продукта выделять основание общей формулы I путем обработки более сильным основанием, или полученное в рацемической форме соединение общей формулы I или его соль разделять на оптические антиподы.
Предлагаемый способ стереоселективен: из двух возможных стереоизомерных форм соединений общей формулы I при восстановлении образуется практически только одна форма и именно та форма, в которой атом водорода в 126-положении и алкильная группа в 1-положении находятся в транс-конфигурации по отнощению друг к другу.
В получаемых по предлагаемому способу соединениях общей формулы I алкильная группа R означает линейную или разветвленную, содержащую 1-6 атомов углерода алкильную группу, например метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, rt-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, амильную, изоамильную, н-гексильную и другие группы. Особенно предпочтительны соединения общей формулы I, которые содержат этильную или н-бутильную группу.
Применяемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы II могут соответствовать либо более узкой общей формуле
W
С-СНгСН.
или также более узкой конкретной общей формулы
Г.
1 Llu./t
лС-СН2 СН1 р ПС
где R имеет указанное значение, в то время как Х означает анион любой кислоты.
Восстановление соединений общей формулы II можно осуществлять с помощью любых восстановителей, которые пригодны для насыщения имеющейся в индоло-хинолизин-циклической системе двойной связи и при этом не затрагивают цианогруппы. Для этой цели можно применять как химические восстановители, так и каталитически активированный водород.
В качестве химических восстановителей могут применяться особенно комплексные гидриды металлов, прежде всего боргидриды, как, например, натрийборгидрид или литийборгидрид, а также муравьиная кислота.
Из комплексных гидридов металлов особенно селективно действуют комплексные боргидриды. Восстановление с помощью комплексных боргидридов проводят в инертном растворителе или суспендирующем средстве, преимущественно в низщем алифатическом 5 спирте, например в метаноле. Комплексный боргидрид применяют в избытке, целесообразно от трех до десятикратного, предпочтительно, примерно, в щестикратном молярном количестве. Время реакции и температура не 10 имеют особенного значения; эти факторы, в первую очередь, зависят от реакционной способности применяемых исходных веществ.
По предлагаемому способу восстановление
проводят примерно при 0°С; после добавки
15 восстановителя реакционную смесь перемещивают еще в течение примерно от 30 мин до
3 час.
Предпочтительно работают таким образом, „ что соединение общей формулы II (или одной из более узких общих формул Па или 116) суспендируют в низщем алифатическом спирте, суспензию охлаждают примерно до 0°С и при этой температуре добавляют маленькими порциями комплексный боргидрид, предпоч5 тительно натрийборгидрид.
С реакционной смесью можно поступать известным образом, например подкислять, выпаривать, растворять остаток в воде, смешивать со щелочью, экстрагировать органическим растворителем и экстракт выпаривать.
Кроме комплексных гидридов металлов также с успехом можно применять в качестве химического восстановителя муравьиную 5 кислоту. Целесообразно применять 98- 100%-ную муравьиную кислоту, в молярном количестве от двух до четырехкратного, предпочтительно трехкратном молярном количестве; в этом случае муравьиная кислота служит 0 одновременно в качестве реакционной среды. Восстановление проводят при нагревании, примерно при 80-120°С, предпочтительно при 95-100°С, температуры бани, в течение 10- 30 час, предпочтительно 20 час. Целесообраз5 но при этом процесс проводить в инертной атмосфере, например, азота или аргона. Реакционную смесь затем обрабатывают водой, смешивают со щелочью, экстрагируют и т. д. Если восстановление осуществляют с по0 мощью каталитически активированного водорода, то в качестве катализаторов гидрирования применяют преимущественно металлы, такие как палладий, платина, никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольф5 рам, а также их окислы и сульфиды. Катализаторы на основе металлов можно приготовлять, например, путем восстановления устойчивых окислов металлов с помощью водорода непосредственно в реакционном сосуде, применяемом для восстановления соединений общей формулы II. Можно применять также катализаторы, которые готовят из бинарных сплавов, путем выщелачивания другого металла с помощью кислоты или раствора щелочи, например, никель Ренея. Катализаторы можно также применять в форме, нанесенной на инертные носители, например на уголь, двуокись кремния, окись алюминия, сульфаты щелочноземельных металлов или применять в качестве катализаторов палладий на активированном угле или никель Ренея, в известных случаях, однако, в зависимости от исходных веществ и условий реакции хорощие результаты можно получить с помощью других катализаторов упомянутого типа.
