СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК РИМАНТАДИНА И ТАБЛЕТКА, ПОЛУЧЕННАЯ ЭТИМ СПОСОБОМ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/13 A61K9/20 A61J3/10 A61P31/16 

Изобретения относятся к получению фармацевтического препарата. обладающего противовирусной активностью, который может быть использован для лечения гриппа у взрослых и детей, а также как профилактическое средство в период эпидемий. Он эффективен в отношении различных вирусов гриппа А, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе, вызванном вирусом В.

Известны специфические противогриппозные препараты, такие как оксолин, интерферон, противогриппозный иммуноглобулин, амантадин (Черномордик А.Б. Применение антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов. Справочник. Киев: Выща школа, 1988, с. 254). Однако перечисленные препараты недостаточно эффективны, последний - амантадин, являющийся производным адамантана, обладает выраженной токсичностью.

Известно другое производное адамантана α-метил-1-адамантилметиламина гидрохлорид - римантадин (зарегистрированный в РФ) или ремантадин (НД 42-8229-98), используемое в составе фармацевтических композиций (RU 2118313, 27.08.98).

Наиболее близкими по технической сущности и достигаемому результату являются известный способ получения таблеток римантадина на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве действующего вещества римантадин и в качестве целевых добавок дисахарид (в частности, молочный сахар - лактозу), крахмал, тальк, стеарат, в качестве которого используют стеариновую кислоту, и поливинилпирролидон (ПВП) при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Римантадин - 20-50
Молочный сахар - 30-70
Крахмал - 5-20
Тальк - 0,3-3
Стеариновая кислота - 0,3-1
ПВП - 0,5-3
путем последовательного осуществления смешения порошков римантадина, молочного сахара, крахмала и талька с 2-10%-ым водным раствором ПВП, влажной грануляции смеси, сушки полученного гранулята, сухой грануляции, опудривания стеариновой кислотой или ее смесью с небольшим количеством крахмала и таблетирования, а также таблетки, полученные этим способом (RU 2145218, 10.02.2000).

Полученные таблетки соответствуют требованиям на фармацевтическое средство, не имеют горького вкуса, стабильны при хранении. Из приведенных примеров следует, что выход таблеток составляет около 95% от таблетируемой массы.

При осуществлении способа неизбежно получение некондиционных таблеток (с неровными краями, неправильной формы, раскрошенных), утилизация которых известным способом не предусмотрена.

Молекулярная масса ПВП в известном способе не указана, однако было обнаружено, что при использовании высокомолекулярного или низкомолекулярного ПВП не удается получить качественную таблетируемую массу: смесь плохо прессуется, таблетки крошатся. Кроме того, при этом снижается скорость высвобождения действующего вещества и усиливается инактивирующее действие желудочного сока на препарат при приеме его внутрь, что влечет за собой отказ от использования в качестве стеарата доступного стеарата кальция, который при этих условиях может, в свою очередь, взаимодействовать с действующим веществом, о чем прямо указано в описании известного способа.

В двух примерах из четырех по изобретению, имеющихся в описании патента, содержание талька (вещества, действующего как раздражитель желудочно-кишечного тракта) составляет 3%, т.е. максимально допустимое по ГФ XI. Низкое содержание талька в примере 2 (0,3%) сопровождается резким снижением содержания действующего вещества (20%), при этом относительное содержание талька составляет 15% на 100% действующего вещества.

Технической задачей изобретения является утилизация некондиционной продукции и повышение выхода таблеток.

Технической задачей изобретения является также снижение содержания талька как вещества, оказывающего раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, относительно содержания действующего вещества при общем содержании талька до 2 мас.% на 100 мас.% всей композиции. Кроме того, техническая задача состоит также и в том, чтобы получить препарат, удовлетворяющий требованиям на фармацевтическое средство, имеющий стабильные тесты на растворимость.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения таблеток римантадина на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве действующего вещества римантадин и в качестве целевых добавок - крахмал, тальк, молочный сахар, крахмал, стеарат и ПВП, путем последовательного осуществления смешения порошков римантадина, крахмала и молочного сахара с водным раствором ПВП, влажной грануляции смеси, сушки полученного гранулята, сухой грануляции, опудривания и таблетирования опудривание проводят путем последовательного введения в сухой гранулят при перемешивании размолотых некодиционных таблеток римантадина - в качестве дополнительной целевой добавки, стеарата и талька, причем процесс осуществляют при использовании в качестве стеарата - стеарата кальция, а в качестве водного раствора ПВП - 4,5-5,0%-ного раствора ПВП, имеющего молекулярную массу от 25000 до 40000, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Римантадин - 30,00-33,70
Крахмал - 12,00-13,50
Тальк - 1,88-2,00
Стеарат кальция - 0,90-1,00
ПВП - 1,05-1,40
Некондиционные таблетки римантадина - 0,40-0,50
Молочный сахар - Остальное
Технический результат достигается тем, что таблетка римантадина получена указанным выше способом.

