СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ Российский патент 2002 года по МПК A61F9/00 

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования клинического течения увеальной меланомы с целью увеличения продолжительности жизни и улучшения качества жизни этого тяжелого контингента больных.

Увеальная меланома является чрезвычайно злокачественной опухолью органа зрения, представляющая угрозу не только зрительным функциям, но и жизни пациента. Частота заболеваемости увеальной меланомой по данным различных авторов колеблется от 2,3 до 7 человек на 1 млн. населения.

Традиционными видами лечения являются органосохранный и ликвидационный методы (энуклеация и экзентерация). Ни один из методов не даст гарантии от метастазов. Частота перехода в генерализованные формы зависит от многих факторов, в том числе и от способа лечения. Так, вероятность развития метастазов максимально высока (до 80%) после экзентерации; более низка (37%) при энуклеации глаза и низка (10%) при органосохранных методах лечения при 3-летнем сроке наблюдения [Opthalmic Pathology and Intraocular Tumors.-1996-1997-p.186-190.-American Academy of Ophthalmology. San-Francisco].

На сегодняшний момент вопросы профилактики метастазирования сводятся к выделению в группу риска развития метастазов тех пациентов, у которых имеется один или более прогностических неблагоприятных фактора. Эти пациенты находятся под наблюдением с контрольной явкой на прием через укороченные интервалы (3 месяца).

Но поскольку опухоль отличается высокой и множественной резистентностью к существующим на сегодняшний момент химиотерапевтическим и биологическим агентам, то даже подтверждение факта вторичных изменений в каком-либо органе инвазии метастатического характера не изменяет принципиально судьбу больного.

Применение самых современных жестких адъювантных химиотерапевтических комбинированных методов лечения редко (18%) сопровождается регрессией метастазов, а чаще стабилизирует процесс на 4-5 недель, что пролонгирует их жизнь в целом на 2-4 месяца. При этом существенно ухудшается качество их жизни, поскольку этот метод ассоциируется с большим количеством побочных эффектов и осложнений [там же, стр.235].

Хирургический метод, предусматривающий резекцию единичного метастаза в печени, имеет очень узкие показания и редко применяется в жизни, поскольку чаще пациенты на момент обращения и диагностики генерализованной стадии имеют уже несколько очагов, не подлежащих удалению.

При отборе пациентов в группу риска учитывают наличие одного или более так называемых факторов риска. К ним относятся: возраст пациента, проминенция опухоли более 7 мм, диаметр более 10 мм, преэкваториальная/экваториальная локализация опухоли. Менее значимыми являются клинические симптомы: геморрагии на поверхности опухоли, грибовидная форма, прорыв мембраны Бруха, прорастание опухоли за пределы оболочек глаза с формированием эпибульбарных узлов. Каждому из этих факторов дается корреляционный коэффициент, который указывает, с какой вероятностью можно прогнозировать вероятность развития метастазов. Совокупность этих показателей и дает общую картину. Чем их больше, тем хуже прогноз для пациента. И ни один из симптомов не может сказать, когда конкретно произойдет это событие. По сути это может произойти как в первые 3 месяца, так и спустя 10 лет [Опухоли глаза, его придатков и орбиты. Под ред. Пучковской Н.А. - 1978 - стр.7-27; Пачес А. И. , А.Ф. Бровкина, Г.Г. Зиангирова. Клиническая онкология органа зрения. - 1980 - стр.16-22, 152-222].

Таким образом, даже выделение группы риска не способствует качеству диагностики этого состояния. Отсутствуют достоверные и информативные способы определения предполагаемого времени появления метастазов.

Нами была предпринята попытка решения проблемы с помощью современных статистических методов анализа.

Анализу подвергся огромный клинический материал, собранный на базе отделения офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца. Нами была собрана информация о судьбе пациентов с увеальной меланомой в сроки наблюдения до 25 лет. Анализировались продолжительность их жизни, факт смерти и его причина, включая данные аутопсии, метод лечения увеальной меланомы и его результат, гистологический диагноз со всеми его особенностями (степень пигментации, наличие опухолевых эмболов в вортикозных венах, диссеминация по склере, степень склеральной инвазии, наличие эпибульбарных узлов, вторичная гипертензия, локализация опухоли и т.д.), размеры и форма опухоли, клиническая симптоматика. Всего учитывалось 56 параметров по каждому больному.

В качестве метода построения прогноза было избрано моделирование изучаемых показателей в рамках пошаговой многомерной регрессии. Первоначально в перечень факторов, роль которых в прогнозе необходимо оценить, включались все основные клинико-гистологические факторы. В тех случаях, когда после завершения процедуры моделирования (с отбрасыванием недостоверных факторов) итоговое уравнение регрессии содержало более одного фактора, указанное многомерное регрессионное уравнение могло быть рекомендовано для расчета индивидуального прогноза.

Как показал статистический анализ, достоверное прогнозирование возможно только для таких показателей, как вероятность метастазирования, время до его развития, а также вероятность прогрессирования заболевания. Соответствующие данные приведены в таблице.

Что касается времени развития метастазирования, то этот показатель, по нашим данным, определяется в первую очередь стадией заболевания и протяженностью опухоли, тогда как факторы лечения и локального эффекта практически не играют роли.

