СИРОП БРОМГЕКСИНА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/136 A61K9/08 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственным препаратам с муколитическим действием.

Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) действие. Разжижая мокроту и увеличивая ее объем, бромгексин облегчает ее выделение, способствует ее отхаркиванию; оказывает противокашлевое действие. Применяют бромгексин в качестве отхаркивающего средства при острых и хронических бронхитах различной этиологии, в том числе осложненных бронхоэктазами, а также при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы, туберкулеза легких, острой и хронической пневмонии.

Ранее одной из основных лекарственных форм бромгексина были таблетки, однако в последние годы широкое распространение получила более быстро действующая лекформа - сироп.

Впервые бромгексин упоминается в патенте Великобритании 968254, 1964 г., в котором описана группа соединений, обладающая секретолитической активностью в единичной дозе 0,5-10 мг, и их различные соли. Описано несколько лекарственных форм для ректального, орального и парентерального введения. Для орального введения предлагаются капсулы, гранулы, таблетки, покрытые и не покрытые оболочкой, эмульсии, сиропы или суспензии. В одном из примеров указан состав 100 мл сиропа бромгексина гидрохлорида, г: действующее вещество - 0,04, бензоат натрия - 0,2, хлористый аммоний - 0,7, натрий-сахарин - 0,2, сахар - 65, пищевой краситель голубой - 0,002, краситель красный - 0,007, краситель желтый - 0,024, отдушка - 0,4, ментол - 0,015, этанол - 4, дистиллированная вода - 54,412. Общий вес 100 мл сиропа 125 г, содержание бромгексина гидрохлорида - 0,4 мг в 1мл сиропа. К недостаткам данного состава сиропа следует отнести большое количество вспомогательных веществ на единицу бромгексина, а именно 1764 мас. единицы на единицу бромгексина гидрохлорида.

В патенте Великобритании 1464082, 1977 г. описан следующий состав сиропа, г: действующее вещество - 0,5, сахар - 70, винная кислота - 0,3, натрий-сахарин - 0,2, вторичный фосфат натрия дигидрат - 1,2, эссенция эвкалипт - ментол - 0,1, эссенция малины - 0,02, этанол - 2, дистиллированная вода до 100 мл. Содержание бромгексина гидрохлорида - 5 мг в 1 мл сиропа, количество вспомогательных веществ (без воды) на единицу бромгексина составляет 148 мас. единицы.

Более позднее фармакологическое и клиническое изучение сиропа бромгексина гидрохлорида (далее именуемого просто бромгексин) позволило выявить оптимальное количество бромгексина в 1 мл сиропа -0,8 мг или, как принято обозначать, 4 мг/5 мл (Энциклопедия лекарств. М., РЛС, 2000 г., с.159-160). В патенте 968254 количество бромгексина вдвое меньше оптимального, а в патенте 1464082 превышает его более чем в 6 раз. Кроме того, известные составы сиропов содержат этанол, что нежелательно, особенно при назначении их детям.

Задачей данного изобретения является создание бесспиртового сиропа бромгексина, содержащего оптимальное количество бромгексина (4 мг/5 мл), отвечающего требованиям Госфармакопеи XI изд. и нормативным документам на бромгексин.

Это достигается сиропом, содержащим эффективное количество бромгексина гидрохлорида: 4 мг ± 10% в 5 мл сиропа и вспомогательные вещества, такие как пропиленгликоль, бензойная кислота или эквивалентное количество бензоата натрия, лимонная кислота, краситель, преимущественно тропеолин О, и коррегирующие вещества при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 100 мл:
Бромгексин гидрохлорид - 0,07-0,09
Пропиленгликоль - 23,30-28,55
Кислота бензойная или эквивалентное количество бензоата натрия - 0,09-0,11
Кислота лимонная - 0,27-0,33
Краситель - 0,0001-0,0020
Коррегирующие вещества - 30,00-45,00
Вода очищенная - До 100 мл
Для коррекции вкуса и запаха применяют подсластители и ароматизаторы. В качестве подсластителей используют сахара, преимущественно сорбит и ксилит, и сахарин, преимущественно в водорастворимой форме. Для коррекции запаха сиропа в качестве ароматизаторов используют ментол и/или ванилин, и/или ароматизированные пищевые эссенции (барбарис, лимон, шоколад, грейпфрут и др.)
Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, позволяя получить нужную концентрацию бромгексина (4 мг/5 мл), удовлетворение его всем требованиям действующей Госфармакопеи XI изд. и нормативным документам на сироп бромгексина (см. таблицу).

