Способ получения производных тиазолоазепина или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами Советский патент 1992 года по МПК C07D513/04 A61K31/55 

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазоло- азепина, имеюпщх ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных тиазолоазепина общей формулы I

НГА-СН2-КЭГ1МСН

СО

где А - группа формулы

СН.

-C(R)CH-, (R4)-f -CH- CH-,

, -СН СН-СН2 -, -CH(OR)-CH2или -(CHz)n, где ,3 или 4;

атом водорода или метильная группа;

алкильная группа с 1 - 3 это- JQ мами углерода или фенильная группа.J

атом водорода, метильная или этильная группа, причем обозначенный звездочкой атом 15 углерода связан с радикалом

;

R,

фенильный радикал, незамещен ный или монозамещенный атомом галогена, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, ме- тильной, трифторметильной, фенильной, нитро-, амино-, диметиламино-, пиперидине-, ацетиламино-, метилтио-, ме- тилсульфинильной, метилсуль- фонильной, циано-, аминокар- бонильной, карбокси-, меток- сикарбонильной, этоксикарбо- нильной, бензилокси-, или гидроксильной группой, фениль ный радикал, дизамещенный метоксигруппами, или гидрок- сигруппами, 4-гидрокси-3,5- дихлорфенильная, 4-гидрокси- 3,5-дибромфенильная, 4-амино- 3,5-дихлорфенильная, 4-амино- 3,5-дибромфенильная, 3,4,5- триметоксифенильная, 6-хлор- 2-пиридильная, пафтильная, хинолильная, изохинолильная, индолильная, фурильная, тиенильная, (2-индолинон)-4-ильная, белзотиофе- шшьная или пиридильная группа, незамещенная или замещенная метильной группой; или А -«углерод-углеродная связь;

R, -°|Н-инден-2-ил, 1,2-дигидронафталин-3-ил- или 2Н-1-бензо пиран-3-ильная группа:, Re - атом водорода или ацетильная или пропионильная группа, незамещенная или замещенная в омега-положении фенильным или 4-метоксифенипьным радикалом,

или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, имеющих ценные фармакологичес

5

5

кие свойства, в частности избирательное действие на допаминергическую систему, вызванное путем стимуляции (преимущественно Dg.) рецепторов допа- мина, а также обезболивающее, противовоспалительное и серотонин-2-антаго- нистическое действия.

Известны производные тиазолоазепи- на, в частности 2-амино-6-аллил-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Q, пин, имеющие ценные фармакологические свойства, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких, как паркинсонизм, гипер- пролактинемия и шизофрения, и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Цель изобретения - получение новых производных тиазолоазепина с улучшенными фармакологическими свойствами„

Поставленная цель достигается основанным на реакции алкилироваиия аминов способом получения производных тиазолоазепина формулы I, который заключается в том, что соединение общей формулы II

ч А -СН2-Х,

где А и R

имеют указанные значения; X означает нуклеофильную отщепляемую группу, такую, как атом хлора или .брома, метансульфонил- окси-, трифторметансульфонилокси или тозилоксирадикал,

подвергают взаимодействию

нием общей формулы III

Н4Г

5

в которой Rg имеет

ния,

с последующим выделением целевого

продукта в свободном виде или в виде

аддитивной соли .с неорганической или

органической кислотой,,

Реакцию осуществляют в среде растворителя (например, ацетон, диоксан, 0 тетрагидр офуран, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид), в присутствии акцептора кислоты (например, карбонат калия, триэтиламин, пиридин) или из- бытка используемого соединения формулы III, составляющего 1 - 3 эквивалента, при температуре от -10 до 100вС, предпочтительно от 0 до 80°С. Кроме того, выгодно осуществлять реакцию

в среде защитного газа, например азота

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

Пример 1, 2-Амино-6-циннамил- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dj азепин.

После размешивания к смеси 2,50 г (14,8 ммоль) 2-амино-4,5,7,8-тетрагид- ро-6Н-тиазоло 5,4-сГ|азепина и 2,10 г (15,2 ммоль) карбоната калия в 25 мл безводного диметилформамида добавляют раствор 2,3 г (15,1 ммоль) циннамилВыход 4% теории; т„пл. 134 - 138 С.

Рассчитано, %: С 68,67; Н 6,44; N 14,13,

Найдено, %: С 68,86; Н 6,40; N 13,97.

1 б) 2-амино-б-(1,2-дигидронафталип- 3-ил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- ,4-сПазепин,

Получают из 2-амино-4,5,7,8-тетра- rHftpo-6H-THa3ono J,4-dJa3enHHa, карбоната калия и 3-хлорметил-1,2-дигидро- нафталина (полученного из 1,2-дигидро- нафталина, параформальдегида и кон

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолоазепина ф-лы Rl-A-CHz-K где А - группа ф-лы -С(1Ц)СН-, (к4)-, , -с( -сн сн-снг-, -сн(ок,г)-снг--или (СНД) п - 233 или 4; Кэ - Н или метальная группа; К4 - С,-С -алкиль- ная группа или фенильная группа; 5 Н, метил или этил, причем обозначенный звездочкой Ј. связан с радикалом R,,; Rf - фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, определенными группами, или А - углерод-углеродная связь и R f - 1Н-инден-2-или, 1,2-дигидронафталин- 3-ил- или 211-1-бензопиран-З-ил-груп- па, R2 - Н, ацетил или пропионильная группа, назамещенная или замещенная в положении, омега фенильным или 4-ме- токсифенильным радикалом, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, которые обладают обезболивающим и противовоспалительным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего незамещенного в положении 6 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина и соединения ф-лы R A-CHg-X, где А и R, указаны; X - нук.,:еофилъная отщепляемая группа. 1 табл. (Л с XI CJ О о

20

25

30

L

35

в 10 мл безводного диметилфор- jr центрированной соляной кислоты) в безводном диметилформамиде в течение 2 ч при

Выход 29% теории; т.пл, 158 - 160°С (этилацетат),

Рассчитано, %: С 69,43; Н 6,80; N 13,49,

Найдено, %: ,С 69,26; Н 6,86; N 13,26,

П р и м е р 2. 2-Ацетиламино-6-цин- намил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dj азепин.

Смесь 2,60 г (7 ммоль) дигидробро- мида 2-ацотштамино-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4 зепина и 2,13 г (15,4 ммоль) карбоната калия в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при 80°С, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,07 г (7 ммоль) циннамилхлорида и нагревают в течение 2 ч при 80°С. Затем упаривают в вакууме и распределяют остаток от упаривания между водой и хлороформом,, Высушенный и отфильтрованный хлороформный раствор упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении 25:1).

Выход 1,52 г (66% теории); т„пл„ 133 - 135°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 66,04; Н 6,47; N 12,84,

Найдено, %: С 65,90; Н 6,43; N 12,95,

По примеру 2 получают следующие соединения г

2а) 2-ацетиламино-6-(3-(4-хлор - фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-а азепин x 0,25 Н20„

Получают из дигидробромида 2-аце- 55 тиламино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло P 4-dJa3enHHa, карбоната калия и 4-хлорциннамилхлорида в безводном диметилформамиде о

хлорида

мамида. После нагревания в течение 2 ч в ванне при 80°С упаривают в вакууме и распределяют остаток от упаривания между водой и хлороформом. Из высушенного над сульфатом натрия, отфильтрованного хлороформного экстракта упариванием в вакууме получают 6 г красно-бурого масла, которое для очистки подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении 5:1),

Выход 1,90 г (45% теории); т.пл, 122 - 125°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 67,35; Н 6,71; N 14,73.

Найдено, %: С 67,45; Н 6,75; N 14,89.

