СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА γ-АМИНО-βФЕНИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (ФЕНИБУТА) Российский патент 2000 года по МПК C07C227/04 C07C229/34 

Изобретение относится к технологии органических соединений, а именно, к разработке нового способа получения гидрохлорида γ-амино-β- фенилмасляной кислоты (медицинский препарат фенибут), который широко применяется как современный ноотропный препарат.

Имеется единственный способ получения вещества фенибут, который применяется в промышленном масштабе при производстве препарата на предприятии "Олайнфарм" (Гареев ГА., Свирская Л.Г., Химия нитрометана, Новосибирск, 1995 г.). Данный метод получения вещества фенибут принят в качестве прототипа.

Процесс осуществляется следующим образом:
1) при взаимодействии бензальдегида и нитрометана в щелочной среде получают натриевую соль фенилнитроэтанола;
2) путем подкисления соляной кислотой полученной соли выделяют нитростирол;
3) при реакции нитростирола с малоновым эфиром в растворе металлического натрия в метаноле получают натриевую соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;
4) подкислением выделенной соли соляной кислотой получают соответствующий метиловый эфир;
5) при восстановлении водородом выделенного метилового эфира в автоклаве под давлением (5-10 кгс/см²) в присутствии никеля Ренея образуется 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2;
6) длительное кипячение (18 часов) очищенного пирролидона в соляной кислоте приводит к образованию вещества фенибут.

Недостатком рассмотренного способа получения вещества фенибут является многостадийность и использование малотехнологичного металлического натрия.

Целью изобретения является снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом.

Поставленная цель достигается тем, что вещество фенибут получают путем гидрирования общедоступных γ-нитро- и β- цианопроизводных β- фенилмасляной кислоты или ее эфиров водородом в присутствии в качестве катализатора палладия на угле. Давление при гидрировании не требуется и его значение составляет от атмосферного до 1 ати (0,2 МПа), а температура гидрирования для поддержания примерно постоянной скорости реакции поддерживается в пределах 20-75^oC. В качестве среды используют метиловый, этиловый или изопропиловый спирты.

Продукт гидрирования ( β-фенил-γ- бутиролактам, γ-амино-β- фенилмасляная кислота) обрабатывается соляной кислотой, при этом происходит образование и очистка вещества фенибут.

Таким образом, новый способ получения вещества фенибут характеризуется повышенной технологичностью и малостадийностью по сравнению с существующим. Он состоит из следующих основных стадий:
1) получение γ-нитро- или β- цианопроизводных β- фенилмасляной масляной кислоты или ее эфиров;
2) гидрирование соответствующего нитро- или цианопроизводного;
3) обработка продукта гидрирования соляной кислотой и выделение целевого продукта.

Методики эксперимента
Пример 1. В стальной реактор емкостью 170 мл, снабженный механической мешалкой, термометром и устройством подачи водорода, загружали 12,38 г (0,0555 моля) метилового эфира γ-нитро-β- фенилмасляной кислоты, 9,29 г палладия на угле (4%), 130 мл этанола. Гидрирование вели при атмосферном давлении в течение 2-х часов до прекращения поглощения водорода. Температуру в ходе процесса постепенно поднимали с 20 до 45^oC, обеспечивая примерно равную скорость гидрирования.

Отфильтровали катализатор и использовали многократно для следующих операций. После удаления растворителя получали полукристаллическую массу весом 6,9 г (77,1% от теории). После очистки из диэтилового эфира (или из смеси толуол-гексан) получены белые кристаллы β-фенил-γ- бутиролактама с T_пл. 75 - 76^oC.

Гидролиз β-фенил-γ- бутиролактама осуществляли в разбавленной соляной кислоте при кипении последней при массовом соотношении компонентов 1:4 соответственно. Время кипения менее 12 часов.

Выход гидрохлорида γ-амино-β- фенилмасляной кислоты 75% от теории. После перекристаллизации из соляной кислоты с добавлением активированного угля получены белые кристаллы фенибута с T_пл. 195 - 196^oC.

В качестве эфиров γ-нитро-β- фенилмасляной кислоты и β-циано-β- фенилпропионовой кислоты используют метиловый и этиловый эфиры.

Процесс гидрирования γ-нитро-β- фенилмасляной кислоты, а также β- цианопроизводных β- фенилпропионовой кислоты или ее эфиров осуществляли в тех же условиях следующим образом.

Пример 2. В стальной реактор на 170 мл, снабженный мешалкой, термометром и системой подачи водорода, загружали 1,89 г (0,01 моль) метилового эфира β-фенил-β- цианопропионовой кислоты, 130 мл изопропилового спирта и 1,89 г 4%-ного палладия на угле (влажность 50%). Водород пропускали в течение 8 часов до прекращения поглощения (поглотилось чуть больше теоретического), постепенно повышая температуру с 35^oC в начале до 75^oC в конце процесса.

После отделения катализатора и отгонки изопропилового спирта получали около 2 г полукристаллического вещества желтого цвета. После очистки из смеси эфира и гексана (или бензола и гексана) вещество выделено в кристаллическом виде. По данным элементного анализа, температуре плавления (75^oC - 76^oC) и ИК-спектру полученное вещество соответствует ( β-фенил-γ-бутиролактаму (γ- фенилпирролидону). Выход 80% от теории.

Обработка полученного γ- фенилпирролидона соляной кислотой в вышеуказанных условиях приводит к образованию препарата фенибут.

При использовании в качестве катализатора платины или никеля скелетного процесс осуществляется таким же образом.

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида γ-амино-β-фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, причем в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные β-фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы С₆H₅-СН(R')-СН(R")-СОО(R'''), где R' = СН₂NO₂, CN; R" - Н, СООН; R''' = Н, СН₃, C₂H₅, и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20-75°С с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой. Технический результат - снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом. 1 з. п. ф-лы.

1. Способ получения гидрохлорида γ-амино-β-фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, отличающийся тем, что в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные β-фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы
C₆H₅ - CH(R') - CH(R'') - COO(R'''),
где R' = CH₂NO₂, CN;
R'' = H, COOH;
R''' = H, CH₃, C₂H₅,
и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20 - 75^oC с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что давление гидрирования поддерживают в пределах 1 - 10 атм (лучше не выше 1,5 атм).