Способ получения карбоксиметилхитозана Российский патент 2024 года по МПК C08B37/08 

Изобретение относится к синтезу карбоксиалкильных производных полисахаридов, а именно к способу получения карбоксиметилхитозана. Эти соединения находят широкое применение как компоненты средств для очистки воды от тяжелых металлов и нефти; фармакологических (ранозаживляющие, антибактериальные препараты, система доставки лекарств, композитный матрикс для регенерации костей), косметических средств (очищающие, окрашивающие средства для волос).

Известен способ получения карбоксиметилхитозана путем обработки хитозана глиоксиловой кислотой с последующей обработкой боргидридом натрия. Карбоксиметилхитозан получают путем растворения хитозана в разбавленном водном растворе уксусной кислоты при последующем добавлении глиоксиловой кислоты. Конечный рН доводят до 4.0 1М раствором гидроксида натрия. На второй стадии синтеза добавляют боргидрид натрия с помощью четырёхходового перистальтического насоса. Продукт диализируют 3 дня, затем раствор разливают по чашкам Петри, замораживают при -20°С и лиофилизируют при 30°С. Степень замещения карбоксиметилхитозана варьируется от 0.66 до 0.85 (Int. J. Biol. Macmmol. 1994, 16(4), 177 - 180).

Недостатком способа получения карбоксиметилхитозана является необходимость использования большого объема растворителя, что приводит к неэкономичному расходу растворителя и неэффективному использованию оборудования из-за больших объемов используемых веществ. Существенным недостатком является необходимость проведения двухстадийного синтеза, что затрудняет промышленный процесс и увеличивает количество и объем специального оборудования на производстве. Недостатком является соблюдение узкого интервала рН в процессе синтеза, что требует дополнительного сложного оборудования. Кроме того, недостатком является необходимость проведения диализа и лиофилизации на этапе выделения продукта, что требует дополнительного сложного оборудования.

Известен способ получения карбоксиметилхитозана путем обработки хитозана глиоксиловой кислотой с последующей обработкой боргидридом натрия. Хитозан дважды суспенидруют в большом объеме воды в течение 24 ч, затем добавляют глиоксиловую кислоту и доводят рН до 4.5 1М раствором гидроксида натрия. На второй стадии вводят боргидрид натрия и доводят рН до 6.3. Полученный продукт фильтруют и сушат на воздухе, измельчают с помощью мельницы. (Ind. Eng. Chem. Res. 1999, 38, 1411 - 1414).

Недостатком способа получения карбоксиметилхитозана является необходимость использования большого объема растворителя, что приводит к неэкономичному расходу растворителя и неэффективному использованию оборудования из-за больших объемов используемых веществ. Существенным недостатком является необходимость проведения двухстадийного синтеза, что затрудняет промышленный процесс и увеличивает количество и объем специального оборудования на производстве. Кроме того, недостатком является соблюдение узкого интервала рН в процессе синтеза, что требует дополнительного сложного оборудования. Дополнительно недостатком способа является отсутствие данных по степени замещения, что является необходимой характеристикой при оценке применимости карбоксиметилхитозана.

Известен способ получения карбоксиметилхитозана путем обработки хитина гидроксидом натрия и хлоруксусной кислотой (или ее солью) в двухшнековом экструдере при воздействии сдвиговых напряжений 0.3 - 3.0 Н/мм², давлении - 0,2 - 50 МПа и молярном соотношении хитин : гидроксид натрия : хлоруксусная кислота (ее соль) 1 : 2.6 - 8.4 : 2.3 - 4 соответственно при 66 - 200°С. Хлоруксусную кислоту (ее соль) вводят в твердом виде или в виде раствора в изопропаноле при модуле не более 1. Степень замещения хитозана варьируется от 0.5 до 1.6 (RU2044741).

Недостатком способа получения карбоксиметилхитозана является необходимость значительного нагревания в случае твердофазного синтеза. Также недостатком является необходимость использования специального оборудования, создающего сдвиговое напряжение и высокое давление. Существенным недостатком способа получения карбоксиметилхитозана является необходимость использования в качестве сырья хитина, требующего дополнительной стадии деацетилирования, что требует больших затрат гидроксида натрия. Недостатком является необходимость использования мольного избытка хлоруксусной кислоты (ее соли) и использовании органического растворителя - изопропанола для растворения хлоруксусной кислоты (ее соли).

Известен способ получения карбоксиметилхитозана путем обработки 2.1 % раствора хитозана 0.02 % водным раствором муравьиной кислоты при 20°С, помещения в реактор с обратным холодильником и электромешалкой, введением хлорацетата натрия в мольном соотношении хитозан : хлорацетат натрия 1 : 0.6, термостатировании при 70°С и перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь вакуумируют при 70°С и давлении 7 кПа. Выход продукта - 80% (RU2225712).

