СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ФЕНИЛ-4-АМИНОБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2002 года по МПК C07C227/18 C07C229/34 A61K31/197 A61P25/28 

Изобретение относится к технологии органических соединений, а именно, к разработке нового способа получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты, в частности, 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2.

Имеется два различных метода получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты.

По первому методу (Гареев Г.А., Свирская Л.Г. Химия нитрометана. Новосибирск: Наука, 1995, с.182-184) процесс осуществляется следующим образом:
1) при взаимодействии бензальдегида и нитрометана при катализе гидрооксидом натрия получают натриевую соль фенилнитроэтанола;
2) подкислением соляной кислотой натриевой соли фенилнитроэтанола получают нитростирол;
3) при реакции нитростирола с диметиловым эфиром малоновой кислоты в предварительно приготовленном растворе металлического натрия в метаноле получают натриевую соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
4) при подкислении полученной соли, которое ведут путем выливания реакционной массы в реактор с раствором соляной кислоты, образуется метиловый эфир 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
5) при восстановлении водородом метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты в автоклаве под давлением (5-10 кгс/см²) в присутствии никеля Ренея образуется 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2;
Недостатками рассмотренного способа являются:
- многостадийность;
- использование малотехнологичного металлического натрия при приготовлении метилата натрия;
- загрязненность полученного метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты образующимися побочно соединениями, осаждающимися при выливании реакционной массы в водный раствор кислоты совместно с целевым продуктом.

- использование высокого давления (5-10 кгс/см²) на стадии гидрирования метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
По второму способу (Kohler E. P., Engelbrecht H., J. Am. Chem. Soc., 41, 764-770,1919; Remedium, 2, 58-62, 1997) процесс осуществляется в метаноле с использованием в качестве исходного сырья диметилового эфира бензилиденмалоновой кислоты, а в качестве катализатора - метилата натрия, получаемого из металлического натрия и метанола. Процесс ведут следующим образом:
1) при взаимодействии диметилового эфира бензилиденмалоновой кислоты с нитрометаном в присутствии метилата натрия, предварительно приготовленного путем растворения натрия в метаноле, образуется натриевая соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
2) при подкислении полученной соли, которое ведут путем выливания реакционной массы в реактор с раствором кислоты (соляной или другой), выделяют метиловый эфир 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
3) путем восстановления водородом выделенного метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты в присутствии скелетного никелевого катализатора получают 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2. Последний способ, характеризующийся малостадийностью и высоким выходом продуктов по стадиям, принят в качестве прототипа.

Недостатками рассматриваемого способа являются:
- использование малодоступного диметилового эфира бензилиденмалоновой кислоты;
- использование малотехнологичного металлического натрия при приготовлении метилата натрия;
- загрязненность полученного метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты образующимися побочно соединениями, осаждающимися при выливании реакционной массы в водный раствор кислоты совместно с целевым продуктом;
- высокое давление (5-10 кгс/см²) при гидрировании метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты.

Цель изобретения - разработка более технологичного способа получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты.

Поставленная цель достигается использованием в техпроцессе:
- на первой стадии - широкодоступных диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты, гидрооксидов натрия или калия, либо этилата натрия, либо легко получаемого изопропилата натрия или калия; применением избытка нитрометана 10-50% (лучше 35%); осуществлением подкисления полученной соли этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты в строго регламентируемых условиях (температура при дозировке кислоты в реактор с солью продукта не выше 20^oС, а лучше не выше 5^oС), обеспечивающих минимизацию образования побочных продуктов. При этом из водного органического растворителя (метанола, этанола, изопропанола) происходит осаждение целевого продукта, а образующиеся побочно соединения остаются в маточнике;
- на второй стадии - при гидрировании этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты использованием более низкого, чем было ранее принято, давления (0-4,9 атм, лучше менее одной избыточной атмосферы).

Отличительной характеристикой способа является: использование на первой стадии в качестве щелочных катализаторов широкодоступных гидрооксидов натрия или калия, или промышленного этилата натрия, либо легко получаемых изопропилата натрия или калия, вводимых в реактор, как в виде раствора, так и без растворителя - в виде порошка; подкисление полученной натриевой соли метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты в строго регламентируемых условиях; гидрирование нитро-производных фенилбутановой кислоты практически без давления (менее одной избыточной атмосферы), либо под небольшим избыточным давлением (при использовании никелевого катализатора).

Практическое осуществление способа иллюстрируется следующими примерами.

Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе гидрооксидом натрия
В раствор 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 90 см³ этанола при интенсивном перемешивании дозируют раствор 2,4 г (0,06 моль) гидрооксида натрия в 25 см³ этанола, поддерживая 10-20^oС. Затем реакционную массу выдерживают в тех же условиях 3,5-5 ч до остаточного содержания диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты не более 2% от исходного. После чего, не прекращая интенсивного перемешивания, при 0-4^oС подкисляют 10-14%-ным раствором серной кислоты до рН 5-6 и приливают 90 см³ воды. Через 20-30 мин отфильтровывают осадок, тщательно отжимают, промывают водой (2 раза по 10 см³) и сушат на воздухе. Получают 19-20 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, пригодного для использования на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 50-60% от теоретического.

Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе растворенным в этаноле этилатом натрия.

В раствор 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 50 см³ этанола при интенсивном перемешивании дозируют раствор 7,48 г (0,11 моль) этилата натрия в 25 см³ этанола, поддерживая 0-10^oС. Затем реакционную массу выдерживают в тех же условиях до остаточного содержания диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты не более 2% от исходного. После чего, не прекращая интенсивного перемешивания, при 0-4^oС подкисляют 10-14%-ным раствором серной кислоты до рН 5-6 (требуется около 60 см³ раствора) и приливают 25 см³ воды. Через 20-30 мин отфильтровывают осадок, тщательно отжимают, промывают водой (2 раза по 10 см³) и сушат на фильтре. Получают 30-31 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, пригодного для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.

Выход 78-90% от теоретического. Содержание основного вещества в продукте 79-90%, а после сушки на воздухе в течение двух, трех недель или под вакуумом в течение одних суток достигает 90-95%. Технический продукт плавится при 44-46^oС, а после перекристаллизации из изопропанола - при 50-51,5^oС.

При использовании в качестве растворителя метанола, изопропанола, а в качестве кислотного агента соляной, фосфорной или уксусной кислот процесс осуществляется аналогичным образом. При этом количество метанола или изопропанола соответствует по объему количеству этанола, а количество соляной, фосфорной или уксусной кислот эквимолярно количеству серной кислоты с учетом ее основности.

Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе порошкообразным этилатом натрия
В раствор 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 75 см³ этанола при интенсивном перемешивании дозируют порошок 7,48 г (0,11 моль) этилата натрия, поддерживая 10-20^oС (лучше 15-20^oС). Затем реакционную массу выдерживают в тех же условиях до остаточного содержания диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты не более 2% от исходного количества. После чего, не прекращая интенсивного перемешивания, при 0-4^oС подкисляют 10-14%-ным раствором серной кислоты до рН 5-6 (требуется около 60 см³ раствора) и приливают 50 см³ воды. Через 20-30 мин отфильтровывают осадок, тщательно отжимают, промывают водой (2 раза по 10 см³) и сушат на фильтре. Получают 30-31 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, пригодного для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.

Выход 78-90% от теоретического. Содержание основного вещества в продукте 79-90%, а после сушки на воздухе в течение двух, трех недель или под вакуумом в течение одних суток достигает 90-95%. Технический продукт плавится при 44-46^oС, а после перекристаллизации из изопропанола - при 50-51,5^oС.

При использовании в качестве растворителя метанола, изопропанола, а в качестве кислотного агента соляной, фосфорной или уксусной кислот процесс осуществляется аналогичным образом. При этом количество метанола или изопропанола соответствует по объему количеству этанола, а количество соляной, фосфорной или уксусной кислот эквимолярно количеству серной кислоты с учетом ее основности.

Получение этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты при катализе изопропилатом натрия.

В раствор из 25 г (0,1 моль) диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты и 8,24 г (0,135 моль) нитрометана в 75 см³ изопропанола при интенсивном перемешивании, поддерживая 15-26^oС, в течение 10-20 мин дозируют порошкообразный катализатор, содержащий 0,12 моль изопропилата натрия. Затем реакционную массу перемешивают при 20-26^oС в течение 2-2,5 ч до остаточного содержания бензилиденмалонового эфира не более 1,7-2% от исходного количества. После этого подкисляют раствором серной кислоты концентрацией 10% до рН 4-5 при 2-4,5^oС, а затем приливают 10 см³ воды. Через 20 мин перемешивания в тех же условиях отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой (3 раза по 15 см³), отжимают и сушат на воздухе. Получают 26,43 г белого с бледно-желтым оттенком порошка с температурой плавления 46,5-49^oС, содержащего 97,6% этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты. Выход 83,3%.

Катализатор - изопропилат натрия получают по следующей методике. На установке Дина-Старка (емкость ловушки 10 см³), снабженной елочным дефлегматором высотой 20 см кипятят смесь из 20 г гидрооксида натрия, 200 см³ изопропанола и 170 см³ гексана. При этом верхний (органический) слой из дистиллята постоянно возвращается в куб, а нижний (водный) периодически сливается из ловушки. Процесс ведут 15-16 ч до практически полного растворения щелочи и прекращения отделения водного слоя. Затем из горячего раствора отфильтровывают не вступивший в реакцию гидрооксид натрия, охлаждают до 20^oС и выдерживают 16-18 ч до окончания кристаллизации. Осадок отфильтровывают, отжимают на фильтре при минимальном контакте с атмосферным воздухом и сохраняют в герметичной таре. Перед использованием с помощью титрования устанавливают концентрацию изопропилата натрия в катализаторе и отбирают расчетное количество в соответствии с требуемым числом молей. Аналогично получают и применяют изопропилат калия.

Гидрирование этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты на палладии.