Получение сиропа осуществляют следующим образом. Смешивают при нагревании в пропиленгликоле бромгексина гидрохлорид, бензойную кислоту (или бензоат натрия), лимонную кислоту. К полученному раствору добавляют отдельно приготовленные растворы коррегирующих веществ и красителя и доводят массу водой до требуемого объема.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, загрузочной воронкой, помещают 207 г пропиленгликоля, нагревают до температуры 50-60^oС и добавляют 0,8 г бромгексина гидрохлорида, 1,18 г бензоата натрия, 3 г лимонной кислоты, перемешивают до полного растворения компонентов (раствор 1). В другой колбе растворяют в 52 г пропиленгликоля 0,2 г ментола и 1 г ванилина (раствор 2), а также готовят 70%-ный водный раствор сорбита (из 367 г) при нагревании до полного растворения, после чего охлаждают до комнатной температуры (раствор 3). К раствору 1, охлажденному до комнатной температуры, добавляют раствор 3, перемешивают 10 мин и приливают заранее приготовленный при комнатной температуре раствор 0,01 г тропеолина О и 1,5 г сахарина в 200 мл воды. Далее к массе приливают раствор 2, добавляют 4 г пищевой ароматизированной эссенции "барбарис", перемешивают и доводят объем очищенной водой до 1000 мл. Готовый сироп перемешивают 30 мин, фильтруют от механических примесей. Полученный сироп соответствует всем требованиям (см. таблицу).

Пример 2. Получение сиропа бромгексина осуществляют по примеру 1, исходя из 0,8 г бромгексина гидрохлорида, 234 г пропиленгликоля, 0,9 г бензойной кислоты, 330,5 г сорбита, 0,18 г ментола, 2,72 г лимонной кислоты, 1,38 г сахарина, 0,92 г ванилина, 0,001 г тропеолина О и 3,8 г пищевой эссенции "лимон". Полученный сироп соответствует всем требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение сиропа бромгексина проводят по примеру 1, исходя из 0,8 г бромгексина гидрохлорида, 285 г пропиленгликоля, 1,08 г бензойной кислоты, 403 г сорбита, 0,2 г ментола, 3,3 г лимонной кислоты, 1,62 г растворимого сахарина, 1,1 г ванилина, 0,02 г тропеолина О и 4,3 г пищевой эссенции "грейпфрут". Полученный сироп соответствует всем требованиям (см. таблицу).

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственным препаратам с муколитическим действием. Сироп бромгексина включает терапевтически эффективное количество бромгексина гидрохлорида и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 100 мл сиропа: бромгексин гидрохлорид 0,07-0,09, пропиленгликоль 23,30-28,55, кислота бензойная или эквивалентное количество бензоата натрия 0,09-0,11, кислота лимонная 0,27-0,33, краситель 0,0001-0,0020, коррегирующие вещества 30,00-45,00, вода очищенная - до 100 мл. Новый сироп бромгексина является бесспиртовым и содержит оптимальное количество бромгексина, что отвечает требованиям Госфармакопии XI изд. и нормативным документам на бромгексин. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Сироп бромгексина, содержащий, мас.ч. на 100 мл:
Бромгексин гидрохлорид - 0,07-0,09
Пропиленгликоль - 23,30-28,55
Кислота бензойная или эквивалентное количество бензоата натрия - 0,09-0,11
Кислота лимонная - 0,27-0,33
Краситель - 0,0001-0,0020
Коррегирующие вещества - 30,00-45,00
Вода очищенная, мл - До 100
2. Сироп бромгексина по п.1, содержащий в качества коррегирующих веществ подсластители и ароматизаторы. 3. Сироп бромгексина по пп.1 и 2, содержащий в качестве подсластителей сахара и сахарин. 4. Сироп бромгексина по пп.1-3, содержащий в качестве сахара сорбит или ксилит. 5. Сироп бромгексина по пп.1-3, в котором сахарин используют в водорастворимой форме. 6. Сироп бромгексина по пп.1 и 2, содержащий в качестве ароматизаторов ментол, и/или ванилин, и/или ароматизированные пищевые эссенции. 7. Сироп бромгексина по пп.1 и 2, содержащий в качестве красителя тропеолин О.