СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИМЕТИЛХИТОЗАНА Российский патент 2002 года по МПК C08B37/08 A61K31/722 

Изобретение относится к области полимераналогичных превращений природных высокомолекулярных соединений, а именно карбоксиметилированию хитозана-поли-β-D-глюкозамина, и может быть использовано в химической, текстильной, бумажной, пищевой промышленности и медицине.

Известен способ получения карбоксиметилхитозана (N,O-карбоксиметил-поли-β-D-глюкозамина), заключающийся в дезацетилировании хитина, диспергированного в среде органического растворителя, с последующей мерсеризацией образовавшегося хитозана в охлажденном водном растворе концентрированной щелочи; после обработки реакционной смеси монохлоруксусной кислотой, и нейтрализации ледяной уксусной кислотой осаждается водорастворимый карбоксиметилхитозан при добавлении метанола (А.С. СССР 1666459, С 08 В 37/08).

Недостатком известного способа является использование в качестве сырья хитина, требующего предварительного деацетилирования, которое проводят в среде органического растворителя с использованием концентрированного раствора гидроксида натрия, что делает этот процесс дополнительно гетерогенным и мало управляемым, а образующийся карбоксиметилхитозан является преимущественно О-замещенным производным с низким выходом.

Известен способ получения хитозана, в котором в качестве исходного сырья используют хитозан, полученный из криля и диспергированный в изопропиловом спирте; карбоксиметилирование проводят монохлоруксусной кислотой 0,5-1 час, а затем вводят 30-45 мас.% водный раствор гидроксида натрия и выдерживают смесь 1,5-2 часа при температуре 70-80^oС, для повышения степени замещения реакцию проводят в два приема, после чего нейтрализуют смесь ледяной уксусной кислотой до pH 7; выделенный карбоксиметилхитозан промывают метанолом и сушат (А.С. СССР 1520067, С 08 В 37/08).

Недостатком известного способа является его многостадийность с учетом двукратной обработки и использование больших количеств реактивов, при этом получается продукт малорастворимый в воде, вследствие его низкой степени замещения.

Наиболее близким по достигаемому положительному результату является способ получения карбоксиметилхитозана, заключающийся в следующей последовательности операций:
- диспергироваиие хитозана в среде органического растворителя в течение 0,5-1 часа;
- мерсеризация в щелочной среде, путем добавления к суспензии хитозана 30 мас.% водного раствора щелочи (3-8 моль гидроксида натрия на 1 моль глюкозаминового звена) в течение 1-3 часов;
- карбоксиметилирование хитозана монохлоруксусной кислотой (1 моль кислоты на 2 моля щелочи) при нагревании в течение 2-12 часов при температуре 40-70^oС;
- введение воды, в количестве необходимом для контроля pH;
- нейтрализация реакционной смеси ледяной уксусной кислотой до pH 7;
- выделение твердого карбоксиметилхитозана, промывка метанолом, сушка (патент США 4619995, С 08 В 37/08, 1987).

Известный способ позволяет получать карбоксиметилхитозан с суммарной степенью замещения 0,6-1,1 и выходом конечного продукта 70-80%, растворимого в воде на 75-85%. Однако существенным недостатком способа является введение воды в нагретую реакционную смесь, вызывающее гидролиз монохлоруксусной кислоты, при этом уменьшается количество алкилирующего агента, приходящееся на основную реакцию и как следствие этого низкая степень замещения карбоксиметилхитозана, и низкий выход конечного продукта. Недостатком известного способа также является применение ядовитого и малодоступного метанола.

Положительным результатом заявляемого способа является упрощение способа, позволяющего в гетерогенных условиях обеспечить высокий выход карбоксиметилхитозана с высокой степенью замещения и растворимостью в воде не менее 80%.

Положительный результат достигается тем, что карбоксиметилирование проводят и при отсутствии нагревания, а для нейтрализации используют раствор ледяной уксусной кислоты в безводном этоноле.

Способ осуществляют следующим образом.

