СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ОКСАЦИЛЛИНА НАТРИЕВОЙ СОЛИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/431 A61K9/20 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток оксациллина натриевой соли.

В настоящее время для лечения инфекционных заболеваний широко применяются β-лактам антибиотики, в частности пенициллины. Они оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Одним из представителей пенициллинов является оксациллина натриевая соль. Основной особенностью оксациллина является его эффективность в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к пенициллину, что связано с его устойчивостью к β-лактамазе. Кроме того, оксациллин сохраняет активность в кислой среде желудка, что позволяет применять его не только внутримышечно, но и внутрь. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, относительно быстро выделяется почками. Для поддержания терапевтической концентрации в крови препарат необходимо принимать каждые 4-6 часов. Применяют оксациллин при инфекциях, вызванных пенициллиназобразующими стафилококками, устойчивыми к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину (септицемии, пневмонии, эмпиемы, абсцессы, флегмоны, раневые инфекции и пр.). Препарат назначают также при смешанных инфекциях (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000, том 2, с. 227).

Как и большинство субстанций лекарственных средств оксациллин не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известно антибактериальное лекарственное средство, содержащее структурный аналог оксациллина - диклоксациллин и амоксициллин. Амоксициллин и диклоксациллин смешивают в соотношении 2:1, затем добавляют антацидный материал, напр. гидроксид аллюминия (JP 55-094315, 17.07.80, TAYO YAKUHYN KOGYO KK. A 61 K 9/00).

Наиболее близким по технической сущности к предложенному изобретению является способ получения таблеток оксациллина, представленный в статье "Изучение технологии и биологической доступности таблеток оксациллина", А.Д. Таджиева и др. Фармация, 6, 1989, стр. 22-23. В указанной работе представлен оптимальный качественный и количественный состав препарата, а также раскрыта технология его получения.

Оптимальный состав включает, г/табл.:
Оксациллин - 0,305
Метилцеллюлоза - 0,00594
Крахмал картофельный - 0,04546
Кальция стеарат - 0,0036
Способ получения таблетированной формы заключается в следующем. Порошок оксациллина увлажняют 3% раствором метилцеллюлозы до получения влажной массы. Влажную массу сушат в сушильном шкафу при 40-50^oС до оптимальной остаточной влажности 2,1-2,3%. Высушенную массу гранулируют через сито с диаметром отверстий 1 мм, опудривают смесью крахмала и стеарата кальция, просеянного через сито с диаметром отверстий 0,1 мм, и прессуют на таблеточной машине ударного типа. Получают таблетки средней массой 0,36 г, диаметром 10 мм. Проведена оценка скорости высвобождения действующего вещества из таблеток оксациллина (за 45 минут высвобождается 81% действующего вещества).

К недостаткам предложенного способа получения таблеток оксациллина следует отнести определенную сложность осуществления гранулирования массы оксациллина по сути свободной от связующего компонента (содержание метилцеллюлозы составляет 1,65 мас.%). Низкое содержание метилцеллюлозы не обеспечивает достаточное сцепление частиц действующего вещества. При этом не достигается необходимая пластичность гранулята, что неблагоприятно сказывается и на процессе таблетирования.

Задачей предложенного изобретения является совершенствование технологии изготовления таблеток оксациллина, а также получение таблеток оксациллина, обладающих высокой биодоступностью.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается способ получения таблеток оксациллина натриевой соли, характеризующийся тем, что оксациллина натриевую соль смешивают с картофельным крахмалом, увлажняют 5%-ным крахмальным клейстером, причем соотношение картофельный крахмал:крахмальный клейстер составляет 1:1-1,2, полученную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,5 мм, влажный гранулят сушат при температуре (39±1)^oС, высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,2 мм, полученный сухой гранулят опудривают стеаратом кальция, таблетируют.

При осуществлении способа получают таблетки оксациллина следующего состава, мас.%:
Оксациллина натриевая соль (в пересчете на оксациллин) - 69,0-71,0
Крахмал картофельный - 29,0-30,0
Стеарат кальция - 0,5-1,0
Особенностью осуществления способа является введение картофельного крахмала в двух различных фазах- в виде сухого порошка и в виде жидкого крахмального клейстера. Введение картофельного крахмала в сухом виде обеспечивает равномерное смешение компонентов смеси до ее увлажнения, препятствуя образованию комков. Использование крахмального клейстера способствует сцеплению частиц смеси, тем самым обеспечивая прочность таблетки. Кроме того, крахмал обладает антифрикционными свойствами. Соотношение крахмал:крахмальный клейстер, равное 1-1:1,2, является оптимальным. Оно обеспечивает необходимую пластичность гранулята и хорошую прессуемость таблеточной массы (обеспечивается высокая технологичность процесса).

Полученные этим способом таблетки соответствуют всем требованиям Государственной фармакопеи XI. Тест на растворимость показывает высокий результат - за 45 минут высвобождается не менее 85% действующего вещества (81% по прототипу). Максимальная концентрация оксациллина натриевой соли в крови кроликов, достигаемая через час после введения, составляет 17 мкг/мл в таблетках, изготовленных по предложенному способу, и 15,8 мкг/мл в таблетках по прототипу. Эти данные показывают, что изменение технологии таблеток улучшило их биологическую доступность.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

1. Сушка крахмала.

В реактор Р-106 загружают 31,5 кг крахмала (с содержанием влаги 18%), включают мешалку и нагревают, пуская пар в рубашку аппарата. При температуре (45±5)^oС крахмал картофельный подсушивают в течение (3,0±1,0) часа до влажности (6,5±10,5)%. а затем досушивают при температуре (80±5)^oС до содержания влаги не более 3%. Затем охлаждают, выгружают в емкости ГФ-100 из реактора и отправляют на стадию просева.

