АНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/635 A61K31/505 A61K9/10 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату, обладающему антимикробным действием - ко-тримоксазолу.

Препарат ко-тримоксазол является комбинированным и содержит два активных компонента: сульфаниламидный препарат сульфаметоксазол-3-(n-аминобензолсульфамидо)-5-метилизоксазол и триметоприм-5-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-2,4-диаминопиримидин. Сочетание этих двух препаратов, каждый из которых оказывает бактериостатическое действие, обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

Благодаря этому ко-тримоксазол широко используется в медицинской практике для лечения пневмонии, инфекций дыхательных путей, мочевыводящих путей, применяется также при инфекциях желудочно-кишечного тракта и других инфекционных заболеваниях.

Первое упоминание о возможности создания препарата, содержащего сульфаметоксазол и триметоприм (впредь эту комбинацию будем именовать “действующее вещество”), встречается в патенте США 3341541, 1967 г. В описании этого патента указано на возможность создания различных форм: таблеток, капсул, суспензий. Оптимальным количеством сульфаметоксазола указано 0,5 г на 100 мг триметоприма, т.е. 5:1. В патенте приведены составы для капсул и таблеток, однако примеры на получение суспензионных форм отсутствуют.

При изучении уровня техники в отношении препарата ко-тримоксазол установлено, что он известен в виде различных лекарственных форм: таблеток, гранул, капсул, инъекционных растворов, суспензий, суппозиториев, а также растворов для орального применения. Практически во всех патентах содержатся указания на то, что первыми жидкими препаратами ко-тримоксазола были суспензии, однако в описании этих патентов отмечается неустойчивость получаемых суспензий, возникающие технологические трудности, очень малый срок годности (как правило, не более 6 месяцев).

В статье H.J.Dechou et al., Arzneim. - Forsch., 26, р.596-612, 1976 описаны трудности, возникающие при получении суспензионных форм ко-тримоксазола. Эти трудности связаны с очень плохой растворимостью активных компонентов, входящих в этот препарат, в приемлемых растворителях. Кроме того, эти активные компоненты имеют тенденцию взаимодействия между собой при рН 7 с образованием нерастворимых комплексов. Суспензионные формы имеют плохую стабильность, т.к. микрокристаллические частицы в суспензии стремятся образовывать агрегаты, которые осаждаются и постоянно растут. Такие суспензии должны быть перемешаны перед употреблением. Эти причины не позволяют получить устойчивые суспензионные формы ко-тримоксазола и не дают гарантии введения постоянной стабильной дозы пациентам, приводя к передозировкам.

Тем не менее, разработка суспензионных форм является актуальной, так как эти формы особенно предпочтительны в педиатрии. В патентах отмечается, кроме того, что ценность суспензионных форм ко-тримоксазола состоит в возможности снижения или избежания неприятного вкуса активных компонентов, что затруднено в растворах.

Поскольку технологические трудности, связанные с получением суспензионных оральных форм препарата ко-тримоксазола, слишком значительны, в патентах жидкие формы этого препарата представлены растворами для орального или инъекционного введения, а также суспензионными инъекционными формами.

Для получения растворов используют несколько приемов и их сочетаний, а именно: вводят активные компоненты в виде солей или других растворимых производных, используют различные солюбилизирующие добавки, а также подбирают смеси растворителей, например вода - водосмешивающийся органический растворитель.

Так, в патенте Великобритании 1540177, 1979 г. заявлен раствор ко-тримоксазола, содержащий в качестве растворителя смесь этилового спирта, воды, глицероля формаля в сочетании с солюбилизатором - блоксополимером этиленоксид /пропиленоксид. Раствор содержит также ароматизаторы (анисовое масло, или карамельное масло, или ванилин), подсластитель (сахарин, сахар или циолалят натрия), а также хлористый натрий. Соотношение сульфаметоксазол:триметоприм колеблется от 4:1 до 6:1, рН раствора 6,5-7,5.

В патенте США 3985876, 1976 г. представлены примеры растворов ко-тримоксазола для орального введения (примеры 22-24). В качестве растворителей они содержат солюбилизаторы, а также ароматизаторы, подсластители, консерванты. Так, в примере 22 в состав раствора входят 95%-ный этанол, безводная лимонная кислота, жидкая сукроза, полиэтиленгликоль 400, метабисульфит калия, натрий сахарин, растворимый ароматизатор, очищенная вода и ко-тримоксазол, причем триметоприм содержится в виде кислотно-аддитивной соли.