Смесь 25 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, полученного по приведенной выше методике, и 5 г палладированного угля, содержащего 4% палладия, в 100 см³ растворителя (метанола, этанола, изопропанола или уксусной кислоты - допустимая концентрация воды 10-15% по массе) гидрируют при интенсивном перемешивании до прекращения поглощения водорода под давлением 0-1 атм. Температуру в реакторе постепенно повышают с 20 до 65^oС. Поглощается 4,3-5,3 л водорода или 79-98% от теоретического в зависимости от чистоты исходного нитросоединения. Затем отфильтровывают катализатор и промывают его три раза по 10 см³ применяемым растворителем, подогретым до 50-60^oС. Из объединенного фильтрата отгоняют 95 см³ растворителя, к неохлажденному остатку (при необходимости) добавляют воду до концентрации 10-15% по отношению к растворителю, охлаждают до 10-15^oС. Через 20-24 ч отфильтровывают выделившийся осадок белого или розовато-кремового цвета. Получают 13-15 г кристаллического 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2.

Выход с учетом чистоты исходного этилового эфира 4-нитро-3-фенил-2-карбэтоксибутановой кислоты 81-90% от теоретического.

Гидрирование этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты на никеле.

Смесь 25 г этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты, полученного по приведенной выше методике, в 100 см³ растворителя (метанола, этанола, изопропанола или уксусной кислоты - допустимая концентрация воды 10-15% по массе) и 5 г никеля Ренея в виде пасты в применяемом растворителе гидрируют при интенсивном перемешивании до прекращения поглощения водорода под давлением 4-4,9 атм при 40-75^oС. Затем отфильтровывают катализатор и промывают его три раза по 10 см³применяемым растворителем, подогретым до 50-60^oС. Из объединенного фильтрата отгоняют 95 см³ растворителя, к неохлажденному остатку (при необходимости) добавляют воду до концентрации 10-15% по отношению к растворителю, охлаждают до 10-15^oС. Через 20-24 часа отфильтровывают выделившийся осадок белого или розовато-кремового цвета. Получают 13-15 г кристаллического 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2.

Выход с учетом чистоты исходного этилового эфира 4-нитро-3-фенил-2-карбэтоксибутановой кислоты 81-90% от теоретического.

Очистка 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2.

При необходимости для получения более чистого продукта проводят перекристаллизацию из ацетона или изопропанола. Для этого 25 г технического 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2 при нагревании до 45-50^oС растворяют в 20 см³ ацетона. После охлаждения и выдержки до окончания кристаллизации 20-24 ч при 5-10^oС отфильтровывают выделившиеся бесцветные игольчатые кристаллы. Получают белый порошок 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2, плавящийся при 118-120^oС (технический продукт плавится при 108-115^oС).

Выход при перекристаллизации 18,3-22 г или 73-88% при использовании водного ацетона (концентрация воды до 25%). При перекристаллизации из безводного ацетона выход 18,3-18,8 г или 73-75%.

Перекристаллизацию из изопропанола (допустимая концентрация воды до 25%) проводят аналогично, по приведенной выше методике. Выход 19,5-21,3 г или 78-85%.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты, в частности 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2, который заключается в том, что диэтиловый эфир бензилиденмалоновой кислоты взаимодействует с нитрометаном в присутствии щелочного катализатора - этилата натрия или калия в среде метилового, этилового или изопропилового спирта, полученный продукт гидрируют при давлении водорода до 4,9 атм с применением палладиевого или никелевого катализатора в среде метилового, этилового или изопропилового спирта либо в уксусной кислоте. Предлагаемый способ протекает при более низком давлении, обеспечивает минимизацию образования побочных продуктов при использовании в качестве исходных широкодоступных продуктов с хорошим выходом. 3 з.п.ф-лы.

1. Способ получения производных 3-фенил-4-аминобутановой кислоты путем взаимодействия диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты с нитрометаном в присутствии щелочного катализатора, восстановлением продукта взаимодействия водородом под давлением при участии катализатора гидрирования, отличающийся тем, что процесс взаимодействия компонентов ведут в среде метилового, этилового или изопропилового спирта с использованием в качестве субстрата диэтилового эфира бензилиденмалоновой кислоты, в качестве щелочного катализатора - этилата натрия либо гидрооксида или изопропилата натрия или калия, а процесс гидрирования проводят с применением палладиевого или никелевого катализатора при давлении водорода до 4,9 атм. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что нитрометан берут в избытке, который составляет 10-50%, предпочтительно 35%, температуру реакции при синтезе поддерживают 0-30^oС, предпочтительно не выше 10^oС, а при использовании порошкообразного изопропилата натрия или калия не выше 26^oС, при подкислении соли этилового эфира 4-нитро-2-карбоэтокси-3-фенилбутановой кислоты - 0-20^oС, предпочтительно не выше 5^oС, причем подкисление ведут соляной, серной, фосфорной или уксусной кислотой. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс гидрирования осуществляют в среде метилового, этилового, изопропилового спирта или уксусной кислоты при 20-75^oС. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистку 3-карбоэтокси-4-фенилпирролидона-2 осуществляют с применением ацетона, или изопропанола, либо их водных растворов с содержанием воды до 25%.