Недостатками способа получения карбоксиметилхитозана является необходимость использования специального сложного оборудования для системы охлаждения, перемешивания реакционной смеси, создания пониженного давления. Недостатком является необходимость использования большого объема растворителей, что приводит к неэкономичному расходу реагентов и неэффективному использованию оборудования из-за больших объемов используемых веществ. Дополнительным недостатком является необходимость использования муравьиной кислоты, что увеличивает количество используемых реагентов и сказывается на повышении стоимости конечного продукта. Кроме того, недостатком способа является отсутствие данных по степени замещения, что является необходимой характеристикой при оценке применимости карбоксиметилхитозана.

Известен способ получения карбоксиметилхитозана путем последовательной обработки хитозана в 20 % растворе гидроксида натрия в течение 15 мин, прикапыванием хлоруксусной кислоты в мольном соотношении хитозан : хлоруксусная кислота 1 : 13. Реакцию продолжают в течение 2 часов при 38 - 42°С и перемешивании. Затем реакционную смесь нейтрализовывают 10 % раствором уксусной кислоты и выливают в избыток 70 % метанола. Продукт фильтруют, промывают метанолом, сушат в вакууме при 55°С в течение 8 ч. Степень замещения - 0.75 (RU2761212).

Недостатком способа получения карбоксиметилхитозана является необходимость использования системы перемешивания, пониженного давления, что требует специального оборудования и осложняет дальнейшее масштабирование способа. Существенным недостатком способа получения является необходимость использовать большой избыток реагента - хлоруксусной кислоты при неоправданно маленьком значении степени замещения. Кроме того, недостатком является необходимость использования органических соединений при выделении продуктов. Дополнительно недостатком является отсутствие данных по использованию растворителя для растворения хлоруксусной кислоты в реакционной среде.

Известен способ получения карбоксиметилхитозана путем обработки хитозана хлоруксусной кислотой в среде изопропанола при массовом соотношении хитозан : хлоруксусная кислота : изопропанол 1 : (0.6 - 1.1) : (6.0 - 12.0) в течение 0,5 - 1 ч при 21 - 35°С, затем в реакционную смесь вводили 30 - 45% водный раствор гидроксида натрия при массовом соотношении хлоруксусная кислота : гидроксид натрия 1 : (0.83 - 1), обработку продолжают в течение 1.5 - 2 ч при 70 - 80°С. Продукт отфильтровывают, растворяют в 0.1н растворе соляной кислоты и подвергают диализу. По окончании диализа продукт отфильтровывают, центрифугируют и высушивают (SU1520067).

Недостатком способа получения карбоксиметилхитозана является необходимость использования системы фильтрации, диализа, центрифугирования, что требует использования специального оборудования, затрудняет масштабирование способа и усложняет промышленное получение карбоксиметилхитозана. Кроме того, недостатком способа получения является необходимость использования органического растворителя в качестве реагента - изопропанола. Дополнительно недостатком является необходимость использования большого объема растворителей, в том числе органической природы, что приводит к неэкономичному расходу реагентов и неэффективному использованию оборудования из-за больших объемов используемых веществ. Существенным недостатком способа является отсутствие данных по степени замещения, что является необходимой характеристикой при оценке применимости карбоксиметилхитозана.

Общими недостатками вышеописанных способов синтеза карбоксиметилхитозана являются необходимость использования большого избытка растворителей (область концентраций 1.3 - 2.5 %), в том числе органической природы. Данные обстоятельства обуславливают неэкономичное использование растворителей, а также технологические неудобства, поскольку из-за больших объемов используемых веществ неэффективно используется оборудование. Использование различных систем для синтеза и выделения продукта в несколько стадий требуют использования специального оборудования, что приводит к неэкономичному масштабированию способа и усложняет промышленное получение карбоксиметилхитозана.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения карбоксиметилхитозана путем последовательного диспергирования хитозана в среде изопропанола при соотношении хитозан : изопропанол 1 : 116.8 в течение 0.5 - 1 часа, мерсеризации в 28.5 мас. % в водном растворе гидроксида натрия в течение 1 часа, обработки хлоруксусной кислотой в соотношении хитозан : хлоруксусная кислота 1 : 1.8 в течение 3 - 4 часов при температуре 60°С и в течение 12 - 20 часов при 25°С с последующим добавлением раствора ледяной уксусной кислоты в безводном этаноле до нейтрализации. Степень замещения 1.2 - 1.4 (RU2185387).