В патенте Великобритании 1582692, 1981 г. представлен раствор, приемлемый для орального использования, в котором для маскировки вкуса использован поливинилпирролидон 2000 - 3500. Раствор практически нейтрален. Улучшение растворимости триметоприма в воде достигалось использованием альдегидов, вступающих с ним в реакцию, и больших концентраций поливинилпирролидона.

Общим недостатком вышеперечисленных растворов является недостаточный срок годности (около 1 года), использование производных триметоприма в патентах США и Великобритании 1582692, что осложняет как технологические, так и, возможно, фармакологические показатели, а также невозможность применения их в педиатрии.

Со временем в детскую медицинскую практику была введена суспензия белого с желтоватым оттенком цвета во флаконах по 100 мл, содержащая в 1 мл 40 мг сульфаметоксазола и 8 мг триметоприма (Машковский М.Д. “Лекарственные средства”, М.: “Медицина”, 1993 г., ч.2, с.335-336), однако ни состав, ни вспомогательные компоненты в открытой публикации не обнаружены.

Поэтому разработка детской лекарственной формы - суспензии ко-тримоксазола является весьма актуальной.

Задачей изобретения является антимикробная фармацевтическая композиция ко-тримоксазола в виде суспензии для орального применения, отвечающая всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным требованиям на ко-тримоксазол и имеющая срок годности 2 года.

Решение поставленной задачи достигается антимикробной фармацевтической композицией, включающей в качестве действующего вещества ко-тримоксазол и целевые добавки, которые обеспечивают стабильность суспензии и срок годности ее не менее 2 лет. В качестве целевых добавок используют натрий карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ) очищенную, целлюлозу, сорбит пищевой, глицерин, парабены - нипагин и/или нипазол, подсластители, твин-80, ароматизаторы пищевые и воду при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества (суммы масс сульфаметоксазола и триметоприма):

Сорбит пищевой 550,0-800,0

Глицерин 200,0-400,0

Целлюлоза 35,0-50,5

Na-КМЦ 5,0-8,0

Подсластители 1,0-5,0

Нипагин и/или нипазол 0,3-3,0

Ароматизаторы пищевые 5,5-12,0

Твин-80 2,7-5,5

Вода До 100 мл

Композиция выполнена в виде суспензии для орального применения.

Глицерин и сорбит выполняют функцию загустителей суспензии, кроме того, они выполняют роль подсластителей, так как обладают сладковатым вкусом. Активные компоненты суспензии, особенно триметоприм, имеют ярко выраженный горький вкус, поэтому в суспензию необходимо дополнительно ввести подсластители. В качестве подсластителей используют сахарин, глюкозу, кармелозу, глицерам и др.

Заявляемая пропорция ингредиентов найдена экспериментальным путем, является оптимальной, обеспечивая не только соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и нормативному документу на ко-тримоксазол, созданному с учетом этих требований, но и обеспечивает устойчивость суспензии и срок годности 2 и более лет (см. таблицу). Кроме того, используемые целевые добавки хорошо маскируют неприятные вкусовые качества действующего вещества, а сорбит и ароматизаторы делают препарат вкусным, охотно принимаемым маленькими пациентами.