Для переведения в гидрохлорид к раствору 1,88 г (6,6 ммоль) указанного основания в 30 мл метанола добавляют 6,6 мл 1 н. соляной кислоты и упаривают в вакууме досуха. Полученную пену высушивают в вакууме над пятью- окисью фосфора начиная с 60 С и в конце в течение 2 ч при 100°С. Получают 1,80 г гидрата гидрохлорида 2-амино-6 цкннамил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазо- ,4-а азепина с т.пл. 120-125°Сс

Рассчитано, %: С 58,09; Н 6,70; С1 10,72; N 12,70,

Найдено, %: С 58,22;, Н 6,60; С1 11,09; N 12,66.

По примеру 1 получают следующие соединения:

1а) 2-амино-6-(1П-инден-2-ил-ме- тил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-dla3enHH.

Получают из 2-амино-4,5,7,8-тетра- гидро-бБ-тиазоло 5,4-dJa3enmm, карбоната калия и 2-хлорметил-1Н-индена (полученного из 1Н-индена, параформальдегида и концентрированной соляной кислоты) в безводном диметилформамиде

45

50

в течение 2 ч при температуре 50 С.

20

25

30

35

45

50

Выход 68% теории; т,пл„ 190-195 (простой эфир).

Рассчитано (х 0,25 ), %: С 58,96; Н 5,70; N 11,46.

Найдено, %: С 59,15; Н 5,54; N 11,35.

26) гидрохлорид 2-ацетиламино-6- (3-фенил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло JJ5,4-dJ азепина.

Получают из дигидробромида 2-аце- тиламино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэо noЈ5,4-djазепина, карбоната калия и 3-фенил-н-пропилбромида в безводном диметилформамиде. Полученное основание в этаноле добавлением простой эфирной соляной кислоты переводят в гидрохлорид

Выход 49% теории; т0пл„ 260-262 С (разл.) .

Рассчитано, %: С 59,08; Н 6,61; N 11,48;.С1 9,68.

Найдено, %: С 58,97; Н 6,81; N 11,35; С1 9,87о I

1 в

П р и м е р Зо 2-Амино-6-(3-(2- тиенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло- 5,4-dJ азепин.

Раствор 1,0 г (6,2 ммоль) 3-(2-ти нил)аллилхлорида (свежеприготовленны из 3-(2-тиенил)аллилового спирта в хлороформе добавлением по каплям эквивалента тионилхлорида при 0°С и через 15 мин упариванием в вакууме при 25°С) в 10 мл хлороформа по каплям добавляют при комнатной температуре к суспензии 1,0 г (5,9 ммоль) 2-амин 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло 5,4-dJ азепина и 0,86 г (6,2 ммоль) карбоната калия в 40 мл хлороформа. Перемешвают в течение 90 мин, добавляют 80 м хлороформа и дважды встряхивают с водой. Полученный после высушивания и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакууме Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с сшшкагелем (хлороформ/ /метанол в соотношении 10:1)0

Выход 0,46 г (26,7% теории); т-пл 1.16 - 120°С„

Рассчитано, %: С 57,70; Н 5,97; N 14,42.

Найдено, %: С 57,70; Н-5,86; N 14,21.

По примеру 3 получают следующие соединения:

За) 2-амино-6-(З-(З-тиенил)аллил) 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло р,4-dJ азепин,

8

Получают из 3-(3-тиенил)аллилхло- рида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло Jj5,2-Ц азепина , в хлороформе в присутствии 1 эквивалента карбоната калия о

Выход 8% теории; т.пл. 128 - (изопропанол)„

Рассчитано, %: С 57,70; Н 5,88; 0 N 14,42„

Найдено, %: С 57,93; Н 5,89; N 14,28.

36) 2-амино-6-(3-(3-фурил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-cQ 5 азепино

Получают из 3-(3-фурил)аллилхлори- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-а азепина в хлороформе,, 0 Выход 30% теории; т0пл„ 130-136°С.

Рассчитано, %: С 61,06; Н 6,22; N 15,26

Найдено, %: С 61,18; Н 6,21; N 14,97.

5 Зв) 2-амино-6ЧЗ-(3,5-дихлор-4-ок- си-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло 5,4-а}азепина х 0,5

Получают из 3,5-дихлор 4-окси-цип- .намилхлорида и 2 эквивалентов 2-амн- 0 но-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло , - lL5,4-djазепина в хлороформе в течение 12 ч при комнатной температуре Выход 9% теории, т.пл„ 197ffC. Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 50,66; Н 4,78; N 11,08,

Найдено, %: С 50,49; Н 5,06; N 10,98.

Зг) 2-амино-б-(З-фенил-2-пропин- 1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 0 15 4-й}азепина х 0,5 .

Получают из 3-фенил-пропаргилхлори- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло pi,4-dJ азепина в хлороформе„

Выход 16% теории:, ТоПл. 142 5

S

146 С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,5 Н20), %: с 65,74; Н 6,20; N 14,38.

Найдено, %: С 65,56; Н 6,01; N

Зд) 2-амино-6-(3-(2-хлор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло р,4-dJasenHH,

Получают из 2-хлор-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетра- гидро 6Н-тиазол6|в,4 3азепина в хлороформе в1 присутствии 1 эквивалента карбоната калия.

Выход 20% теории; . 80°С.

917

Рассчитано, %: С 60,08; И 5,67; N 13,14,

Найдено, %: С 60,20; Н 5,61; N 13,12с

Из основания путем растворения в этаноле, добавления избыточной простой эфирной соляной кислоты и простого эфира получают дигидрохлорид 2-ами но-6-(3-(2-хлор-фенил)аллил)-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиазоло Г5,4-cff азепина с т.пл, 236 - 240вС„

Рассчитано, %; С 48,93; Н 5,18; N 10,70.

Найдено, %: С 49,03; Н 5,31; N 10,55.

Зе) 2-амино-6-(3-(3 хлор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8 тетрагидро-6Н-тиазоло p,4-dla3enHH.

Получают из 3-хлор-циннамилхло рида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетра гидро-6Н-тиазоло 5,4-с азепина в хлороформе в присутствии 1 эквивалента карбоната калия„

Выход 20% теории; т.пл, 132 - 13(-.°С

Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14

Найдено, %: С 60,20; Н 5,60; N 13,26.

Зж) 2-амино-6-(3-(2-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло p,4-dJa3enHH.

Получают из 2-нитро-циннамилхлор и- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-ё азепина в хлороформе.

Выход 57% теории; т.пл. 125-128 С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 58,17; Н 5,49; N 16,96.

Найдено, %: С 57,99; Н 5,70; N 16,73.

Зз) 2-амино-6-(3-(3-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJasenHH.

Получают из 3-нитро-циннамилхлори- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-суазепина в хлороформе.

Выход 56% теории; т.пл. 165-168 С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 58,17; Н 5,49; N 16,96.

Найдено, %: С 57,97; Н 5,34; N 16,89.

Зи) 2-амино-6-(3-(4-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-сГ|азепин х 0,5 Н20.

061tO

Получают из 4-нитро-циниамилхлорй- да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло |J5,4-dJaa епина в хлороформе.

Выход 38% теории; т.пл. 186 - 191°С (простой эфир)о

Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 56,62; Н 5,64; N 16,51.

0 Найдено, %: С 56,40; Н 5,71; N 16,63.

Зк) 2-амино-6-(3-(4-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3enHH3

r Получают из 4-метокси-циннамилхло- рида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-. тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-djasennna в присутствии 1 эквивалента карбоната калия в хлороформе.

0 Выход 10% теории; т.пл. 155 - 160 С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,70; N 13,32,,

Найдено, %: С 64,58; Н 6,55; 5 N 13,16.

Зл) 2-амино-6-(3-(2-метил-фенил)аллил )-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4 а з епин „

Получают из 2-метил-циннамилхлори- 0 да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4 азепина в хлороформе.

