ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ДИУРЕТИЧЕСКИМ, ДЕГИДРАТИРУЮЩИМ И ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/5415 A61K31/525 A61K9/20 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственного препарата, обладающего диуретическим, дегидратирующим и гипотензивным действием.

Известны лекарственные средства, обладающие диуретическим (различные ртутные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, тиазидные соединения, производные пиримидина и птеридина, антагонисты альдостерона) и дегидратирующим действием (мочевина, глюкоза, фонурит, растворы сульфата магния и хлорида натрия). Гидрохлортиазид (дихлотиазид), являющийся тиазидным соединением - 6-хлор-7-сульфамоил-3,4-дигидро- 2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид (SU 570607, 30.08.77), помимо диуретического и дегидратирующего обладает и гипотензивным действием (Краткий справочник по фармакотерапии, Ташкент: Медицина, 1978, с. 47, 83, 312).

Известна твердая оральная дозируемая форма, содержащая эффективное количество вальсартана, эффективное количество гидрохлортиазида и вспомогательные вещества. В качестве наполнителя композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу, в качестве связующего - сшитый поливинилпирролидон. Известная композиция является эффективным диуретическим, дегидратирующим и гипотензивным средством. Она предназначена для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической невропатии и пр. (RU 99101056 А, 10.01.01, НОВАРТИС AГ). Однако следует отметить, что она включает два действующих вещества - вальсатран и гидрохлортиазид, что не в полной мере соответсвует задачам предложенного изобретения, поскольку разработанный нами препарат содержит одно действующее вещество.

Наиболее близким к предложенному изобретению является лекарственный препарат, содержащий гидрохлортиазид и вспомогательные вещества (С.В. Емшанова и др. Разработка таблетированной лекарственной формы дихлотиазида. Химико-фармацевтический журнал, 9, том 25, с. 70-73). В приведенной работе раскрыта технология получения таблетированной формы дихлотиазида (гидрохлортиазида), а также представлен оптимальный состав фармацевтической композиции (см. таблицу 1).

Способ получения препарата заключается в следующем. Порошок дихлотиазида смешивают с сахарной пудрой, частью крахмала, увлажняют 5%-ным крахмальным клейстером, проводят влажную грануляцию через сито с диаметром отверстий 2,0 мм, сушат при 30-40^oС, опудривают стеаратом магния, таблетируют на гидравлическом прессе. Препарат соответствует требованиям Государственной фармакопеи XI. Тем не менее при изучении фармакологической активности таблеток гидрохлортиазида нами было обнаружена, что диуретическая активность приведенного выше препарата ниже, чем у предлагаемого нами лекарственного средства.

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, обладающей высоким диуретическим, а также дегидратирующим и гипотензивным действием, которая соответствует фармакопейным требованиям и стабильна при хранении.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлортиазид и вспомогательные вещества, которая дополнительно содержит 4-амино-6-хлорбензол-1,3- дисульфонамид (Carbonic anhydrase inhibitors. Part 71. Synthesis and ocular pharmacology of a new class of water-soluble topically effective intracular pressure lowering sulfonamides incorporating picolinoyl moieties. Eur. J. Pharm. Sci. 1999, 8(4), 317-328 (Eng), Elsevier science Ireland Ltd.), повышающий, как нами было обнаружено, диуретическую активность препарата.

В качестве вспомогательных веществ используют микрокристаллическую целлюлозу, лактозу (молочный сахар), крахмал картофельный, стеарат магния.

Предложенная композиция включает, мас.%:
Гидрохлортиазид - 17,8-20,7
4-Амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид - 0,05-0,2
Целлюлоза микрокристаллическая - 24,6-28,7
Стеарат магния - 0,8-1,0
Крахмал картофельный - 7,0-8,3
Лактоза - Остальное
Заявленная пропорция ингредиентов является оптимальной и полностью соответствует требованиям Государственной Фармакопеи XI, 1998 (за 45 минут высвобождается не менее 85% действующего вещества), стабильна при хранении.

Диуретический эффект изучали по влиянию на суточный спонтанный диурез у крыс. Опыты проводили на 30 крысах-самцах линии Вистар массой 160-180 г. За 16 часов до опыта животных лишали пищи, оставляя свободным доступ к питью. Сбор мочи осуществляли в специальных индивидуальных обменных клетках. Таблетки разработанного нами препарата "гидрохлортиазид" и препарат сравнения "дихлотиазид" вводили внутрь в дозах (в пересчете на субстанцию) 10 и 20 мг/кг массы тела животного. Животным контрольной группы вводили дистиллированную воду в адекватном объеме. В каждой группе использовано по 10 крыс. Количество мочи регистрировали за 5 ч, а также спустя 24 ч после введения препаратов. Результаты проведенных исследований представлены в таблице 2. Как видно из результатов исследований, таблетки, изготовленные с использованием 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамида, проявляют более выраженное диуретическое действие по сравнению с таблетками "дихлотиазида".

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Пример композиции, обладающей диуретическим, дегидратирующим и гипотензивным действием, мас.%:
Гидрохлортиазид - 19,23
4-Амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид - 0,1
Целлюлоза микрокристаллическая - 26,69
Стеарат магния - 0,9
Крахмал картофельный - 7,69
Лактоза - остальное
Пример 2. Способ получения композиции
В емкость загружают 0,200 кг гидрохлортиазида (6-хлор-7-сульфамоил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид), 0,278 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,472 кг молочного сахара, 0,063 кг картофельного крахмала, добавляют 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид (не более 1% от массы гидрохлортиазида) и перемешивают 10 мин. Затем в несколько приемов загружают 0,340 кг 5%-ого крахмального клейстера и еще перемешивают 10 мин.

Полученную влажную массу гранулируют на сите с размером отверстий 1,93-2,07 мм, а затем сушат при 60^oС до остаточной влаги 2,0%.

Полученный гранулят подают на сухую грануляцию, а затем загружают в котел, добавляют стеарат магния (0,010 кг), включают вращение и в течение 8 мин проводят опудривание.

Готовую таблеточную массу подают на роторный таблеточный пресс.

Получают таблетки массой от 0,120 до 0,140 г. Механическая прочность от 5,0 до 6,0 кг. Таблетки имеют гладкую поверхность, белый цвет. Срок годности 2 года.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного препарата, обладающего диуретическим, дегидратирующим и гипотензивным действием. Изобретением является фармацевтическая композиция, обладающая диуретическим, дегидратирующим и гипотензивным действием в форме таблетки, включающая гидрохлортиазид и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид при следующем соотношении компонентов, мас.%: гидрохлортиазид 17,8-20,7; 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид 0,05-0,2; целлюлоза микрокристаллическая 24,6-28,7; стеарат магния 0,8-1,0; крахмал картофельный 7,0-8,3; лактоза - остальное. Фармацевтическая композиция данного изобретения проявляет более выраженное диуретическое действие и стабильна при хранении. 2 табл.

Фармацевтическая композиция, обладающая диуретическим, дегидратирующим и гипотензивным действием в форме таблетки, включающая гидрохлортиазид и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 4-амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Гидрохлортиазид - 17,8-20,7
4-Амино-6-хлорбензол-1,3-дисульфонамид - 0,05-0,2
Целлюлоза микрокристаллическая - 24,6-28,7
Стеарат магния - 0,8-1,0
Крахмал картофельный - 7,0-8,3
Лактоза - Остальное