Каталитическое гидрирование осуществляют в инертном растворителе, например в воде, спиртах, этилацетате, диоксане, ледяной уксусной кислоте и т. д. или в смесях этих растворителей. Предпочтительно применяют в качестве растворителей низшие алифатические спирты, например метанол. Если в качестве катализатора применяют никель Ренея, то восстановление предпочтительно производят в нейтральной или щелочной среде, в то время как, например, с платиновоокисным катализатором выгодно работать в нейтральной или, в особенности, в кислой среде. Температура реакции каталитического гидрирования, а также примененное давление и время реакции могут изменяться в зависимости от исходных веществ в щироких границах, однако, гидрирование можно проводить при комнатной температуре и нормальном давлении, до окончания поглощения водорода. Поглощение водорода может продолжаться примерно от 10 мин до 5 час. Реакционную смесь обрабатывают далее известным образом, например, путем фильтрования и выпаривания фильтрата.
В случае предпочтительного варианта осуществления каталитического восстановления работают таким образом, что предварительно промытый водой и применяемый при гидрировании растворитель, предпочтительно метанол, катализатор, предпочтительно палладий на активированном угле, сначала предварительно гидрируют, затем добавляют раствор восстанавливаемого соединения общей формулы И (или одной из более узких общих формул Па или Пб), приготовленный в том же растворителе, предпочтительно в метаноле, и смесь гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до окончания поглощения водорода.
Целевой продукт общей формулы I при обработке реакционной смеси получают чаще всего в кристаллической форме. Однако в таких случаях, когда продукт выделяют в порощкообразной форме, его можно легко перекристаллизовать из низщих алифатических спиртов, целесообразно из метанола.
Применяемые по предлагаемому способу в Качестве исходных веществ производные инДолохинолизина общей формулы И являются также новыми, не описанными ъ литературе Продуктами. Их можно получать из уже известных соединений общей формулы
где R имеет указанное значение, взаимодействием последних с акрилонитрилом.
Производные индолохинолизина общей формулы I, получаемые путем взаимодействия с фармацевтически применимыми кислотами можно превращать в соответствующие соли присоединением кислот, например, неорганических кислот соляной, бромистоводородной, фосфорной и т. д., органических карбоновых кислот: уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, янтарной, винной, лимонной, салициловой, бензойной и т. д.; алкилсульфокислот: метансульфокислоты и арилсульфокислоты: /г-толуолсульфокислоты и т. д.
Соли целесообразно получать в инертном растворителе, предпочтительно в низщем алифатическом спирте, например в метаноле. Свободное основание общей формулы I растворяют в этом растворителе и затем смещивают с таким количеством соответств -ющей кислоты, чтобы реакционная смесь была подкисленной (примерно до рП 6). Выделяющуюся из реакционной смеси соль присоединения кислоты общей формулы I можно затем отделить путем фильтрования. Из полученных солей присоединения кислот можно выделить основание общей формулы I путем взаимодействия с основанием.
Соединения общей формулы I содержат асимметрический атом углерода и могут поэтому существовать в форме рацемических смесей или оптических антиподов. Продукты по предлагаемому способу получают в форме рацемических смесей. Их можно разделить на оптические антиподы уже известными способами; способ также включает получение оптически активных соединений общей формулы I.
Соединения общей формулы I по предлагаемому способу получают с высокими выходами и в чистой, хорощо идентифицируемой форме; элементарный анализ полученных продуктов показывает совпадение с рассчитанными величинами.
ИК- и ЯМР-спектры однозначно подтверждают структуру соединений общей формулы I.
Пример 1. Получение 1а-этил-1р-(2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12, - октагидроиндоло 2,3-а хинолизина.