Просев крахмала картофельного сухого, кальция стеарата, оксациллина натриевой соли ведут через сито 38.

2. Приготовление 5%-ного крахмального клейстера.

В реактор Р-106 заливают 24,0 л (24,0 кг) воды очищенной, нагревают до температуры (95±5)^oС и при перемешивании добавляют предварительно приготовленную суспензию - 1,33 кг крахмала картофельного и 1,00 л (1,00 кг) воды очищенной, перемешивают 5-10 минут. Сливают, фильтруют от комков.

3. Получение влажного гранулята.

Все используемое в производстве сырье: оксациллина натриевую соль просеянную 85,14 кг, крахмал картофельный сухой, просеянный 25 кг и 5%-ный крахмальный клейстер 25 кг отвешивают на весах в емкость (массовое соотношение крахмал картофельный:крахмальный клейстер составляет 1:1). В смеситель ГФ-109 загружают оксациллина натриевую соль просеянную, крахмал картофельный сухой, просеянный, перемешивают 3-5 минут и затем увлажняют при перемешивании 5%-ным крахмальным клейстером, перемешивают еще 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы.

Увлажненную массу выгружают из смесителя ГФ-109 и пропускают через гранулятор ГФ-110 с диаметром отверстий барабана 1,5 мм; после чего смесь выгружают в емкость ГФ-100 и передают на операцию сушки.

4. Сушка и сухое гранулирование.

Влажный гранулят сушат в сушилке CII-30M СШ-112 при температуре (39±1)^oС в течение 20-30 минут до остаточной влажности (2,0±0,1)%. Сушилка СП-30М СШ-112 работает следующим образом: поток воздуха, всасываемый вентилятором, проходит через воздухоподогреватель и нагревается до температуры (45±5)^oС. Очищенный через воздушный фильтр воздух поступает в сушильную камеру.

Проходя через перфорированное дно резервуара, воздух приводит высушенный материал в "кипящее" состояние, отбирает находящуюся в грануляторе влагу и выбрасывается вентилятором наружу.

По окончании сутки высушенную массу пропускают через гранулятор ГФ-110 с диаметром отверстий барабана 1,2 мм и собирают в емкостях ГФ-100. Сухой гранулят передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

5. Приготовление таблеточной массы.

Опудривание. В таблеточный котел ГФ-113 для получения таблетмассы загружают 36,4 кг сухого гранулята, 0,16 кг смеси размолотых в ГФ-110 некондиционных таблеток и отсевов хорошо перемешивают 10-15 минут, затем добавляют 0,333 кг кальция стеарата просеянного (в 3 загрузки), все перемешивают в течение 3-5 минут и выгружают в емкость ГФ-100.

Таблеточная смесь с 3-х операций весом купажируют в течение 10-15 минут в котле ГФ-113, пробу анализируют на содержание оксациллина натриевой соли и передают на стадию таблетирования в емкостях ГФ-100.

6. Таблетирование и отбраковка.

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41 ГФ-114 с диаметром пуансонов 10 мм или 13 мм. Таблетки оксациллина натриевая соль должны иметь форму плоскоцилиндрическую с фаской и риской, цельные края, гладкую и однородную поверхность.

Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях.

Перед началом таблетирования на бункер пресса наклеивают этикетку с указанием наименования прессуемого гранулята номера партии массы 20 таблеток. В бункер пресса засыпают (3±0,5) кг смеси и приступают к таблетированию. Подсыпку смеси производят периодически по мере опорожнения бункера.

Полученные таблетки отсеивают под тягой в вытяжном шкафу ВШ-102 через металлическое сито ГФ-103 от пыли, отбраковывают некондиционные таблетки. Отсевы и некондиционные таблетки в количестве 0,5 кг собирают в емкость ГФ-100 и направляют на размол в гранулятор ГФ-110. Кондиционные таблетки в количестве 108,5 кг собирают в емкость ГФ-100. Лаборатория проверяет таблетки на соответствие ФС и после получения положительных результатов анализа их направляют на стадию упаковки.

7. Расфасовка и упаковка таблеток.

Пример 2.

Осуществление способа проводят аналогично примеру 1. Отличие составляет соотношение крахмал:крахмальный клейстер, которое в данном случае принимают 1:1,05-1,2.

Изобретение относится к медицине, а именно касается способа получения таблеток оксациллина натриевой соли. Изобретение характеризуется тем, что оксациллин натриевую соль смешивают с картофельным крахмалом, увлажняют 5%-ным крахмальным клейстером, причем соотношение картофельный крахмал:крахмальный клейстер составляет 1:1-1,2, полученную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,5 мм, влажный гранулят сушат при температуре (39±1)^oС, высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,2 мм, полученный сухой гранулят опудривают стеаратом кальция, таблетируют. Изобретение обеспечивает высокую технологичность процесса, а таблетки, полученные этим способом, обладают высокой биодоступностью. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ получения таблеток оксациллина натриевой соли, характеризующийся тем, что оксациллин натриевую соль смешивают с картофельным крахмалом, увлажняют 5%-ным крахмальным клейстером, причем соотношение картофельный крахмал : крахмальный клейстер составляет 1 : 1-1,2, полученную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,5 мм, влажный гранулят сушат при температуре 39±1^oC, высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,2 мм, полученный сухой гранулят опудривают стеаратом кальция, таблетируют. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сухой гранулят опудривают смесью размолотых некондиционных таблеток и отсевов, затем стеаратом кальция.