Из представленного в таблице уравнения регрессии видно, что переход заболевания от предшествующей стадии к последующей эквивалентен укорочению времени до появления метастазов в среднем на 2,5 месяца.

Протяженность опухоли оценивали по балльной системе. При этом учитывали анализ предшествующих исследований о сравнительной значимости различных локализаций увеальной меланомы в прогнозе клинического течения заболевания. В частности, поскольку изолированные меланомы радужки протекают наиболее благоприятно в плане прогноза с медленным прогрессированием и более редким метастазированием, то формула не работает для них. Во всех остальных случаях: при наличии изолированной меланомы цилиарного тела, индекс протяженности опухолевого процесса (у) принимали минимальным из всех возможных - равным 1. При изолированной меланоме в юкстапапиллярной области указанный индекс был равен 2. Распространение опухоли на постэкватор и экватор приводило к увеличению индекса протяженности на 3 и 4 единицы, соответственно, а захват опухолевым процессом преэкваториальной зоны еще на 5 единиц.

Таким образом, минимальное значение индекса протяженности опухоли у больных увеальной меланомой (изолированный процесс в цилиарном теле) было равно единице, а максимально возможное значение - (от ДЗН до цилиарного тела) - 15 единиц.

Соответственно в случае распространения опухоли от ДЗН до цилиарного тела метастазы могут развиться уже к 3-месяцам с момента констатации состояния.

Знание этого факта существенно облегчает решение задачи врача офтальмоонколога и его взаимоотношение с пациентом. Для врача это служит оправдательным моментом для необходимого дорогостоящего обследования в эти ранние сроки после лечения, например, КТ или ЯМР. Прицельный поиск метастаза в прогнозируемые сроки поможет повысить качество диагностики, то есть повышаются шансы на выявление одиночного и маленького метастаза, когда еще возможно хирургическое лечение, а в будущем это может случить обоснованием к проведению профилактического лечения (при условии, что такое будет разработано).

Таким образом, наша формула - это шаг вперед на пути к решению проблемы разработки системы профилактики и лечения увеальной меланомы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать время появления метастазов у каждого конкретного больного увеальной меланомой. Техническим результатом является объективизация и повышение точности прогнозирования. Технический результат достигается за счет точного определения клинической стадии заболевания по системе TNM и определения протяженности опухоли по ширине с учетом ее локализации в баллах по разработанной нами шкале.

Способ осуществляется следующим образом:
1. Диагностируют с помощью офтальмоскопии, флуоресцентной ангиографии и УЗИ увеальную меланому.

2. Определяют клиническую стадию по системе TNM. Первой стадии соответствует 1 балл, второй - 2 балла, третьей - 3 балла, 4-й - 4 балла, соответственно.

3. Определяют протяженность опухоли с учетом зон вовлечения в опухолевой процесс вышеописанным способом по балльной шкале, где максимальное количество баллов - 15, а минимальное - 1.

4. Подставляют в приведенную в таблице формулу вместо Х - количество баллов, определяющих стадии, вместо Y - количество баллов, определяющих протяженность.

Пример.

Б-ая, 34 года. Диагноз: Увеальная меланома. Стадия T1N0M0 (1). Опухоль располагается в цилиарном теле (1 балл). Подставляем в формулу, приведенную в таблице, вместо Х - 1, а вместо Y - 1. Получили вероятное время начала метастазирования - 18 месяцев после локальной резекции опухоли. Прогноз оправдался. Знание этого факта позволило своевременно выявить первичный метастаз в печени и направить больную на локальную его резекцию, что существенно удлинило продолжительности жизни больной до 45 месяцев.

Способ относится к медицине, а именно к офтальмологии. У пациентов диагностируют увеальную меланому и по формуле Т=20,5-2,52 Х-0,4 Y, где Т - срок появления метастазов, месяцы; Х - стадия заболевания по системе TNM в переложении на баллы, где T1N0M0 - 1 балл, T2N0M0 - 2 балла, T3N0M0 - 3 балла, а - T4N0M0 - 4 балла; Y - суммарная оценка зон вовлечения в опухолевый процесс по балльной системе, где 1 балл - изолированная опухоль цилиарного тела, 2 балла - юкстапапиллярная опухоль, 3 балла - постэкваториальная опухоль, 4 балла - экваториальная опухоль, 5 баллов - преэкваториальная опухоль, определяют срок появления метастазов. Способ повышает точность прогнозирования, более объективен. 1 тaбл.

Способ определения срока появления метастазов при увеальной меланоме, включающий вычисление срока появления метастазов по формуле
T= 20,5-2,52 X-0,4 Y,
где T - срок появления метастазов, в месяцы;
X - стадия заболевания по системе TNM в переложении на баллы, где T1N0M0 - 1 балл, T2N0M0 - 2 балла, T3N0M0 - 3 балла, T4N0M0 - 4 балла;
Y - суммарная оценка зон вовлечения в опухолевый процесс по балльной системе, где 1 балл - изолированная опухоль цилиарного тела, 2 балла - юкстапапиллярная опухоль, 3 балла - постэкваториальная опухоль, 4 балла - экваториальная опухоль, 5 баллов - преэкваториальная опухоль.