Выход 52% теории; т.пл. 112-115 С (этилацетат).

Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07; 5 N 14,04.

Найдено, %: С 68,15; Н 7,15; N 14,24.

Зм) 2-амино-6-(3-метил-фенил)аллил) -4 ,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3enHH0

Получают из 3-метил-цшшамилхлори- : да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3enHHa в хлороформеj 5 Выход 47% теории; т.пл. 116-119°С,

Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07; N 14,04 о

Найдено, %: С 68,14; Н 7,25; N 14,34.

Зн) 2-амино-6-(3-(4-метил-фенил) яллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-d3a3eraiH.

Получают из 4-метил-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазолор5,4 |азепш1а

в ацетонитриле в присутствии 1 эквивалента карбоната калия при температуре 80 С в течение 40 мин.

0

0

11

173 126- 130°С

7,07; 7,17;

Выход 33% теории:, т„пл„ (простой эфир).

Рассчитано, %: С 68,21; Н N 14,04,

Найдено, 7,: С 68,36; Н N 14,02

Зо) 2-амино-6-(3-(2,3-диметокси-фе- нил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиа- золо 5,4-сГ азепин „

Получают из 2,3-диметокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-сЛазепи- хлороформе«

на в

ТоПЛо 87- 91°С 15

20

35

т.пл. 122- 126 С

45

N

Выход 39% теории; (простой эфир).

Рассчитано, %: С 62,58; Н 6,71; N 12,16„

Найдено, %: С 62,70; Н 6,89;

N 12,19

Зп) 2-амино-6(3-(2,5-диметокси- енил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- иазоло 5,4-сПазепин„

Получают из 2,5 диметокси-циннамил- лорида (полученного при -5 С, 10 мин) 25 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- агидро-6Н-тиазоло(5,4-ё }азепина вJ

лороформе о

Выход 4% теории; Топл. 112 - 115°СN

(простой эфир)о30

Рассчитано, %: С 62,59; Н 6,71; 12,17с

Найдено, %: С 62,46; Н 6,67; 11,94.

Моль-пик (м/z) - рассчитано: 345; айдено: 345.

Зр) 2-амино-6-(3-(3,4-диметокси-фе- ил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- ,4-dJазепин.

Получают из 3,4-диметокси-циннамил- дд хлорида (полученного при 5°С, 10 мин) 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- агидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе.

Выход 7,7% теории; (простой эфир).

Рассчитано, %: С 62,58; Н 6,71; N 12,16,

Найдено, %: С 62,70; Н 6,84; N 11,90.

Зс) 2-амино-6-(3-(3,5-диметокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазолоЈ5,4-dQ азепин.

Получают из 3,5-дйметокси-циннамид- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформео

на

4, аз

ри те в 20

(х

4 аз

ри те в 20

(х

N

N

4, аз

ел Д ри те в

(п

N

N

55

Выход 21% теории; т (петролейный эфир).

,пл0 114-119 С

0

5

0

N

N

12 С 62,58; Н

6,71;

Рассчитано,%: 12,16„ Найдено, %: С 62,57; Н 6,57;

5 J

11,95.

Зт) 2-амино-6-(3-(4-диметиламино- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- i тиазоло 5,4-б1азепин.

Получают из гидрохлорида 4-диметил- амино-циннамилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло| 5,4-сГ|азепина в чистом хлороформе в течение часа при 50°С„

Выход 2,4% теории; т„пл, 85-90°С.

Моль-пик (м/z) - рассчитано: 328; найдено: 328.

Зу) 2-амино-6-(3-(1-нафтил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dj азепин

Получают из 3-(1-нафтил)аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-сГ|азепина в хлороформе в течение 3 дней при 20°С.

Выход 31% теории; т.пл,, 178-180°С (хлороформ/метанол 100:1)

Рассчитано, %: С 71,62; Н 6,31; 12,53о Найдено, %: С 71,33; Н 6,28;

N

1 О -50

I Ј- , J4. о

Зф) 2-амино- 6-(3-(2-нафтил)аллял)- 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Г5,4-dJ азепин.

Получают из 3-(2-нафтил)аллил)хло- рида и 2 эквивалентов 2-амшю-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-dJa3ertHHa в хлороформе в течение 3 дней при 20°С„

Выход 20% теории; т,пл„ 164 - (хлороформ).

Рассчитано, %: С 71,62; Н 6,31; N 12,53.

Найдено, %: С 71,49; Н 6,43; N 12,45

Зх) 2-амино-6-(3-(2-бифенил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин.

Д Получают из 3-(2-бифенил)аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2 амино-4,5,7,8- тетрагидро-ЬН- тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе в течение 5 ч при 50°С.

Выход 57% теории; т„пл. 154 - (простой эфир)с

Рассчитано, %: С 73,11; Н 6,41; N 11,63.

Найдено, %: С 73,00; Н 6,44; N .

1317

Зц) 2-амино-6-(3-(4-бифенил)аллил7 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазол о 5,4-cf азепин х 0,25 ,

Получают из 3-(4-бифенил)аллил)- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азе- пина в хлороформе

Выход 54% теории; (простой эфир).

Рассчитано, %: (х 0,25 Н С 72,19; Н 6,47; N 11,48.

Найдено, %: С 72,11; Н N 11,33.

Зч) 2-амино-6-(3-(2-бензилокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-dJ азепин.

Получают из 2-бенэилокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3e- пина в хлороформе в течение 5 ч при 50 С.

178 120) 6,12;

80° С

Выход 36% теории; т„пло 103-107 С (простой эфир)о

Рассчитано, %: С 70,57; Н 6,44; N 10,73о

Найдено, %: С 70,42; Н 6,63; N 11,01.

Зш) 2-амино-б-(3-(3-бензилокси- фенил)аллил)-4,5,7,8 тетрагидро-бН- тиазоло р, 4-сГ|азепин „

Получают из 3-бензилокси-циннамил- хпорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-суазе- пина в хлороформе в течение 5 ч при .

Выход 59% теории; т.гит, 7& - (простой эфир),

Рассчитано, %: С 70,57; Н 6,44; N 10,73.

Найдено, %: С 70,45; Н 6,54; N 10,72.

Зщ) 2-амино-6-(3-(4-бензилокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло Ј5,4-dJ азепин.

Получают из 4-бензилокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азе- пина в vлopoфopмe в течение 60 мин при 50°С.

Выход 13% теории; т.пл, 135-140°С (простой эфир)о

Рассчитано, %: С 70,56; Н 6,44; N 10,73.

Найдено, %: С 70,80; Н 6,42; N

10,52.

П р и м е р 4 о 2-Амино-6-(3-(2-ами но-4-тиазолил)аллил)-4,5,7,8-тетра- rnn,po-6H-THa3onoЈ5, азепин.

14

0° С

107 С

4;

и- бН-

мил- 4,5, зе- ри

;

-

to

4-cf

)- -4,5, азе-

и- 6Н-

амил- -4,5, a3e- при

15

20

К 0,58 г (3,7 ммоль) 3-(2-амипо-4- тиазолил)аллилового спирта в 10 мл хлороформа по каплям, размешивая, при комнатной температуре добавляют 0,81 мл (11,1 ммоль) тионилхлорида и перемешивают в течение 1 ч. Упаривают в вакууме, высушивают пенообразный остаток от упаривания Јсырой гидрохлорид 3-(2-амино-4-тиазолил) аллилхлоридЗ при 20°С/0,1 Торр и растворяют его в 10 мл безводного ди метилформамида0 К этому раствору непрерывно по каплям добавляют под азотом раствор 2,5 г (14,8 ммоль) 2-ами- но-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-d ja3enHHa в 20 мл диметилформа- мида. Размешивают в течение 90 мин при 50 - 60°С, упаривают в вакууме, удаляют остатки диметилформамида при О,1 Торр и очищают остаток непосредственно путем хроматографии на колонке с сшшкагелем (хлороформ/метанол/ /концентрированный аммиак в соотноше- 25 нии 5:1:0,15)о

Выход 0,40 г (35% теории); т„пл„ 186 - 190°С (ацетон).

