацию артериол сетчатки (C.J. Pournaras, J.-L.Munoz., S.Poitry et al. Invest. Ohthalmol. 1995, 36, 2228-2237) и др., необходимо ограничить действие NO передней поверхностью глаза, чтобы избежать побочного действия на другие физиологические процессы и структуры глаза. Этим условиям, а именно спонтанное освобождение NO, короткoe время распада (4 ч при рН≈3,8), соответствуют используемые нами комплексы.

В качестве модели для изучения действия NO на раневой процесс использовали щелочной ожог роговицы кроликов. Эта модель широко применяется в нашей стране и за рубежом как для исследования репаративных процессов в глазу при воспалении, так и для разработки методов их лечения, поскольку процессы, развивающиеся после щелочного ожога роговицы у кроликов, включают все компоненты, имеющие место при повреждении глаза у человека (Obenberger J. Ohthalmol. Res. l975, 7, 363-366).

Дозированный ожог центральной области роговицы 3 степени воспроизводили у кроликов на обоих глазах под наркозом и местной анестезией с помощью круга из хлопчатобумажной ткани (диаметр 7 мм), пропитанной 10% NaOH, через 40 с круг удаляли и глаза промывали 20 мл физиологического раствора. Состояние глаз оценивали биомикроскопически после окрашивания роговицы 0,1% раствором флуоресцеина. Клинические проявления ожоговой болезни глаз оценивали в условных баллах в зависимости от их интенсивности. Ожог роговицы воспроизводили у 18 кроликов. Первую контрольную группу составляли 6 кроликов (12 глаз), которым вводили по 2 капли физиологического раствора 3 раза в день в конъюнктивальную полость. Животным второй контрольной группы 6 кроликов (12 глаз) таким же способом вводили аскорбат железа 9,0 ммоль/л. Аскорбиновая кислота использовалась в качестве стабилизатора комплексов. Кроликам опытной группы (6 кроликов, 12 глаз) лечение оксидом азота начинали на следующий день после ожога.

Способ лечения осуществляли следующим образом. В качестве источника оксида азота (II) использовали 9,0 ммоль/л водного раствора смеси пентааквамоно- и тетрааквадинитрозильных комплексов двухвалентного железа, состава [Fe(H₂О)₅NO] ⁺² и [Fe(H₂О)₄(NО)₂]⁺². Лечение проводили 3 раза в день по две капли раствора комплексов, продолжительность лечения 14 дней.

На 21 сутки после ожога, когда эрозии роговицы и ее изъязвления достигают максимальной интенсивности, в леченых глазах площадь эрозий в среднем почти в 1,5 раза меньше, а глубина язв вдвое меньше, чем в нелеченых, динамика эрозивно-язвенного процесса в роговице свидетельствует об ускорении раневого процесса (чертеж, а, б). Отмечается также влияние лечения на неоваскуляризацию роговицы: несколько меньше длина новообразованных сосудов и расположение их в двое реже, чем в контрольных (чертеж, в, г). Значительно снижается выраженность проявлений воспалительного процесса: уменьшается отек и гиперемия век соответственно в 4 и 3,5 раза (чертеж, е, д), отделяемое из конъюнктивальной полости в 8 раз (чертеж, ж), интенсивность инфильтрации неповрежденной зоны роговицы (в 2 раза) (чертеж, з). Других отличий не установлено.

Пример 1. Кролик, протокол 3. Табл. 1a.