Рецептура фармацевтической композиции подобрана так, что при общем содержании талька до 2,00% (в полтора раза ниже максимального содержания по ГФ XI) его относительное содержание составляет от 5,58 до 6,67% на 100% действующего вещества.

При использовании ПВП с молекулярной массой 25000-40000 в виде водного раствора с концентрацией 4,5-5,0% удается получить препарат, имеющий устойчивые тесты на растворимость, при этом таблетируемость композиции хорошая, таблетки прочные, не крошатся и при снижении инактивирующего действия желудочного сока на препарат обеспечивается возможность использования доступного стеарата кальция для опудривания таблетируемой массы.

Существенным в способе по изобретению являются также условия проведения стадии опудривания: состав и последовательность введения целевых добавок, образующих опудривающую композицию. Так, в отличие от ближайшего аналога, где опудривание осуществляют введением стеариновой кислоты или ее смеси с небольшим количеством крахмала, в способе по изобретению стадию опудривания проводят путем последовательного введения размолотых некондиционных таблеток римантадина, стеарата кальция и талька. В известном способе тальк вводят не на стадии опудривания, а на стадии приготовления исходной смеси перед влажной грануляцией, размолотые некондиционные таблетки вовсе не используют, а вместо стеарата кальция используют стеариновую кислоту. Условия стадии опудривания по изобретению позволяют помимо утилизации отходов производства уменьшить относительное содержание талька без снижения технологичности процесса таблетирования (исключение налипания массы на детали таблеточной машины) и изменения массового соотношения компонентов фармацевтической композиции по отношению к расчетному, при этом выход конечного продукта повышается.

Способ предусматривает использование картофельного, кукурузного и др. крахмала.

ПРИМЕР 1.

Тальк прокаливают в течение 4 ч при 115^oС. Картофельный крахмал с содержанием влаги 18% загружают в лотковую сушилку и высушивают при 50^oС в течение 4,5 ч до содержания влаги не более 5%. Затем сухой крахмал охлаждают и отправляют на стадию просева. Просев всех сухих компонентов фармацевтической композиции производят на сите (вибросите).

В реактор заливают очищенную воду, нагревают до 60^oС и при перемешивании добавляют ПВП (молекулярная масса 35000). Содержимое реактора перемешивают в течение 20 мин до полного растворения ПВП, а затем охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Получают густой, однородный, прозрачный раствор с содержанием ПВП 5 мас.% (5%-ный водный раствор ПВП).

В смеситель загружают просеянные компоненты: 13,114 кг молочного сахара, 3,207 кг картофельного крахмала и 8,930 кг римантадина и перемешивают в течение 5 мин. Полученную смесь увлажняют при перемешивании 5%-ным водным раствором ПВП (загружено 7,420 кг раствора). Через 10 мин перемешивания получают равномерно увлажненную массу, которая при сжатии в руке легко комкуется и распадается при легком ударе. Увлажненную массу выгружают из смесителя и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 2,0 мм. Влажный гранулят раскладывают на лотки слоем 1,5-2,0 см и передают на стадию сушки. Гранулят сушат в лотковой сушилке в течение 12 ч при 50^oС, периодически перемешивая деревянной лопаточкой, до остаточной влажности 2%. Высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 2,0 мм и собирают в емкостях.

В котел для опудривания - получения таблеточной массы - загружают 25,462 кг сухого гранулята, добавляют 0,120 кг размолотых некондиционных таблеток и перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют 0,250 кг стеарата кальция, 0,502 талька и еще раз хорошо премешивают в течение 10 мин.

Таблетирование полученной массы проводят на ротационном прессе с пуансонами диаметром 8 мм. В бункер пресса засыпают 3,00 кг массы и приступают к таблетированию. Через каждые 5-8 мин производят подсыпку массы, а через каждые 15-20 мин проверяют среднюю массу таблеток и внешний вид. Средняя масса таблеток колеблется от 0,144 до 0,156 г. Отклонения в массе отдельных таблеток соответствуют ГФ XI, вып.2, с. 154. Полученные таблетки отсеивают от пыли под тягой в вытяжном шкафу через металлическое сито, отбраковывают некондиционные таблетки. Всего отбраковано 0,38 кг некондиционных таблеток (не имеющих цельных краев, гладкой и однородной поверхности), их направляют на размол в гранулятор. Кондиционные таблетки в количестве 76,261 кг собирают в емкость. Получено 508406 шт. таблеток Римантадин-Н.С.