Рассчитано, %: С 50,81; Н 5,58; N 22,79.

30 Найдено, %: С 50,61; Н 5,67; N 22,60.

По примеру 4 получают следующие соединения:

4а) 2-амино-6-(3-(1-изохинолигил) аллил) -4,5,7,3-тетрагидро-бН- тиазоло 35 5,4-dJa3enHH х 0,25 Н20„

Получают из гидрохлорида 3-(1-изо- хинолинил)-аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- .Q тиазоло 5,4 7азепина в хлороформе

Выход 20% теории; т„пл. 156 - 157 С (простой эфир)„

(х 0,25 Н20): N 16,44.

Рассчитано, % С 66,93; Н 6,06;

Найдено, %: С 66,82; Н 6,02; N 16,29.

П р и м е р 5. 2-Амино-6-(3-(2-фу- рил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennH.

Перемешивают раствор 1,25 г (10 ммоль) 3-(2-фурил)аллилового спирта в 25 мл безводного простого эфира и по каплям при -5°С добавляют 0,73 мл (10 ммоль) тионилхлорида. Перемешивают в течение 15 мин при -5°С, упари- ,вают в вакууме при температуре ван- |ны 0 - 5°С, немедленно растворяют остаток от упаривания (сырой 3-(2-фу рил)-аллилхлорид) в холодном (-5°С)

хлороформе, добавляют 3,08 г (10 ммоль) 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло Г5,4-сГ азепина и перемешивают в течение часа при 50 С. Встря- кивают с водой, высушивают, фильтруют хлороформный раствор и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с сили- кагелем (хлороформ/метанол в соотно- шении 10:1).

Выход 0,38 г (13,8% теории); ТоПЛ. 112 - 119°С (простой эфир)о

Рассчитано, %: С 61,06; Н 6,22; N 15,26,

Найдено, %: С 60,89; Н 6,17; N 14,92.

По примеру 5 получают следующие, соединения:

5а) 2 амино-6-(3-(4-хлор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло р,4-djазепин.

Получают из 4-хлор-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетра- гидро-6Н-тиазолоЈ5,4)азепина в хло- реформе.

Выход 26% теории; т.пл„ 148 - 153 С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14.

Найдено, %: С 59,89; Н 5,51; N 12,93о

56) 2-амино-6-(3-(2-фтор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (j, 4-dJ аз епин

Получают из 2-фтор-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-:3,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло 5,4-(ЗГ азепина

в хлороформе.

Выход 36% теории; т.пл. 96 - 102 С (простой эфир)„

Рассчитано, %: С 63,34; Н 5,98; N 13,85.

Найдено, %: С 63,25; Н 6,03; N 13,73.

5в) 2-амино-6-(3-(3-фтор-фенил)ал- лил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4- Г азепин.

Получают из 3-фтор-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennna в хлороформе.

Выход 44% теории; . 128 - 132°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 63,34; Н 5,98; N -13,85.

Найдено, %:, С 63,43; Н 6,12; N 13,60.

)

5

0

..

5

S

5г) 2-амино-6-(3-(4-фтор-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-сГ)азепин

Получают из 4-фтор-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло р,4-ё азепина в хлороформе.

Выход 13% теории; т„пл. 142-146 С.

Рассчитано, %: С 63,34; Н 5,98; N 13,85.

Найдено, %: С 63,25; Н 5,97; N 13,70.

5д) 2-амино-6-(3-(2-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-djазепин.

Получают из 2-метокси-циннамилхло- рида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dTa3enHHa в хлороформе.

Выход 13% теории; т.пл. 80-84 С.

Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,71; N 13,32о

Найдено, %: С 64,57; Н 6,82; N 13,14о

5е) 2-амино-6-(3-(3-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-д азепин.

Получают из 3-метокси-циннамилхло- рида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4 азепина в хлороформе.

Выход 21% теории; т.пл„ 120-124°С.

Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,71; N 13,32.

Найдено, %: С 64,80; Н 6,48; N 13,15о

5ж) 2-амино-6-(3-(4-метилтио-фе- нил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- TH33ono 5,4-d a3enHH x 0,25 .

Получают из 4-метилтио-циниамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-TeTparHflpo-6H-Tna3ono 5,4-d ja3e- пина в хлороформе

Выход 31% теории; т.пл. 152-157 С.

Рассчитано (х 0,25 Н20), %: С 60,74; Н 6,45; N 12,51.

I

Найдено, %: С 60,53; Н 6,23; N 12,36.

5з) Гидрат 2-амино-6-(3-(4-метил- сульфинил-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло 5,4-dJasenHHa.

Получают из 4-метилсульфинил-цин- намилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло 5,4-d азепина в хлороформе.

Выход 48% теории; т.пл. 171-176 С (простой эфир),

Рассчитало, N 11,50„

17 %: С 55,88; Н 6,34;

С 56,07; Н 6,32;

1

157

158

Найдено, N 11,43.

5и) 2-амино-6-(3-(4-метилсульфони фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- тиазоло 5,4-сПазепин.

Получают из 4-метилсульфонил-цин- намилхлорида и 2 эквивалентов 2-амин 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј, азепина в хлороформе„

Выход 21 % теории; т. пл „ 157-161 (простой эфир).

Рассчитано, %: С 56,17; Н 5,82; N 11,56.

Найдено, %: С 56,27; Н 5,73; N 11,48

5к) 2-амино-6-(4-фенил-3-бутеи-1- ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJa3enHH,,

Получают по примеру 8 из А-Ленил- З-бутен-1-ил-бромида (т0пл. 93°С/ /1,5 Торр; полученного из 1-цикло- пропил-1-фенил-карбинола и трибромид фосфора) и 4 эквивалентов 2-амино-4, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло з, пина в чистом хлороформе в течение 8 ч при 60° С„

Выход 39% теории, т.пл. (хлороформ/толуол).

Рассчитано, %: С 68,19; Н 7,07; N 14,03о

Найдено, %: С 68,06; Н 7,09; N 14,01.

5л) 2-амино 6-(3-(2,6-диметокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиаэоло| 5,4 7азепин х 0,5 НгО

Получают из 2,6-диметокси-циннамил хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе.

Выход 10% теории:, . 100 - 102°С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,5 Н,0), %: С 60,9 Н 6,82; N 11,85.

Найдено, %: С 60,95; Н 6,75; N 11,91.

5м) гидрат 2-амино-б-(3-(3,4,5- триметокси-фенил)аллил)-4,5,7,8-тет- рагидро-бН-тиазоло 5,4-d Ta3enmia.

Получают из 3,4,5-триметокси-цинн милхлорида и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина в хлороформе. 0

Выход 17% теории; т„пл 70-73 С разл.). I

Рассчитано (х 1 Н40), %: с 57,99; Н 6,99; N 10,68,

1731061

18

15

20

25

°С

30

5

л-

о- 10 J

С

а 5,

л- ,

9; ,s

а-

N

N

N

Найдено, %: С 58,15; Н 6,86; 10,49.

5н) 2-амино-6-(3-(4-изобутокси- фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагядро-6Н- тиазоло 5,4-dJa3enHH.

Получают из 4-изобутокси-циннамил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-d азепина в хлороформе.

Выход 6% теории; т.пл. 110-113°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 67,20; Н 7,61; 11,76.

Найдено, %: С 67,01; Н 7,71; 11,50.