1 г 5%-ного катализатора палладия на угле тщательно промывают дистиллированной водой, затем метанолом, потом предварительно гидрируют в небольщом количестве метанола. После прекращения поглощения водорода добавляют раствор 1,50 г (4,64 ммоль) (1 этил-1,2,3,4,6,7 - гексагидро 12Н-индоло 2,3-а.ХИ11ОЛИ311И-1 - ил) - 11ро11ионитрила в 150 мл метанола и смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Рассчитанное количество водорода (110 мл) поглощается примерно за 15 мин. После прекрапления поглощения водорода катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат гзыпаривают в вакууме. В качестве остатка получают 1,35 г твердого продукта; его иерекристаллизовывают из двадцатикратного количества метанола. Таким образом получают 1,20 г кристаллического 1 ОС-этил-1|3-(2-циапоэтил) - 1,2,3,4,6,7, 12,12Ьр - октагидроиндоло 2,3-а1хинолизина (84,8% от теории); т. пл. 228-229°С. Вычислено, %: С 78,13; Н 8,20; N 13,67. Найдено, %: С 78,36; Н 8,39; N 13,58. CooHjsNs Мол. вес. (306,42). ИК-спектр (КВг): 3370 см-1 (индол МН); 2248 СМ- (-CN) ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): т 2,09 (1Н, индол NH); т 2,38-2,91 (4Н, ароматические Н(т); 6,58 (1Н, апнелированный Н); т 9,13 (ЗН, -СНз). Пример 2. Получение 1а-этил-1р-(2-цианоэтил) - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12&р-октагидроиндоло 2,3-а хинолизина. Суспензию 1,50 г (4,64 ммоль) (1-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагидро - 12Н - индоле 2,3-а хинолизин-1-ил)-пропионитрила в 100 мл метанола охлаждают до 0°С. При интенсивном перемещивании затем добавляют 1,0 г (26,5 ммоль) натрийборгидрида маленькими порциями,причем темиература смеси также во время добавки поддерживается при 0°С. По окончании добавления смесь иеремещивают еще час, затем подкисляют до рН 3 с помощью 5н. соляной кислоты. Кислый раствор сгущают в вакууме до объема 10 мл. Полученную в виде остатка суспензию разбавляют дистиллированной водой, потом при охлаждении сильно подщелачивают (до рН 10-11) путем добавления 40%-ного раствора гидроокиси натрия и встряхивают с дихлорэтаном (сначала с 20 мл, затем дважды с 10 мл). Объединенные дихлорэтановые экстракты сущат над безводным сульфатом магния, фильтруют, выпаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизуют из метанола. Таким образом получают 1,20 мг 1а-этилip - (2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12613 - октагидроиидоло 2,3-а хинолизина (84,8% от теории); т. пл. (228-229°С) и остальные свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 1. Пример 3. Получение 1а-этил-1(3-(2-циаиоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12,12&р - октагидроиндоло 2,3-а хинолизина. 12,0 г (37,2 ммоль) (1-этил-1,2,3,4,4,7-гексагидро - 12Н-иидоло 2,3-а хинолизи 1 - 1-ил)пропионитрила растворяют в 4,75 мл (5,78 г; 125 ммоль) 98-100%-ной муравьиной кислоты и ра-створ выдерживают в атмосфере арго на ппи 0.-- 1ПЛ°С р. течение 20 час. Затем кйсую реакционную с.месь разбавляют 50 мл дитиллированной воды и подщелачивают при хлаждении до рП 10-11 путем добавления 0%-ного раствора гидроокиси натрия. Водую смесь три раза встряхивают с дихлорэтаoiw (50, 30 и 20 мл), объединенные дихлортановые экстракты высушивают с помощью езводного сульфата магния, фильтруют и ынаривают в вакууме досуха. Твердый остаок перекристаллизовывают из метанола. Таким образом получают 9,05 г 1а-этил1р-(2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12,126|3-октагидоиндоло 2,3-а хинолизина (79,2% от теоии). Кристаллический продукт плавится при 27-229°С; его свойства аналогичны свойствам продукта по примеру 1. Пример 4. Получение 1а-н-бутил-1р-(2цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7,12,12&р-октагидроиндоло 2,3-а хинолизина. 