Суспензию ко-тримоксазола готовят путем смешения отдельно подготавливаемых ингредиентов: суспензии 1, включающей Na-КМЦ, целлюлозу, нипагин, нипазол, сахарин и глицирам, с раствором сорбита, а затем со смесью глицерина, твин-80, триметоприма и со смесью твин-80, глицерина и сульфаметоксазола. В конце процесса вносят ароматизаторы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 25 мл очищенной воды, 0,1 г растворимого сахарина (2,08% от массы действующего вещества), 0,1 г глицирама (2,08%), 0,1 г (в пересчете на 100%) нипагина (2,08%) и 0,02 г (в пересчете на 100%) нипазола (0,42%). Содержимое колбы нагревают при перемешивании до 75-80°С до полного растворения компонентов, затем раствор охлаждают до комнатной температуры. К содержимому колбы добавляют 0,3 г Na-КМЦ (6,25%), дают выдержку до полного ее растворения, после чего в колбу загружают порциями 2,0 г дисперсной целлюлозы (41,67%), причем каждую последующую порцию добавляют, убедившись в однородности суспензии. По окончании загрузки выдерживают при перемешивании 25-35 минут (суспензия 1). В другую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, загружают 13,5 мл воды и 31,5 г порошкообразного пищевого сорбита (656,25%), нагревают при перемешивании до 75-85°С и дают выдержку до образования раствора, после чего содержимое колбы охлаждают до 25-30°С и порциями приливают к суспензии 1. Отдельно в стеклянном стакане смешивают 0,04 г твина-80 (0,83%), 3,0 г глицерина (62,5%) и 0,8 г (в пересчете на 100%) триметоприма. Массу нагревают при перемешивании до 55-65°С и переносят в основную колбу, после чего перемешивают 10-20 минут. Затем в том же стеклянном стакане смешивают 0,16 г твина-80 (3,30%), 12,0 г глицерина (250,0%) и 4,0 г (в пересчете на 100%) сульфаметоксазола; нагревают при перемешивании до 55-65°С переносят в основную колбу, после чего стакан промывают 8-12 мл воды и присоединяют промывку к основной массе. Содержимое колбы перемешивают и вносят 0,4 г пищевого ароматизатора (8,33%), добавляют очищенную воду до общего объема 100 мл, перемешивают до однородности, затем гомогенизируют на лабораторном гомогенизаторе, затем проводят деаэрацию и получают суспензию ко-тримоксазола, отвечающую всем требованиям Госфармакопеи XI изд., нормативным требованиям на ко-тримоксазол и имеющую срок годности более 2 лет (см. таблицу).

Пример 2. Получение суспензии ко-тримоксазола осуществляют по примеру 1 исходя из 4,0 г сульфаметоксазола, 0,8 г триметоприма, 0,24 г Na-КМЦ (5,0%), 1,68 г целлюлозы (35,0%), 0,015 г нипазола (0,31%), 0,04 г сахарина (0,83%), 26,4 г сорбита (550,0%), 9,6 г глицерина (200,0%), 0,008 г кармелозы (0,17%), 0,13 г твин-80 (2,71%) и 0,26 г ароматизатора (5,42%). Получают суспензию ко-тримоксазола, полностью отвечающую всем нормативным требованиям со сроком годности 2 года (см. таблицу).

Пример 3. Получение суспензии ко-тримоксазола осуществляют по примеру 1, исходя из 4,0 г сульфаметоксазола, 0,8 г триметоприма, 0,38 г Na-КМЦ (7,92%), 2,42 г целлюлозы (50,42%), 0,14 г нипагина (2,92%), 0,22 г глюкозы (4,58%), 38,4 г сорбита (800,0%), 19,2 г глицерина (400,0%), 0,02 г глицирама (0,42%), 0,26 г твин-80 (5,42%) и 0,57 г ароматизатора (11,88%). Суспензия ко-тримоксазола отвечает всем нормативным требованиям.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается антимикробной фармацевтической композиции для лечения пневмонии, инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и др., содержащей в качестве действующего вещества ко-тримоксазол и целевые добавки: натрий карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу, сорбит пищевой, глицерин, парабелы, твин-80, пищевые ароматизаторы и выполненной в виде суспензии для орального применения. Композиция имеет срок годности не менее 2 лет. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Антимикробная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество ко-тримоксазола (комбинации сульфаметоказола и триметоприма) и целевые добавки - натрий карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ), целлюлозу, сорбит пищевой, глицерин, нипагин и/или нипазол, подсластители, твин-80, ароматизаторы пищевые и воду при следующем соотношении целевых добавок, % от массы действующего вещества:

Сорбит пищевой 550,0-800,0

Глицерин 200,0-400,0

Целлюлоза 35,0-50,5

Na-КМЦ 5,0-8,0

Подсластители 1,0-5,0

Нипагин и/или нипазол 0,3-3,0

Ароматизаторы пищевые 5,5-12,0

Твин 80-2,7-5,5

Вода До 100 мл