5о) 2-амино-6-(2,3-дифенил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5, азепин.

Получают из 2,3-дифенил-аллил)хлорида и 2 эквивалентрв 2-амино-4,5,7,8- TeTparaflpo-6H-THa3ono| 5,4-dJ азепина в хлороформе.

Выход 19% теории; т.пл. 112 - (петролейный эфир)

Рассчитано, %: С 73,11; Н 6,41; 11,63.

Найдено, %: С 72,92; Н 6,50; 11,57.

Пример 6. Полугидрат 2-амино- 6-(3-(2-метил-4-тиазолил)аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d 7a3eПИНЗо

Раствор 3,1 г (20 ммоль) 3-(2-ме- тил-4-тиазолил)аллилового спирта в 120 мл безводного простого эфира размешивают и по каплям добавляют под азотом при температуре 5 - 10°С 2,9 мл (40 ммоль) тионилхлорида, Образуется бесцветный осадок.

115°С

N

N

40

Перемешивают в течение 10 мин и упаривают при 20°С в вакууме. Остаток от упаривания Јсырой гидрохлорид 3-(2-метил-4-тиазолил)аллил)-хлорида растворяют в 20 мл хлороформа и непрерывно добавляют раствор 10,1 г (60 ммоль) 2-амино-4,5,7,8тетрагид- ро-бН-тиазолоЈ5,4 зепина в 150 мл ,. хлороформа. Добавляют 2,76 г

(20 ммоль) карбоната калия и перемешивают в течение 3 ч при 80-90 С с легким обратным холодильником. Добавляют 250 мл хлороформа, охлаждают до комнатной температуры и трижды встряхивают с водой. Полученный после высушивания и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакуумео Остаток от упаривания очищают путем хромате

-19 17

графин на колонке с силикагелем (хло- лоформ/метанол в соотношении 5:1)„

Выход 2,80 г (45% теории); т.пл. 182 - .

Рассчитано (х 0,5 HgO), %: С 53,32 Н 6,07; N 17,77.

Найдено, %: С 53,48; Н 5,86; N 17,79.

По примеру 6 получают следующие соединения:

ба)2-амино-6-(3-фенил-2-бутен-1- ил ) -4,5 ,.7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

5,4-dJa3emiH x 0,25

Получают из 3-фенил-2-бутен-1-ил- хлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5, пина в безводном диметилформамиде %в присутствии 1 эквивалента карбоната калия в течение 12 ч при комнатной температуре

Выход 34% теории; т.пл. 131 - 135° (простой эфир).

Рассчитано (х 0,25 Н20) , %: С 67,18; Н 7,13; N 13,83

Найдено, %: С 67,35; Н. 7,12; N13,75

бб)2-амино-6-(2-метил-3-фенил-2- пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-clJ азепин „

Получают из 2-метил-З-фенил-аллил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5 7,8-тетрагидро-6Н-тиазол о ,4-dJ азе- пина в хлороформе в течение 2 ч при комнатной температуре.

Выход 8% теории; т,пл, 112 - 115°

Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07; N 14,04,

Найдено, %: С 8,03; Н 7,17; N 14,27,

Пример 7. 2-амино-6-(3-(б- хлор-2-пиридил)аллил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло ,4-сПазепин.

Перемешивают раствор 0,90 г (5,3 ммоль) 3 -(6-хлор-2-пиридил)-ал- лилового спирта в 20 мл безводного простого эфира и медленно добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 0,38 мл (5,3 ммоль) тионил- хлорида в 0,5 мл безводного простого эфира о Выделяется осадок. Перемешивают в течение 20 мин и при комнатно температуре упаривают в вакууме. Остаток от упаривания Гсырой гидрохло- рид 3-(6-хлор-2 пиридил)аллилхлорида растворяют в 10 мл хлороформа Этот раствор по каплям добавляют к перемешиваемому при 50 - 60°С раствору 2,70 г (15,9 ммоль) 2-амино-4,5,7,8

5

to

15

20

25

061

55

30

35

40

45

20

тетрагидро-бН-тиазоло| 5,4-113азепина в 41 мл хлороформа. Перемешивают в течение 5 ч при 50 - 60°С, разбавляют добавлением 200 мл хлороформа и несколько раз встряхивают с водой. Хлороформный раствор после высушивания и фильтрации упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (толуол/этилацетат/метанол в соотношении 4:2:1)о

Выход 1,1 г (64% теории); т.пл. 161-164°C (простой эфир).

Рассчитано, %: С 56,15; Н 5,34; С1 11,05; N 17,46о

Найдено, %: С 56,28; Н 5,41; С1 10,99; N 17,43.

По примеру 7 получают следующие соединения:

7а) 2-амино-6-(3-(2-пиридил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин.

Получают из гидрохлорида 3-(2-пиридил) аллил) хлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло L5,4-dJasenHHa в хлороформе.

Выход 33% теории; т.пл. 162 - 165 С.

Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; N 19,57,

Найдено, %: С 63,16; Н 6,35; N 19,36

Растворяют основание в метаноле, добавляют 1 эквивалент 1 и, соляной кислоты, упаривают в вакууме и высушивают над пятыоокисью фосфора при 60 С/20 Торр, Получают гидрохлорид 2-амино-б-(3-(2-пиридил)аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJa3e- пина х 1,5 Н20.

. Выход 84%; т.пл, 100 - 120°С„

Рассчитано (х 1,5 Н20), %: С 51,50; Н 6,34; N 16,02,

Найдено, %: С 51,60; Н 6,41; N 16,00„

76) 2-амино-6-(З-(З-пиридил)аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин х 0,25 .

Получают из гидрохлорида 3-(3-пи- ридил)аллил)хлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-dja3ennHa в безводном диметилформамиде путем перемешивания в течение 2 дней при комнатной температурес

Выход 59% теории; т„пл„ 166 - 169°С (ацетон).

Рассчитано (х 0,25 НЈ0), %: С 61.93; Н 6,41; N 19,26,

21

Найдено, %: С 61,97; Н 6,35; N 19,51.

7в) 2-амино-6-(3-(4-пиридил)аллил) 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепин х 0,4 .

Получают из гидрохлорида 3-(4-пи- ридил)аллил)хлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-ё1-азепина в хлороформе.

Выход 28% теории; т.пл. 210 - 215°С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,4 ), %: С 61,36; Н 6,45; N 19,08.

Найдено, %: С 61,14; Н 6,28; N 19,07,

7г) 2-амино-6-(3-(3-пиридил)про- пил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJазепин.

Получают из гидрохлорида 3-(3-пири дил)пропилхлорида и 1 эквивалента 2- амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло Ј5,4-dJa3ennHa в безводном диметил- формамиде в присутствии 2 эквивалентов карбоната калия в течение 90 мин при температуре 80°С.

Выход 8% теории; т.пл. 90 (простой эфир).

Моль-пик (м/z) - рассчитано: 288; найдено: 288.

7д) 2-амино-6-(3-(4-амино-3,5-ди- бром-феннл)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бй-тиазоло ,4-t J азепин.

Получают из гидрохлорида 4-амино- 4,5-дибром-циннамилхлорида полученного из 4-амино-3,5-дибром-циннамило- вого спирта и 1,2 эквивалентов тионил хлорида в хлороформе и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-ти- asono 5,4-dJa3enHHa в хлороформе.

Выход 12% теории; т.пл. 198-199°С

Рассчитано, %: С 41,94; Н 3,96; N 12,23.

Найдено, %: С 41,80; Н 3,99; N 12,17. -.

17

7е) 2-амино-6-(3-(4-амино-3,5-ди- хлор-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н-тиаэоло 5,4 Дазепин х 0,5 НгО.

