СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-5-[ДИ(ТРИФТОРМЕТИЛ)ОКСИМЕТИЛ]ФУРАНА Российский патент 2003 года по МПК C07D307/42 

Изобретение относится к области фторорганической химии, в частности к способу получения 2-метил-5-[ди-(трифторметил)оксиметил]фурана, применяемого в санитарии, в производстве товаров бытовой химии, парфюмерной промышленности в качестве бактерицидного компонента.

Описано получение 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана взаимодействием 2-метилфурана с гексафторацетоном при 20^oС, атмосферном давлении в течение 2 часов в присутствии смолы КУ-2 с выходом 65%. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта, неэффективность катализатора [Авт. св. СССР 1016285, кл. С 07 D 307/42, 1989].

Известен способ получения 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана взаимодействием 2-метилфурана с гексафторацетоном при температуре от +10 до -35^oС в реакторе при мольном соотношении исходных компонентов. Выход целевого продукта 95-98% [Авт. св. СССР 1833382, кл. С 07 D 307/42, 1993]. Недостатками способа являются наличие в готовом продукте до 5 мас.% примесей, низкий выход продукта.

Наиболее близким к заявленному техническому решению является способ получения 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана взаимодействием 2-метилфурана с окисью гексафторпропилена, предварительно пропущенной через оксид алюминия при температуре 90-100^oС, при мольном соотношении исходных компонентов фторкислородсодержащего соединения и 2-метилфурана 1:1,2 при температуре от -5 до +25^oС. Полученное соединение обладает фунгицидными и вирулицидными свойствами [Патент РФ 2121478, кл. С 07 D 307/42, А 01 N 43/08, А 61 К 31/34, oп. 07.10.97 г.].

Недостатком способа является отсутствие дезинфицирующего действия в отношении микобактерий туберкулеза, т.е. ограниченный спектр бактерицидного действия.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанного недостатка и разработка способа получения 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана, обладающего наряду с фунгицидными и вирулицидными свойствами дезинфицирующим действием в отношении микобактерий туберкулеза, а также в токсикологическом плане более безопасным.

Поставленная задача решается взаимодействием предварительно пропущенной через катализатор окиси гексафторпропилена с 2-метилфураном при температуре от -5 до +25^oС в присутствии 0,5-5,0 мас.% тетрагидрофурана. В качестве катализатора используется смесь оксида алюминия с цеолитом марки NaA в объемном соотношении 10:1.

Синтетические цеолиты - вещества общей формулы
Ме₂O•Аl₂О_.3•nSiO₂•mH₂O,
где Me - металл, образующий катион (или смесь металлов). В случае цеолита марки NaA металл, образующий катион, - натрий. Буква А обозначает тип кристаллической решетки.

Для такого типа кристаллической решетки общая формула цеолита
Ме₂O•Аl₂О₃•nSiO₂.

Цеолиты выпускаются по ТУ 36.10281-88 "Цеолиты общего назначения формованные со связующим". Основные характеристики:
- насыпная плотность 0,66 г/см³;
- динамическая емкость по парам воды 93-123 мг/см³.

Добавка тетрагидрофурана в реакционную смесь приводит к получению 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил] фурана, обладающего новыми дезинфицирующими свойствами в отношении микобактерий туберкулеза, ранее до этого отсутствующими, сохраняя при этом фунгицидные и вирулицидные свойства.

Известно, что противомикробная активность наблюдается у соединений, способных к диссоциации. При этом противомикробная активность увеличивается с уменьшением значения константы кислотной диссоциации РК. Сильная электронно-акцепторная трифторметильная группа облегчает диссоциацию органического вещества с образованием аниона, обладающего противомикробной активностью.

Диссоциация 2-метил-5[ди(трифторметил)оксиметил] фурана происходит по схеме

В присутствии тетрагидрофурана

в реакционной смеси появляется наличие свободной электронной пары у кислорода, что приводит к тому, что ионы водорода, образующиеся при диссоциации 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана, связываются с кислородом тетрагидрофурана с появлением сложного катиона

В итоге равновесие диссоциации

сдвигается в сторону образования аниона

и приводит к увеличению его концентрации. Поэтому появляются новые дезинфицирующие свойства относительно микобактерий туберкулеза. Увеличение концентрации анионов

подтверждено ИК-спектрами.

Процент гибели микобактерий после воздействия на них полученного по заявляемому способу продукта 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил] фурана составляет 99,13-100%. Исследования проводили в соответствии с "Инструкцией по определению бактерицидных свойств новых дезинфицирующих средств МЗ РФ 739-68" в условиях специализированной лицензированной бактериологической лаборатории противотуберкулезного учреждения (ОМП "Фтизиопульмонология" г. Пермь). Оценку эффективности дезинфицирующего воздействия продукта на чистую культуру микобактерий туберкулеза, выделенную от больных, осуществляли на модельных поверхностях (кафель).

