СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОЭРГОКРИСТИНА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/48 A61K35/78 C07D457/06 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способам получения лекарственных средств из растений, в частности из рожков спорыньи, причем фармакологическая активность связана с наличием в рожках алкалоидов, называемых эргоалкалоидами.

Одним из таких лекарственных средств является дигидроэргокристин, продукт гидрирования эргокристина, продуцируемого селекционным эргокристиновым штаммом спорыньи. Дигидроэргокристин в виде соли с метансульфокислотой широко применяют для лечения нарушений мозгового кровообращения, мигреней, варикозного расширения вен и тромбофлебитов.

Наиболее известным способом получения дигидроэргокристина из эргокристина является использование катализатора Ni-Ренея за счет адсорбциованного водорода, в момент его приготовления ("in situ") путем выщелачивания сплава Ni с Аl [1,2].

Обычно гидрирование ведут в среде диоксан-метанол (9:1) [1] или в метаноле [2] , добавляя катализатор порциями к реакционной массе, содержащей невосстановленный эргокристин до тех пор, пока реакция не завершится. Описанные решения обладают рядом недостатков:
1) используются условия, при которых велика возможность самовозгорания катализатора на воздухе в момент перенесения его из емкости, в которой ведут выщелачивание и отмывку катализатора от щелочи, в аппарат, в котором идет сам процесс гидрирования;
2) процесс ведут в диоксане и метаноле, либо только в метаноле, что предполагает использование взрывоопасных (диоксан, образующийся при хранении перекиси) или токсичных (метанол) растворителей;
3) описанные режимы выщелачивания и использования катализатора (40-55^oС) трудно масштабируются из-за повышенной опасности взрыва смесей выделяющегося водорода с воздухом и возможного травматизма при контакте с концентрированными растворами щелочи.

В целях упрощения процесса приготовления и использования катализатора при переходе к увеличению загрузок в 10-25 раз при сохранении эффективности процесса и качества продукта, а также для снижения опасности взрыва и во избежание токсичности используемых растворителей нами предлагается способ гидрирования эргокристина на никеле Ренея "in situ" в 96,4% - этиловом спирте в условиях, когда к свежеприготовленному катализатору, находящемуся под слоем этилового спирта, прибавляют при перемешивании и нагревании до 40-45^oС в бане раствор эргокристина в этиловом спирте. Таким образом ликвидируется прямой контакт активного катализатора с воздухом в момент проведения реакции. Более высококипящий этанол (т.кип. 78^oС по сравнению с 65^oС для метанола) позволяет проводить процесс в более мягких условиях, что способствует снижению пожароопасности и токсических воздействий паров растворителя на работников. Этот прием позволяет также снять основные препятствия для масштабирования данной реакции.

Нами показано, что выщелачивание катализатора при увеличении масштабов работы удобно вести при комнатной температуре без нагревания и в течение более длительного времени (до 24 ч), что позволяет снизить опасность вскипания реакционной смеси и выброса концентрированных щелочных растворов из реакционных емкостей.

Оказалось удобным также выделять дигидроэргокристин не в виде свободного основания, а в виде соли с метансульфокислотой, которая является субстанцией при изготовлении готовых лекарственных средств на базе данного алкалоида.

Чистота и строение получаемого дигидроэргокристина основания и метансульфоната были доказаны с помощью ВЭЖХ, ТСХ, ЯМР, и УФ-спектроскопии. Субстанция - мезилат дигидроэргокристина, полученная по данному методу, соответствует требованиям британской и европейской фармакопей 1999 года к подобным веществам.

Пример 1. 540 г Едкого натра растворяли в 1380 мл очищенной воды. Раствор охлаждали и порциями в течение 1,5-2 ч при 0^oС добавляли к нему 240 г измельченного сплава Ni-Al. В течение следующих 2 ч вели выщелачивание при комнатной температуре и под конец при нагревании до 40^oС. Затем декантацией удаляли раствор щелочи и промывали осадок сначала водой (10х2л) до рН 7, затем 0,5 л этанола. Оставив над слоем катализатора около 150 мл спирта, при перемешивании и температуре в бане 40-45^oС постепенно добавляли раствор 50 г сольвата эргокристина с этилацетатом в 400 мл этилового спирта. Гидрирование вели при постоянном перемешивании и температуре 40-45^oС в течение 45 мин. Теплую реакционную массу фильтровали через слой 700 г основной А1₂О₃ и промывали 300 мл спирта. Фильтрат упаривали в вакууме при температуре в бане не выше 50^oС. Остаток растворяли в хлороформе (300 мл) и добавляли хлороформенный раствор метансульфокислоты (4 мл в 100 мл). Раствор по каплям добавляли к 3750 мл петролейного эфира при перемешивании. Выпавший осадок соли дигидроэргокристина мезилата отделяли и высушивали. Выход 42 г (93,2%).

Пример 2. 900 г Едкого натра растворяли в 2300 мл очищенной воды. Раствор охлаждали и порциями в течение 1 ч при 0^oС добавляли 400 г сплава Ni-Al. Затем вели выщелачивание в течение 24 ч при комнатной температуре, декантацией удаляли раствор щелочи и промывали водой (10х5 л) до рН 7. Далее промывали катализатор 1,5 л этилового спирта и при температуре в бане 40-45^oС вели реакцию гидрирования. Теплую реакционную массу фильтровали через слой 1400 г основной Al₂O₃, промывая затем 1,5 л этилового спирта. Фильтрат упаривали как в примере 1 и остаток суспендировали в 300 мл хлороформа. Суспензию оставляли в холодильнике на 12 ч. Осадок дигидроэргокристина основания отделяли и сушили. Выход 76 г (97,6%).

Литература
1. К. Mayer. E. Eich, Die pharmazie, 1984, v39, 8, S.537-538.

2. K.C. Рыбалко, Т.Е. Монахова, О.А. Коновалова, В.А. Быков, С.С. Шаин, патент РФ 2063968 с приоритетом от 20.03.92, БИ 20 (1996).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Проводят гидрирование эргокристина над свежеприготовленным Ni-Ренея в этаноле. Затем отделяют катализатор и выделяют дигидроэргокристин в виде соли с метансульфоновой кислотой. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ получения дигидроэргокристина из эргокристина путем гидрирования эргокристина над свежеприготовленным никелем Ренея в среде спирта с последующей фильтрацией и удалением растворителя, отличающейся тем, что гидрирование ведут в среде этилового спирта, прибавляя раствор эргокристина к суспензии катализатора. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидрирование ведут при 40-45^oС в течение 40-50 мин. 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что дигидроэргокристин выделяют в виде соли с метансульфокислотой.