Получают из гидрохлорида 4-амино- 3,5-дихлор-циннамилхлорида получен- ного из 4-амино-3,5-дихлор-циниамило- вого спирта и 1,2 эквивалентов тионил- хлорида в хлороформеJ и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-ё |азепина в хлороформе.

Выход 7% теории:, т.пло 163 - 165°С.

Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 50,79; Н 5,06; N 18,74.

- .

jg

,5

- 20

35-

. 40

45

25

50 - 55

3106122

Найдено, %: С 50,98; Н 5,17; N 18,80,

7ж) 2-амино-6-(3-(4-окси-фенил)аллил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJазепин х 0,6

Получают из 3-(4-окси-фенил)аллил- хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азе- пина в хлороформе.

Выход 1% теории; , 153-161 С (простой эфир), спекание при 105 С.

Рассчитано (х 0,6 ), %: С 61,55; Н 6,52; N 13,49,

Найдено, %: С 61,50; Н 6,40; N 13,08,

7з) 2-амино-6-(3-(4-хлорфешш)пропил )-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-гиазоло 5,4-dj азепин.

Получаю из 3-(4-хлорфешш)пропил- оромида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,

7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло азе- пина в безводном диметилформамице.

Выход 37% теории; т.пл. 153°С.

Рассчитано, %: С 59,71; Н 6,26; N 13,05.

Найдено, %: С 59,53; Н 6,06; N 13,21,

7и) 2-амино-6-(3-(3-метил-2-пири- дил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золо 5,4-d JasemtH.

Получают из гидрохлорида 3-( тил-2-пиридил)аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н-тиазоло 5,4 1азепина в хлороформе.

Выход 45% теории; , 188 - 190°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65,

Найдено, %: С 63,87; Н 6,59; N 18,62.

7к) 2-амино-6-(3-(5-метил-2-пири- дил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золо 5,4-dJазепин.

Получают из гидрохлорида 3-(5-ме- тил-2-пиридил)аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н-тиазоло 5,4-)азепина в хлороформе.

Выход 22% теории; т.пл. 172 - 175°С (изопропанол)о

Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.

Найдено, %: С 63,82; Н 6,59; N 18,61,

7л) 2-амино-6-(3-(6-метил 2-пири- дил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиа- ,4 зепин х 0,5 ,

Получают из гидрохлорида 3-(6-ме- тил-2-пиридил)аллилхлоридэ и 3 экви30

валентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4-dJазепина в хлороформе

Выход 21% теории; т„пл. 122 - 125tfC (петролейный эфир).

Рассчитано (хСО,5 Н20), %: С 62,10; Н 6,84; N 18,11.

Найдено, %: С 62,13; Н 6,80; N 17,98.

7м) 2-амино-6-(3-(6-метил-3-пири- дил)зллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золо p,4-dja3enHH.

Получают из гидрохлорида 3-(б-ме- тил-3-пиридил)аллилхлорида и 3 эквиизомерное соединение 2-амино-6-(1- (2-(1-пиперидино)фенил)-2-пропен-1- ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло D 4rdJa3enHH Ј7% теории; т.пл. 85 г 95°С (простой зфир)3, а затем указан- ное выше соединение

Выход 6% теории; т.пл. 113-115 0 (простой эфир)о

1П Рассчитано, %: С 68,45; Н 7,66; N 15,20.

Найдено, %: С 68,36; Н 7,96; N 15,15.

ПримерЗ. 2-Амино-6-(3-(2-бромвалентов 2 амино-4,5,7,8-тетрагидро je Фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН- бН-тиазоло 5,4-dJазепина в хлороформе. тиазоло 5,4-ё |азепин.

Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8- тетратидро бН тиазоло( Ј5,4-d азепина, карбоната калия и2-бром- 20 циннамилбромида в безводном диметил- формамиде в течение 2 ч при 20°С. Выход 42% теории; т.пл. 103 - 106 С (простой диизопропиловый эфир).

Рассчитано, %: С 52,75; Н 4,98; 25 Вг 21,94; N 11,54.

Найдено, %: С 52,84; Н 4,98; Вг 22,14; N 11,53

П р и м е р 9. 2-Амино-6-(3-(3- трифторметил-фенил)аллил)-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4 3азепин.

Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло 5,4-dJ азепина, карбоната калия и 3-трифтор- метилциннамилбромида в безводном ди 7метилформамиде в течение 60 мин при

7о) 2-амино-6-(3-фенил-2-н-пропил- 35 20 С.

2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- Выход 41% теории; т.пл. 102-105°С тиазоло 5,4 азепин.(петролейный эфир).

Рассчитано, %: С 57,77; Н 5,13; N 11,89; Вг 9,07о

«О- Найдено, %: С 57,91; Н 5,08; N 11,97; Вг 9,38.

П р и м е р 10о 2-Амино-6-(3-(2- циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4-dj азепин. Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло р,4-dJ азепина, карбоната калия и 2-циано- циннамилбромида (т.пл. 69 - 71вС) в безводном диметилформамиде в тече- 50 ние 15 ч при 20°С.

Выход 30% теории; т.пл. 180 - 184°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; N 18, 65.

Найдено, %: С 63,79; Н 6,72; N 18,44.

7н) 2-амино-6-(2-этил-3-фенил-2- пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазоло 5,4-dJasenHH.

Получают из 2-этил-1-хлор-3-феиил- 2-пропена и 2 эквивалентов 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло|5,4-dJ азепина в хлороформе.

Выход 22% теории; т.пл. 110 - 113°С (петролейный эфир).

Рассчитано, %: С 68,98; Н 7,40; N 13,41.

Найдено, %: С 68,68; Н 7,27; N 13,55.

Получают из 1-хлор-3-фенил-2-н- пропил-2-пропена и 2 эквивалентов 2- амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло ,4-dJ азепина в хлороформе.

Выход 15% теории; т.пл. 77 - 80 С (петролейный эфир),

Рассчитано, %: С 69,70; Н 7,70; N 12,83.

Найдено, %; С 69,64; Н 7,57; N 12,66.

7п) 2-амино-6 (3(2-(1 пиперидино)

фенил)-2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина.

Получают из гидрохлорида 2-(1-пиперидине) -циннамилхлорида и 3 эквива- Выход 31% теории; т.пл. 140 -144°С лентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- (ацетон).

тиазОло 5,4-d азепина в хлороформе Рассчитано, % С 65,79; Н 5,85; в течение 5 ч при 50°С. Для очистки 55 N 18,05.

путем хроматографии на колонке с сили- , Найдено, %: С 65,74; Н 5,75; кагелем (толуол/этилацетат/метанол N 18,10. в соотношении 4:2:1) элюируют сперва

Пример 11 о 2-Амино-6-(3-(3- циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидр бН-тиазоло Р,4-dJ азепин„

Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина, карбоната калия и 3-циаио- циннамилбромида (т.пл. 52 - 55°С) в безводном диметилформамиде в течение 2 ч при 20°С.о

Выход 48% теории; т.пл. 136 - 140 (простой эфир)о

Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05.

Найдено, %: С 65,54; Н 5,88; N 18,27.

Пример 12„ (Е)-2-амино-6-(3- (4-циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетра- гидро-бН-тиазоло 5,4-dJазепин.

Получают по примеру 1 из 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJ азепина, карбоната калия и 4-циано- циннамилбромида (т.пл. 79 - 82 С) в безводном диметилформамиде в течение 60 мин при 20°С, После отгонки диметилформамида в вакууме остаток от упаривания распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой. После высушивания, фильтрации и упаривания органической фазы остаток от упаривания выкристаллизовывает из ацетона, а кристаллизат промывают простым эфиромо

Выход 49% теории; т.пл. 199 - 205°С (разложение).

Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05.