0,8 г 0,5%-ного катализатора палладия на активированном угле тщательно промывают дистиллированной водой, затем метанолом и предварительно гидрируют в 20 мл метанола. После прекращения поглощения водорода добавляют раствор 0,75 г (1,73 моль) 1-н-бутил1-(2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Ниндоло 2,3-а хинолизинперхлората в 600 мл метанола. Гидрирование осуществляют при атмосферном давлении и ири комнатной температуре. Рассчитанное количество водорода поглощается примерно за 2 час. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 2 мл метанола. Таким образом получают 6,60 г 1а-н-бутил1|3 - (2-цианоэтил)-1,2,3,4,6,7,12,126р-октагидроиндоло 2,3-а хинолизиниерхлората (79,6% от теории); т. пл. 227-229°С (разложение). Пример 5. Получение 1а-н-бутил-1|3-(2цианоэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12&|3 - октагидроиндоло- 2,3-а хинолизина. 2,15 г (5,97 ммоль) 1-н-бутил-1-(2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12П-индоло 2,3-а - хинолизинперхлората суспендируют в 750 мл метанола, суспензию охлаждают до 0°С и при этой температуре смешивают маленькими порциями с 1,50 г (39,6 ммоль) боргидрида натрия. По окончании добавления смесь перемешивают еще в течение 1 час, затем подкисляют 5н. соляной кислотой до рНЗ. Кислую смесь сгущают в вакууме до объема 10 мл, разбавляют 200 мл воды и при охлаждении льдом подщелачивают путем добавления 40%-пого раствора гидроокиси натрия до рН 10-11. ВОДНУЮ щелочную смесь три раза встряхивают с дихлорэтаном (50, 30 и ПО мл). Объединенные дихлорэтановые экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуют из двойного объема этанола. Таким образом получают 0,95 г 1а-н-бутилIP - (2-1 ианоэтил) - 1.2,3,4,6,7,12,12Ьр - октагидроиндоло 2,3,-а хинолизина (57,1% от теории) в фопме кристаллов белого цвета; т. пл 188-189°С. C22H29N3
9 Мол. вес 335,48 Вычислено, %: С 78,76; Н 8,71; N 12,53. Найдено, %: С 78,98; Н 8,72; N 12,34. ИК-спектр (КВг): 3395см- (индол NH); 2310 см- (-CN) ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): т 1,97 (Ш, индол :NH), т 2,42-2,98 (4Н, ароматическое Н), t 9,12 (ЗН, -СНз). Пример 6. Получение (I-этил-1,2,3,4,6,7гексагидро - 12Н - индoлo 2,3-a xинoлизин-lил)-пропионитрила. 10,0 г (28,5 моль) 1-этил-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндоло 2,3-а хинолизинперхлората растворяют в 100 мл дихлорметана и затем к раствору, медленно, при интенсивном перемешивании и в атмосфере аргона добавляют 75 мл дистиллированной воды и 20 мл 2н. раствора гидроокиси натрия. Смесь продолжают перемешивать в течение 10 мин, органическую фазу отделяют и высушивают над безводным карбонатом калия. После фильтрования фильтрат смешивают с 10 мл свежеперегнанного акрилонитрила, сосуд продувают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор, окраска которого тем временем становится более интенсивной (углубляется), потом выпаривают при 40°С, при пониженном давлении в атмосфере аргона. Получающееся в виде остатка темно-красного цвета масло растирают с 5 мл метанола, причем тотчас образуются кристаллы оранжево-красного цвета. Кристаллы (8,10 г) отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из 15-кратного количества метанола. Таким образом получают 7,30 г (1-этил1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12Н-индоло 2,3-а хинолизин-1-ил) - пропионитрила (79,4% от теории); кристаллический продукт плавится при 122123°С ИК-спектр (КВг): 2280 см- (-CN); 1662 и 1608 см- (C N+). Пример 7. Получение 1-этил-1-(2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло 2,3-а хинолизинперхлората. 