Соотношение компонентов исходной фармацевтической композиции было следующим, мас.%:
Римантадин - 33,68
Крахмал - 12,09
Тальк - 1,89
Стеарат кальция - 0,94
ПВП (на сухое) - 1,40
Некондиционные таблетки - 0,45
Молочный сахар - 49,55
Выход таблеток Римантадин-Н.С. составляет 98,29%.

Содержание талька составляло 1,89 мас.% от фармацевтической композиции или 5,61 мас. % на 100 мас.% римантадина.

ПРИМЕР 2.

Таблетки Римантадин-Н.С. были получены по примеру 1 за исключением того, что использовали для увлажнения 4,5%-ый водный раствор ПВП с молекулярной массой 25000 и процесс проводили при следующем соотношении компонентов фармацевтической композиции, мас.%:
Римантадин - 30,00
Крахмал - 12,50
Тальк - 2,00
Стеарат кальция - 0,90
ПВП (на сухое) - 1,05
Некондиционные таблетки - 0,40
Молочный сахар - 53,15
Выход таблеток Римантадин-Н.С. составляет 98,86%.

Содержание талька на 100 мас.% композиции 2,00 мас.%, относительное содержание 6,67 мас.% на 100 мас.% римантадина.

ПРИМЕР 3.

Таблетки Римантадин-Н.С. были получены по примеру 1 за исключением того, что использовали 4,8%-ый водный раствор ПВП с молекулярной массой 40000. Процесс проводили при следующем соотношении компонентов фармацевтической композиции:
Римантадин - 33,70
Крахмал - 13,50
Тальк - 1,88
Стеарат кальция - 1,00
ПВП (на сухое) - 1,40
Некондиционные таблетки - 0,50
Молочный сахар - 48,02
Выход таблеток Римантадин-Н.С. составляет 98,34%.

Содержание талька на 100 мас.% композиции 1,88 мас.%, относительное содержание 5,58 мас.% на 100 мас.% римантадина.

Полученные в примерах таблетки белого цвета, имеют плоскоцилиндрическую форму, цельные края, гладкую и однородную поверхность и соответствуют требованиям на фармацевтическое средство. Содержание римантадина в каждой таблетке, подвергнутой испытаниям, соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 154. Таблетки имеют стабильный тест на растворимость (в раствор через 45 мин переходит 88% римантадина). Способ по изобретению позволяет повысить выход таблеток (более 98,29%) и утилизировать некодиционную продукцию.

Изобретение относится к получению средства для лечения и профилактики гриппа у детей и взрослых. Таблетки римантадина получают смешиванием порошков римантадина, крахмала и молочного сахара с водным раствором поливинилпирролидона. В качестве водного раствора поливинилпирролидона используют 4,5-5,0%-ный раствор поливинилпирролидона с молекулярной массой от 25000 до 40000. Полученную смесь подвергают грануляции, сушат, затем еще раз гранулируют. Опудривание гранул проводят путем последовательного введения в сухой гранулят при перемешивании размолотых некондиционных таблеток римантадина, стеарата кальция и талька. Соотношение компонентов подобрано таким образом, что содержание талька не превышает 2% от массы таблетки. Способ позволяет утилизировать некондиционные таблетки - отход производства и обеспечивает снижение в таблетках римантадина талька как вещества, оказывающего раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт. 2 с.п.ф-лы.

1. Способ получения таблеток римантадина на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве действующего вещества римантадин и в качестве целевых добавок - крахмал, тальк, стеарат, поливинилпирролидон и молочный сахар, путем последовательного осуществления смешения порошков римантадина, крахмала и молочного сахара с водным раствором поливинилпирролидона, влажной грануляции смеси, сушки полученного гранулята, сухой грануляции, опудривания и таблетирования, отличающийся тем, что опудривание проводят путем последовательного введения в сухой гранулят при перемешивании размолотых некондиционных таблеток римантадина - в качестве дополнительной целевой добавки, стеарата и талька, причем процесс осуществляют при использовании в качестве стеарата-стеарата кальция, а в качестве водного раствора поливинилпирролидона - 4,5-5,0%-ого раствора поливинилпирролидона, имеющего молекулярную массу от 25000 до 40000, при следующем соотношении компонентов фармацевтической композиции, мас.%:
Римантадин - 30,0-33,70
Крахмал - 12,0-13,50
Тальк - 1,88-2,00
Стеарат кальция - 0,90-1,00
Поливинилпирролидон - 1,05-1,40
Некондиционные таблетки римантадина - 0,40-0,50
Молочный сахар - Остальное
2. Таблетка римантадина, отличающаяся тем, что она получена способом по п.1.