Найдено, %: С 65,51; Н 6,02; N 18,12„

Пример 13. 2-Амино-6-(3-(2- хинолинил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло 5,4-d азепин х 0,2 HgO.

К раствору 3,1 г (16,7 ммоль) 3- (2-хинолинил)аллилового спирта в 20 мл хлороформа, размешивая и охлаждая льдом, при температуре реакции 5°С по каплям добавляют раствор 1,2 мл (16,7 ммоль) тионилхлорида в 10 мл хлороформа. Перемешивают еще в течение 15 мин и упаривают в вакууме при 20 С. Остаток от упаривания Гсы- рой гидрохлорид 3-(2-хинолинил)аллил- хлорида при комнатной температуре растворяют в 50 мл безводного диметилформамида. Добавляют 8,5 г (50 ммоль) твердого 2-амино-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-dJ азепина и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Упаривают в ваку10

15

0

5

0

5

0

5

0

5

уме и распределяют остаток от упари- вания между водой и хлороформом. После высушивания и фильтрации хлоро- формовый раствор упаривают в вакууме - Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикаге- лем (хлороформ/метанол в соотношении 10:1).

Выход 2,6 г (46% теории); т.пл. 165 - 170°С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,2 Н20), %: С 67,10; Н 6,04; N 16,56.

Найдено, %: С 67,11; Н 6,03; N 16,45.

По примеру 13 получают следующее соединение:

13а) 2-амино-6-(3-(3-изохинолинил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dJa3enHH х 0,5 Н2б,

Получают из гидрохлорида 3-(3-изо- хинолинил)аллилхлорида .полученного из соответствующего аплилового спирта и тионилхлорида в хлороформе при комнатной температуре и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло ,5,4-djазепина в безводном диметилформамиде в течение 4 ч при 50°С,

Выход 45% теории; т„пл. 196 - 199°С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 66,06; Н 6,13; N 16,22.

Найдено, %: С 65,98; Н 6,01; N 16,14.

Пример 14. 2-(3-(4-Метокси-фе- нил)пропионил-амино)-6-(3-(3-пиридил)- аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло ,4-dJ азепин „;

,, Перемешивают смесь 1,0 г (3,5 ммоль) 2-амино-6-(3-(3-пиридил)-аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-сПазе- пина и 0,53 мл (3,8 ммоль) триэтилами- на в 40 мл безводного хлороформа и затем при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 3-(4-метокси- фенил)-пропионилхлорида (т.кип. 150°С/15 Торр) в 7 мл хлороформа о Перемешивают в течение 3 ч при 60 - 70°С, охлаждают и встряхивают с водой. После высушивания и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакууме, остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикаге- лем (хлороформ/метанол в соотношении 5:1),

Выход 0,74 г (47% теории); т.пл. 168 - 170°С (простой эфир)о

Рассчитано, %: С 66,95; Н 6.29; N 12,49„

10

20

27Найдено, %: С 66,74; Н 6,21; N 12,51,

По примеру 14 получают следующее соединение:

14а) 2-(3-(4-метокси-фенил)пропио нил)-амино-6-(3-(2-пиридил)-аллил)- 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Ј5,4-dj азепин х 0,5 НС1,

Получают путем взаимодействия 2- амино-6-(3-(2-пиридил)-аллил)-4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина с 3-(5-метокси-фенил)-пропионилхлори- дом.

Выход 42% теории; т.пл. 37 - 40°С.

Рассчитано (х 0,5 НС1), %: С 64,33; 5 Н 6,15; N 12,00; С1 6,86.

Найдено, %: С 64,11; Н 6,03; N 11,98; С1 6,90.

По приведенным выше примерам получают также соединения No. I - XI

I. (2)-2-амино-6-(3-(2-пиридил)-2- пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- TH33ono 5,4-dJa3enHH х 0,25 с т.пл. 156 - 158°С (ацетон)о

Рассчитано (х 0,25 Н20), %: С 61,95; Н 6,41; N 19,27

Найдено, %: С 61,93; Н 6,21; N 19,16.

I (г)-2-амино-6-(3-(3-пиридил)- 2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазолор,4 1азепин с ТоПл. 125 - 126°С (ацетон).

Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; N 19,57.

Найдено, %: С 62,89; Н 6,53; N 19,32.

III (г)-2-амино-6-(3-фенил-2-про- пен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- 3Ono| 5,4-dJa3enHH с т.пл. 140 - 142 С (ацетон) .

Рассчитано, %: С 67,35; Н 6,75; N 14,73о

Найдено, %: С 67,33; Н 6,89; N 14,89,

IV. 2-Амино-6-(3-фенил-2-пропин- 1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло С5,4-Д азепин с т.пл. 155 - 159°С (ацетон)„

Рассчитано, %: С 67,83; Н 6,05; N 14,83,

Найдено, %: С 67,89; Н 6,12; N 14,69,

V-, 2-Амино-6- (3- (3-пиридил )аллнгО173106128

Найдено, %: С 63,72; Н 6,32; t N 19,42.

VI. 2-Амино-6-(3-(4-циано -фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т,пл. 199 - 205°С (рази.).

Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05,

Найдено, %: С 65,59; Н 6,00; N 17,88,

VII,2-Амино-б-(3-(2-окси-фенил)а лил )-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло jJ,4-dJa3eraiH х 0,5 Н«0 с т.пл, 50°С (прост, эфир); пенообразно.

Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 61,9 Н 6,50; N 13,54.

Найдено, %: С 61,98; Н 6,58; N 13,45,

VIII,2-Амино-6-(3-(2-амшю-фенил аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т.пл. 111 - 116°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; 25 N 18,65.

Найдено, %: С 63,70; Н 6,50; N 18,43с

IX,2-Амино-6-(2-фенил-1-циклопро- пил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золоpj,4-djазепин с т,пл. 109 - 113°С (изопропанол)0

Рассчитано,%: С 68,21; Н 7,07; N 14,04,

Найдено, %: С 68,25; Н 7,11; N 14,10.

Х„ 2-Амино-6-(3-(4-хлор-фенил)аллил) -4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennH с тлш. 145 - 150°С. Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14. 40 Найдено, %: С 60,15; Н 5,48;

N 12,97.

XI. Дигидрохлорид 2-амино-6-(3-фе- нил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазолоЈ5,4-dJазепина х 0,33 5 с т.пл. 221 - 225°С„

Рассчитано (х 0,33 Н20), %: С 52,47; Н 6,42; N 11,47.

Найдено, %: С 52,68; Н 6,47; N 11,74. ® Биологические опыты.

, 1. Определение сродства с Dz-pe- цепторами допамина путем вытеснения с помощью ЗнТ-спиперона.

Мембранный препарат. ,

30

35

4,5,7,8ттетрагидро-6Н-тиазоло Ъ, Крыс-самцов штамма Chbb:THOM ве- азепин с т.пл 162 - 1659С.сом приблизительно 200 г умерщвляли

Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34; ударом в затылок. Извлекали мозг, ко- N 19,57,торый вскрывали на льду. Полосатое

10

20

; 5

73106128

Найдено, %: С 63,72; Н 6,32; t N 19,42.

VI. 2-Амино-6-(3-(4-циано -фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т,пл. 199 - 205°С (рази.).

Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85; N 18,05,

Найдено, %: С 65,59; Н 6,00; N 17,88,

VII,2-Амино-б-(3-(2-окси-фенил)аллил )-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло jJ,4-dJa3eraiH х 0,5 Н«0 с т.пл, 50°С (прост, эфир); пенообразно.

Рассчитано (х 0,5 Н20), %: С 61,93; Н 6,50; N 13,54.

Найдено, %: С 61,98; Н 6,58; N 13,45,

VIII,2-Амино-6-(3-(2-амшю-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d a3enHH с т.пл. 111 - 116°С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71; 25 N 18,65.