Хитозан, измельченный в шаровой мельнице, помещают в трехгорлую колбу, снабженную пропеллерной мешалкой, обратным холодильником и термометром. Колбу закрепляют в лапке штатива, приливают изопропиловый спирт (С₃Н₇ОН), соблюдая массовое соотношение хитозан-изопропиловый спирт 1:50. Диспергирование смеси проводят при температуре 25^oС в течение 0,5-1 часа. По истечение времени в колбу приливают 28,5 мас.% водный раствор гидроксида натрия (NaOH), из расчета 3,5-моль гидроксида натрия на 1 моль D-гюкозаминового звена, мерсеризацию проводят при температуре 25^oС в течение 1 часа при постоянном перемешивании. После мерсеризации в реакционную смесь добавляют монохлоруксусную кислоту (0,5 моль кислоты (СlСН₂СООН) на 1 моль щелочи), колбу помещают на предварительно прогретую песчаную баню, реакцию проводят при постоянном перемешивании в течение 3-4 часов, по истечении времени оставляют реакционную смесь при температуре 25^oС еще на 12-20 часов непрерывно перемешивая. Зятем добавляют этанол, подкисленный ледяной уксусной кислотой до полного осаждения карбоксиметилхитозана, процесс проводят при контроле pH до pH 7. По окончание сливают реакционную смесь на фильтр, осажденный карбоксиметилхитозан промывают осушенным этанолом.

Выход карбоксиметилхитозана составляет 90-95% от теоретического, суммарная степень замещения достигает значений 1,2-1,4, а растворимость в воде 85-92%. Характеристическая вязкость водных растворов карбоксиметилхитозана, полученного таким способом, 1,9-2,0 дл/г.

Пример 1.

4,5 г хитозана рачка Gammarus измельчают в шаровой мельнице, помещают в трехгорлую колбу и приливают 250 мл изопропилового спирта, перемешивают в течение 30 минут. Затем приливают 28,5 мас.% водный раствор гидроксида натрия и перемешивают еще 1 час. После мерсеризации, в реакционную смесь добавляют 4,8 г монохлоруксусной кислоты и нагревают на песчаной бане при постоянном перемешивании в течение 3 часов и температуре 60^oС. По истечение времени отключают нагрев и оставляют реакционную смесь на 12 часов, затем в реакционную смесь добавляют этанол подкисленный ледяной уксусной кислотой, до полной нейтрализации (pH 7). Реакционную смесь сливают на фильтр и осажденный карбоксиметилхитозан промывают осушенным этанолом. Выход хитозана 9 г, что составляет 91,5% от теоретического. Растворимость карбокснметилхитозана в воде, полученного по примеру 1 составила 91,7%, а степень замещения 1,4.

Пример 2.

Получение ведут по примеру 1, но диспергирование в органическом растворителе проводят 1 час, а карбоксиметилирование в течение 4 часов при той же температуре, после чего оставляют реакционную смесь в течение 20 часов при температуре 25^oС. Выход карбоксиметилхитозана 95%, степень замещения 1,2, растворимость в воде 88%.

Основным преимуществом предлагаемого изобретения является, то что получение карбоксиметилхитозана в условиях продолжительного щелочного катализа в гетерогенной смеси при отсутствии нагревания позволяет получить карбоксиметилхитозан с высоким содержанием карбоксиметильных групп, наряду с этим выход продукта достигает 95%, а для нейтрализации используют раствор ледяной уксусной кислотой в безводном этаноле, таким образом, ограниченное использование водных сред повышает выход продукта, его степень замещения и растворимость.

Описывается способ получения карбоксиметилхитозана, включающий диспергирование хитозана в среде органического растворителя, мерсеризацию в щелочной среде, карбоксиметилирование хитозана монохлоруксусной кислотой, согласно которому карбоксиметилирование хитозана проводят при нагревании при температуре 60^oС в течение 3-4 ч, затем оставляют реакционную смесь при температуре 25^oС в течение 12-20 ч, с последующим добавлением раствора ледяной уксусной кислоты в безводном этаноле до нейтрализации (рН 7). Способ позволяет проводить карбоксиметилирование при отсутствии нагревания и не использовать ядовитые растворители.

Способ получения карбоксиметилхитозана, включающий диспергирование хитозана в среде органического растворителя, мерсеризацию в щелочной среде, карбоксиметилирование хитозана монохлоруксусной кислотой, отличающийся тем, что карбоксиметилирование хитозана проводят при нагревании при температуре 60^oС в течение 3-4 ч, затем оставляют реакционную смесь при температуре 25^oС в течение 12-20 ч, с последующим добавлением раствора ледяной уксусной кислоты в безводном этаноле до нейтрализации (рН-7).