Кролику был нанесен щелочной ожог роговицы обоих глаз вышеописанным методом, и на первый день после ожога начато лечение 3 раз в день по две капли с содержанием оксида азота 9,0 ммоль/л, продолжительность лечения 14 дней. Состояние конъюнктивы характеризовалось слабой гиперемией и незначительным отеком век на протяжении первой недели эксперимента. На 3 сутки отмечалось небольшое гнойное отделяемое в обоих глазах. Перикорнеальная инъекция в виде тонкой полосы была зарегистрирована в период с 3 по 7 сутки; на 3 день в левом глазу перикорнеальная инъекция была максимальна и имела вид широкой полосы. К 14 дню состояние сосудов конъюнктивы глазного яблока полностью нормализовалось. На 7 сутки выявлен рост сосудов от области лимба к центру роговицы. Первоначально сосуды имели вид "щеточки" (небольшая длина и максимальная частота), затем длина сосудов увеличивалась и одновременно уменьшалась их частота. К 21 суткам единичные вновь образованные сосуды достигали зоны ожога роговицы. Инфильтрация роговицы слабой интенсивности (рисунок радужки не просматривается) выявлена в первые две недели эксперимента. Поверхностная эрозия роговицы по площади не превышала одной четверти зоны ожога роговицы.

Пример 2. Кролик, протокол 13. Табл.1б.

Кролику был нанесен ожог роговицы обоих глаз вышеописанным методом, и на 1 день после ожога 3 раза в день вводили в конъюнктивальную полость 2 капли физиологического раствора, продолжительность введения 14 дней. Выраженная гиперемия конъюнктивы и отек век обоих глаз достигали максимальной интенсивности к 21 суткам. С 3 по 14 сутки отмечалась перикорнеальная инъекция глазного яблока в виде широкой полосы, с 7 по 14 день инъекция носила разлитой характер. К концу эксперимента сохранялась широкая полоса перикорнеальной инъекции в обоих глазах. Сосуды начинали расти после 3 суток и постепенно достигали зоны ожога и на 21 сутки - центра зоны ожога. Инфильтрация роговицы была наиболее интенсивной на второй и третьей неделе. К концу эксперимента рисунок радужки не просматривался. Изъязвление роговицы затронуло глубокие слои стромы, образовались глубокие язвы роговицы, а на 21 сутки в левом глазу произошла перфорация роговицы.

Пример 3. Кролик, протокол 14. Табл.1в.

Кролику нанесен ожог роговицы обоих глаз и с первого дня после ожога 3 раза в день в конъюнктивальную полость закапывали по 2 капли раствора аскорбата железа в концентрации 9,0 ммоль/л. Максимальная гиперемия и отек век развились на 7 сутки и практически остались на этом уровне до 21 дня. Отмечалось выделение гнойного содержимого из конъюнктивального мешка. Перикорнеальную инъекцию в виде широкого кольца отмечали в течение первой педели. Вновь образованные сосуды достигали зоны ожога и сохранялись до 21 суток. Прозрачность роговицы до окончания периода наблюдения не восстанавливалась, рисунок радужки не просматривался. Язвы роговицы от поверхностных в начале эксперимента в дальнейшем углублялись и к 21 дню затронули глубокие слои до десцеметовой оболочки в правом глазу. Перфорации не отмечалось.

Таким образом, эффективность метода не уступает общепринятым методам лечения ожоговой болезни глаз, например, ингибиторами протеолитических ферментов, может быть использован как монотерапия, а также в сочетании с другими методами лечения воспаления и повреждений переднего отрезка глаза. Метод отличается простотой, удобством и не требует дорогостоящих ингредиентов для приготовления комплексов.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения заболеваний и повреждений передней поверхности глаза. Водный раствор пентааквамоно- и тетрааквадинитрозильных комплексов двухвалентного железа в концентрации 9 ммоль/л вводят в конъюнктивальную полость по 2 капли 3 раза в день. Способ позволяет ускорить репаративные процессы и уменьшить интенсивность воспаления за счет действия оксида азота. 1 ил., 3 табл.

Способ лечения воспалительных заболеваний и повреждений переднего отрезка глаза, отличающийся тем, что осуществляют воздействие водным раствором смеси пентааквамоно- и тетрааквадинитрозильных комплексов двухвалентного железа в концентрации 9 ммоль/л по 2 капли 3 раза в день, который вводят в конъюнктивальную полость.