Найдено, %: С 63,70; Н 6,50; N 18,43с

IX,2-Амино-6-(2-фенил-1-циклопро- пил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиа- золоpj,4-djазепин с т,пл. 109 - 113°С (изопропанол)0

Рассчитано,%: С 68,21; Н 7,07; N 14,04,

Найдено, %: С 68,25; Н 7,11; N 14,10.

Х„ 2-Амино-6-(3-(4-хлор-фенил)аллил) -4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJa3ennH с тлш. 145 - 150°С. Рассчитано, %: С 60,08; Н 5,67; N 13,14. 40 Найдено, %: С 60,15; Н 5,48;

N 12,97.

XI. Дигидрохлорид 2-амино-6-(3-фе- нил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н- тиазолоЈ5,4-dJазепина х 0,33 5 с т.пл. 221 - 225°С„

Рассчитано (х 0,33 Н20), %: С 52,47; Н 6,42; N 11,47.

Найдено, %: С 52,68; Н 6,47; N 11,74. ® Биологические опыты.

, 1. Определение сродства с Dz-pe- цепторами допамина путем вытеснения с помощью ЗнТ-спиперона.

Мембранный препарат. ,

30

35

55 Крыс-самцов штамма Chbb:THOM ве- сом приблизительно 200 г умерщвляли

291731061

тело удаляли, взвешивали и гомогенизировали в 25 объемах трис-буфера (50 мМ трис-НС1, 1 мМ этилендиамин- тетрауксусной кислоты (далее ЭДУК), 5 мМ хлористого магния и 1 мМ аскорбиновой кислоты) в течение 30 с с помощью прибора Ультра-Турракс, работающего с максимальной скоростью, с последующей гомогенизацией при 1400 об о/мин в приборе Поттер-Эльвейт ем. После центрифугирования при 50,000 g и 4 С в течение 15 мин остаток повторно поглощался в 25 мл трис- буфера и в описанных выше условиях центрифугировался. Надосадочную жидкость удаляли, полученный остаток инкубировали в 25 мл трис-буфера в течение 30 мин при 37СС, повторно

I О 1

10

15

25

центрифугировали при 50.000 g и 4 С 20 в течение 15 мино Затем полученный остаток добавлением трис-буфера разбавляли в соотношении 1:500 (в пересчете на вес полосатого тела).

Анализ связывания„

Аликвоты 1 мл мембранного препарата подвергали инкубации в среде 1 мл раствора 0,25 нМ/3Н/-Спиперона (0,75 ГБк/ммоль, фирмы Дюпонт НЕН) при повышающихся концентрациях испытуемо- го вещества (от до ) и при комнатной температуре в течение часа. Инкубацию прекращали, добавляя 5 мл холодного, как лед, трис-буфера, и фильтровали с помощью фильтра Уатмен GF/B Фильтры дважды промывали 5 мл холодного,- как лед, буфера. Радиоактивность фильтров определяли путем жнд костной сцинтилляциив средеинстагель (фирмы Кенберра Пакард). Неспецифичную связь определяли в присутствии 10 М галоперидола (фирмы Сигма КемикалКо)„

Анализ данных о J

Из полученных данных составляли -кривые вытеснения. Испытуемыми веществами вытеснялись ра- 45 диолиганды типичным для агониста би- фазным способом. Указанные значения

. к .(ис|УК1 причем CL и К означают концентрацию или постоянную диссоциации используемого радио- 50 лиганда,относятся к форме допамин-ре- цептора,отличающейся высоким сродством.

Мембранный препарат.

Крыс-самцов штамма ChbbrTHOM весом приблизительно 200 г умерщвляли уда35

- 40

т р / щ с пр пр ка по Фи но но ко ля

пр мы

кр Г.

и но по ве ср вы

из

Зг Зд Зж Зи Зк Зл Зм Зн Зо

31061

10

15

25

20

35

40

30

ром в затылок. Извлекали мозг. Кору головного мозга взвешивали и гомогенизировали в 25 объемах трис-буфера (50 мМ трис-HCl, ,50) в течение 30 с с помощью прибора Ультра-Турракс , работающего с максимальной скоростью, с последующей гомогенизацией в приборе Поттер-Эльвейем при 1400 об./мин. Гомогенат разбавляли трис-буфером в соотношении 1:50 (в пересчете на вес коры головного мозга). Анализ связывания б Аликвоты 1 мл мембранного препарата подвергали инкубации в среде 1 мл раствор 1 нМ Ј3Hj-клонидина (2,2 ТБк/ /ммоль фирмы Дюпонт НЕН) при повышающихся концентрациях испытуемого вещества (от 10( до 10) в течение 3 ч при комнатной температуре. Инкубацию прекращали, добавляя 5 мл холодного, как лед, трис-буфера и фильтруя с использованием фильтра Уатмен GF/B. Фильтры дважды промывали 5 мл холодного, как лед, буфера. Радиоактивность фильтра определяли путем жидкостной сцинтилляции в среде инстаге- ля фирмы Канберра Пакард.

Неспецифичную связь определяти в присутствии оксиметазолина фирмы Сигма Кемикал Ко. Анализ данных.

Из полученных данных составляли кривые вытеснения с помощью программы Г. Гейнцель.

В таблице приведены значения ; и о 2-КТ 0 испытуемых соединений. Частное -Ь.Т I представляет собой показатель относительного сродства вещества к допамин-12-рецепторам по сравнению с о -адреноцепторами. Чем выше этот показатель, тем выше D7-/tx ,

f- tf

избирательность.v

Зг) Зд) Зж) Зи) Зк) Зл) Зм) Зн) Зо)

Известное соединеннее

Сравнение данных таблицы свидетельствует о превосходстве новых соедине- ний над известными.

Новые соединения относятся к категории среднетоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производных тиа- золоазепина общей формулы

RrA-CHrX

ПЧ

где А - группа формулы

А

45

-C(Rf)CH-, (R4)S -CH - СН-, -СгС-9 -СН СН-СН2-, -CHCOR -CHj,или -(СН)

где п - 2,3 или 4;

Ц - водород или метильная группа;

R. алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенильная группа;55

Ry - водород, метил или этил, причем обозначенный звездочкой атом углерода связан с радикалом Rf;

s

5

5

0

5

R - фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, метиль- . ной, трифторметильной, фениль- ной, гидроксильной, бензилок- си-, нитро-, амино-, диметил- амино-, пиперидине-, циано-, аминокарбонильной, метоксикар- бонильной, этоксикарбониль- ной, метилтио-, метилсульфи- нильной или метилсульфониль- ной группой, или диметокси- фенильная, дигидроксифениль- ная, 4-гидрокси-3,5-дихлор- фенильная, 4-гидрокси-3,5- дибромфенильная, 4-амшю-3,5- дихлорфенильная, 4-амино-З,5 дибромфенильная, 3,4,5-триме- токсифенильная, нафтильная, 6-хлор-2-пиридильная, тиениль- ная, фурильная, хинолильная, изохинолильная, бензотиофе- нильная индолильная или ивдо- ЛИН-2-ОН-4-ИЛ группа или пири- дильная группа, незамещенная или замещенная метильной группой, или А - углерод-углеродная связь и

- 1Н-индеи-2-ил-, 1,2-дигидро- нафталин-3-ил- или 2Н-1-бензо- пиран-3-ил-группа; Rg - водород, ацетил или пропио- нильная группа, незамещенная или замещенная в положении омега фенильным или 4-метокси- фенильным радикалом,

или их аддитивных солей с неорганическими кислотами, отличающий- с я тем, что соединений общей фор- . мулы

RrA-CHj,-X

где А и R имеют указанные значения; X - нуклеофильная отщепляемая

группа,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где рЈ имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с неорганической или органической кислотой.,