Недостатком способа получения карбоксиметилхитозана является продолжительность синтеза от 15.5 до 25 ч. Кроме того, недостатком является использование разбавленных растворов полимеров в органическом растворителе - изопропаноле, что требует больших объемов оборудования и приводит к неэкономичному расходу растворителя. Дополнительно недостатком получения карбоксиметилхитозана является необходимость использования органических соединений при выделении продуктов.

Задачей предполагаемого изобретения является создание экономичного способа синтеза карбоксиметилхитозана, позволяющего достигнуть большой степени замещения продукта.

Поставленная задача решается способом получения карбоксиметилхитозана путем обработки хитозана хлорацетатом натрия и гидроксидом натрия при концентрации полимера 18 - 25 % масс. и мольном соотношении хлорацетат натрия : хитозан : гидроксид натрия 1 - 2 : 1 : (0 - 1) с образованием геля и его нагревании при 60 - 70°С в течение 22 - 26 ч., с последующим промыванием водой, раствором гидроксида натрия и высушиванием при 60 - 70°С до постоянной массы. Рекомендуемые условия получения карбоксиметилхитозана установлены опытным путем, а также определяются изложенными ниже представлениями о процессе. Для получения карбоксиметилхитозана используют коммерчески доступные хитозан, хлорацетат натрия, гидроксид натрия. Использование мольного соотношения хлорацетат натрия : хитозан : гидроксид натрия выше 2 : 1 : 1 приводит к излишнему и неэффективному расходу реагентов. Применение мольного соотношения хлорацетат натрия : хитозан : гидроксид натрия ниже 1 : 1 : 0 неэффективно из-за низкой степени замещения продукта. При увеличении концентрации полимера выше 25% масс. гель становится гетерогенным, тем самым синтез протекает хуже. При понижении концентрации полимера ниже 18% масс. степень замещения продукта понижается. Нагревание смеси выше 70°С более 26 ч не приводит к увеличению степени замещения продукта. Нагревание смеси ниже 60°С менее 22 часов приводит к понижению степени замещения продукта.

Предлагаемый способ прост в осуществлении и легко масштабируется. Он реализуется смешением реагентов с последующим нагреванием, возможно использование коммерчески доступных соединений, исключает применение токсичных растворителей, проводится в одном закрытом реакторе, что исключает выделение или испарение токсичных веществ в атмосферу и является экспериментальным и технологическим преимуществом. Проведение реакции в геле полимера позволяет получить продукт с большой степенью замещения от 0.6 до 1.7 (доля структурных звеньев карбоксиметил-D-глюкозамина по отношению ко всем звеньям полимерной цепи). Способ позволяет осуществлять модифицирование хитозана с большой молекулярной массой, так как не требует перемешивания. При проведении реакции хитозана с большой молекулярной массой в растворе получается очень вязкий раствор, что в значительной степени затрудняет перемешивание. Данный способ позволяет снижать расход растворителей в процессе модифицирования продукта, сокращать загружаемый объем реагентов в 10 - 20 раз (в расчете на единицу массы продукта), следовательно, более эффективно использовать оборудование.

Анализ состава и строения карбоксиметилхитозана осуществляют с использованием элементного анализа (элементный анализатор «РЕ 2400», Perkin Elmer), спектроскопии ядерного магнитного резонанса (спектрометр «AVANCE 500», Bruker) и ИК-Фурье спектроскопии (спектрометр «Spectrum One», Perkin Elmer).

Предлагаемое технологическое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Смесь 3.3 г (0.02 моль) хитозана (степень ацетилирования 0.18) и 4.6 г (0.04 моль) хлорацетата натрия (хитозан : хлорацетат натрия 1 : 2) диспергируют в 15.0 мл дистиллированной воды (концентрация хитозана 18 % массовых), нагревают при 60°С в течение 26 ч. Продукт охлаждают, промывают водой, выдерживают в растворе гидроксида натрия, высушивают. Выход 3.8 г (80 %). Степень замещения 1.1

Найдено, %: C 42.44; H 6.58; N 5.81.

Спектр ЯМР ¹Н (D₂O/DCl), δ, м.д.: 4.89 м (H-1, GlcNH(CH₂COOH)), 4.82 м (H-1, GlcNHAc), 4.60 м (H-3', O-CH₂COOD), 4.22 с (Н-6', H-3' (O-CH₂COOD), 3.94-3.77 м (Н-3,4,5,6 Н- GlcNH(CH₂COOH) и GlcNHAc), 3.39 м (Н-2', N-CH₂COOD), 3.19 м (Н-2', GlcNH₂), 2.06 с (СН₃).