1 г (1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло 2,3-а хинолизин -1-ил)-пропионитрила растворяют в 20 мл горячего метанола и раствор подкисляют 70%-ной хлорной кислотой до рН 6. Выделившиеся кристаллы желтого цвета отфильтровывают и высушивают. Получают 1,05 г 1-этил-1-(2-цианоэтил)-1, 2,3,4,6,7-гексагидро - I2H - индолоГ2,3-а хинолизинперхлората. Т. пл. 209-211°С. После перекристаллизации из метанола точка плавления повышается до 211-212°С. Вычислено, %: С 69,18; Н 5,96; N 10,35. Найдено. %: С 59,23; Н 6,02; N 10,49. С2оН24МзС104. Мол. вес. 405,86. ИК-спектр (КВг): 3290 см-(индол NH) 2360 см- С-CN); 1620 CM-f C N
10 П р и м е р 8. Получение 1-н-бутпл-1-(2-циаоэтил) - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 12Н-индоо 2,3-а хинолизинперхлората. 5,0 г (13,3 ммоль) 1-к-бутил-2,3,4;б,7,12-гекагидроиндоло 2,3-а хинолизинперхлората супендируют в 50 мл дихлорэтана, затем сусензию, в атмосфере аргона и при интенсивом перемешивании, медленно смешивают с 0 мл дистиллированной воды и 10 мл 2н. расвора гидроокиси натрия. После следуюших 10 мин перемешивания фазы разделяют и органическую фазу высушивают над безводным карбонатом натрия. После фильтрования фильтрат сл1ешивают с 5,0 мл свежеперегнанного акрилонитрила. Сосуд продувают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре. Спустя 3 дня реакционную смесь выпаривают в вакууме, оставшееся красного цвета масло растворяют в 5 мл метанола и слабо подкисляют (до рН 6) 70%-ным раствором хлорной кислоты. Смесь оставляют стоять в холодильнике для дальнейшего образования кристаллов. Таким образом, полученные кристаллы желтого цвета отсасывают на нутче и промывают холодным метанолом. Получают 4,20 г кристаллического продукта: т. пл. 215-220С. Этот сырой продукт перекристаллизовывают из пятикоатного количества метанола; получают 3,70 г чистого 1-н-бутил-1-(2-цианоэтил) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло 2,3-а хинолизинперхлората (64,1% от теории) в форме иглообразных кписталлов желтого цвета, плавящихся при 224-226°С. Вычислено, %: С 60,87; Н 6.50; N 9,68. С,2Н28МзС104. Найдено, %: С 60.60; Н 6.29; N 9,82. ИНДОЛ | ; ИК-спектр (КВг): 3328 см2304 см- (- CN); 1625 см-, 1605 смX-V/ - i V Ф о р м } л а изобретения 1. Способ получения производных октагидроиндолохинолнзпна общей формулы « Н NC-CH.J-CH2 где R означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, или их солей, или рацемата, или оптических антиподов, отличающийся тем, что производное индолохинолизина общей формулы г V i /и C-fHj-CHj R
где R означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, А-атом водорода и В-анион Х кислоты или А означает электронную пару и В-НаО, восстанавливают комплексным гидридом металла, в инертном растворителе, или водородом в присутствии катализатора гидрирования - металла, окисла металла или сульфида металла, нанесенного на активированный уголь, в среде инертного растворителя, например в низшем алифатическом спирте; или концентрированной муравьиной кислотой в атмосфере инертного газа, выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, пли рацемата, или оптически: антиподов. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем.
что в качестве комплексного гидрида металла используют натрийборгидрид.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора гидрирования используют палладий на .активированном угле или никель Ренея.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1.Патент ВНР, № 163434, кл. С 07d 57/06. 1973.
2.Е. Wenkert, В. Wickberg, 1. Ашег. Chem. Soc., 87, 1580-158У (1956), «general Methods of Syntesis of Judole Alkoloids.
3.Cs. Szantay, Z. Szabo, q. Kalaus, «Tetrahebron Letters, 1973, 191, «Stereoselective Total Synthesis of ( + ) - Vincamine.