ИК-спектр (см^-1): 1060 (С-О), 1374 (С-О-Н), 1506, 1634 (-NH₃⁺), 1730 (С=О), 2880, 2937 (C-H), 3375 (O-H).

Пример 2.

Смесь 3.3 г (0.02 моль) хитозана (степень ацетилирования 0.18) и 4.6 г (0.04 моль) хлорацетата натрия (хитозан : хлорацетат натрия 1 : 2) диспергируют в 10.0 мл дистиллированной воды (концентрация хитозана 25 % массовых), нагревают при 60°С в течение 24 ч. Продукт охлаждают, промывают водой, выдерживают в растворе гидроксида натрия, высушивают. Выход 3.8 г (80 %). Степень замещения 1.0

Пример 3.

Сухую смесь 3.3 г (0.02 моль) хитозана (степень ацетилирования 0.18) 4.6 г (0.04 моль) хлорацетата натрия (соотношение хитозан: хлорацетат натрия 1 : 2) диспергируют в растворе 0.8 г (0.02 моль) гидроксида натрия (соотношение хлорацетат натрия : хитозан : гидроксид натрия 2 : 1 : 1) в 15.0 мл дистиллированной воды (концентрация хитозана 18 % массовых), нагревают при 70°С в течение 26 ч. Продукт охлаждают, промывают водой, выдерживают в растворе гидроксида натрия, высушивают. Выход 3.9 г (81 %). Степень замещения 1.7

Пример 4.

Сухую смесь 3.3 г (0.02 моль) хитозана (степень ацетилирования 0.18) 4.6 г (0.04 моль) хлорацетата натрия (соотношение хитозан: хлорацетат натрия 1 : 2) диспергируют в растворе 0.8 г (0.02 моль) гидроксида натрия (соотношение хитозан : хлорацетат натрия : гидроксид натрия 1 : 2 : 1) в 10.0 мл дистиллированной воды (концентрация хитозана 25 % массовых), нагревают при 70°С в течение 26 ч. Продукт охлаждают, промывают водой, выдерживают в растворе гидроксида натрия, высушивают. Выход 3.9 г (81 %). Степень замещения 1.4

Пример 5.

Сухую смесь 3.3 г (0.02 моль) хитозана (степень ацетилирования 0.18) и 2.3 г (0.02 моль) хлорацетата натрия (хитозан : хлорацетат натрия 1 : 1) диспергируют в 15.0 мл дистиллированной воды (концентрация хитозана 18 % массовых), нагревают при 65°С в течение 22 ч. Продукт охлаждают, промывают водой, выдерживают в растворе гидроксида натрия, высушивают. Выход 3.8 г (80 %). Степень замещения 0.6

Способ получения карбоксиметилхитозана прост в исполнении. В нем используются коммерчески доступные соединения, способ позволяет исключить предварительный синтез исходных веществ, не требует сложной аппаратуры и дополнительных вспомогательных устройств. Существенным преимуществом заявляемого способа получения карбоксиметилхитозана являются простота и технологичность процесса получения с меньшим количеством стадий, с меньшей продолжительностью и большей степенью замещения в отличие от других известных способов. Заявляемый способ позволяет получать карбоксиметилхитозан на любом промышленном реакторном оборудовании без дополнительных усовершенствований. Карбоксиметилхитозан может применяться в целевом виде в качестве компоненты средств для очистки воды от тяжелых металлов и нефти; фармакологических (ранозаживляющие, антибактериальные препараты, система доставки лекарств, композитный матрикс для регенерации костей), косметических средств (очищающие, окрашивающие средства для волос).

Изобретение относится к получению производных хитозана. Способ получения карбоксиметилхитозана предусматривает обработку водного раствора хитозана хлорацетатом натрия и при необходимости гидроксидом натрия. Причем обработку проводят при концентрации хитозана 18-25 мас.% и мольном соотношении хлорацетат натрия : хитозан : гидроксид натрия 1-2 : 1 : 0-1 при 60-70°С в течение 22-26 ч. После чего промывают водой, раствором гидроксида натрия и высушивают при 60-70°С до постоянной массы. Изобретение позволяет получить карбоксиметилхитозан со степенью модификации 0,6-1,7. 5 пр.

Способ получения карбоксиметилхитозана путем обработки водного раствора хитозана хлорацетатом натрия и при необходимости гидроксидом натрия, причем обработку проводят при концентрации хитозана 18-25 мас.% и мольном соотношении хлорацетат натрия : хитозан : гидроксид натрия 1-2 : 1 : 0-1 при 60-70°С в течение 22-26 ч с последующим промыванием водой, раствором гидроксида натрия и высушиванием при 60-70°С до постоянной массы.