В качестве белковой нагрузки служила мокрота здоровых волонтеров. Из месячной культуры микобактерий, обладающих типичными культуральными свойствами, готовили взвесь, содержащую в 1 мл 1 млрд микробных клеток. На тест-объекты (кафель) наносили с помощью ручного распылителя взвесь микобактерий и оставляли при температуре 20^oС на 12 часов в боксовом помещении. Опытный продукт во всех примерах испытывали в виде 8% спиртового раствора, распыляя его двукратно до полного увлажнения кафеля с расстояния 20 см. Контролем служили тест-объекты, обработанные стерильной дистиллированной водой и 90% этиловым спиртом. Максимальная экспозиция составила 60 минут. После окончания времени выдержки остатки жидкости с исследуемых поверхностей собирали стерильными марлевыми салфетками, смоченными стерильной дистиллированной водой, и помещали каждую в пробирки с 3,0 мл 10% раствора фосфорнокислого натрия на 10 минут для нейтрализации дезинфицирующего средства. Затем делали посевы из каждой пробирки по 0,1 и 0,5 мл на 2 питательные среды Левинштейна-Иенсена и Мордовского. Всего было исследовано 280 проб. Посевы инкубировали в термостате при температуре 37^oС в течение 90 дней. Контроль роста культуры осуществляли визуально 1 раз в 7 дней и регистрировали через 30, 45, 90 дней. Результаты исследований представлены в таблице.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются:
- проведение процесса синтеза 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана в присутствии тетрагидрофурана, что в конечном итоге приводит к появлению новых дезинфицирующих свойств и повышению степени безопасности продукта, которые отсутствуют в аналогичном продукте, синтез которого в соответствии со способом, описанным в прототипе, осуществлен без добавки тетрагидрофурана;
- использование позволяет повысить чистоту продукта за счет уменьшения примеси, повысить производительность процесса, снизить энерго- и трудозатраты и соответственно себестоимость продукта.

Это отличие является существенным, так как технических решений, обладающих сходным признаком, в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Суть предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В реактор емкостью 2 л, снабженный мешалкой, сифоном для подачи окиси гексафторпропилена, загружают 920 г 2-метилфурана, добавляют 46 г тетрагидрофурана (5 мас.%). Температура процесса -5^oС. Окись гексафторпропилена после прохождения трубки, заполненной смесью окиси алюминия и цеолита марки NaA в объемном соотношении 10:1 и нагретой до температуры 90-110^oС, подается в реактор по сифону. Скорость подачи окиси гексафторпропилена контролируется по анализу сдувки с реактора. Подача окиси гексафторпропилена осуществляется при перемешивании.

Выделение готового продукта из реакционной смеси проводят методом перегонки под вакуумом 18-20 мм рт.ст. при температуре 59-60^oС. Получают 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фуран с выходом 99,23%, который в экспериментах показал 100% гибель микобактерий туберкулеза. Производительность процесса по готовому продукту 177,3 г/л•ч. Состав полученного продукта, мас. %:
Гексафторацетон - 0,04
2-Метилфуран - 0,11
2-Метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фуран - 99,07
Неидентифицированные примеси - 0,78
Пример 2. В условиях примера 1 загружают 940 г 2-метилфурана и 23,5 г (2,5 мас. %) тетрагидрофурана. Температура процесса 25^oС. Выход 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил] фурана 99,15%. Полученный продукт показал 99,77%-ную гибель микобактерий.

Производительность процесса по готовому продукту 166,89 г/л•ч.

Состав полученного продукта, мас.%:
Гексафторацетон - 0,51
2-Метилфуран - 0,01
2-Метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фуран - 98,67
Неидентифицированные примеси - 0,81
Пример 3. В условиях примера 1 загружают 950 г 2-метилфурана и 4,75 г (0,5 мас. %) тетрагидрофурана. Температура процесса 0^oС. Выход 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана 99,2%. Полученный 2-метил-5-[ди(трифторметил) оксиметил]фуран показал 99,13%-ную гибель микобактерий туберкулеза.

Производительность процесса по готовому продукту 170,82 г/л•ч.

Состав полученного продукта, мас.%:
Гексафторацетон - 0,13
2-Метилфуран - 0,01
2-Метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фуран - 98,93
Неидентифицированные примеси - 0,93
Пример 4. В условиях примера 1 загружают 950 г 2-метилфурана. Температура процесса -5^oС. Выход 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана составил 98,8%. Полученный продукт при испытании показал практически отсутствие дезинфицирующего действия на микобактерии туберкулеза.

Производительность процесса по готовому продукту 157,5 г/л•ч.

Состав полученного продукта, мас.%:
Гексафторацетон - 4,87
2-Метилфуран - 0,15
2-Метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фуран - 91,3
Неидентифицированные примеси - 3,68
Для сравнения полученных данных с прототипом проведен синтез (пример 5) 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил] фурана в условиях примера прототипа (патент РФ 2121478).

Пример 5. В реактор из нержавеющей стали вместимостью 500 см³, снабженный перемешивающим устройством, сифонной трубкой для подачи окиси гексофторпропилена, соединенной с обогреваемой трубкой, заполненной оксидом алюминия, загружают 82,0 г 2-метилфурана и подают 166 г окиси гексафторпропилена через обогреваемую до 90-110^oС трубку, заполненную окисью алюминия. Перемешивание реакционной смеси 1 час. После перегонки в вакууме сырца получено 245 г 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана.

Производительность процесса по готовому продукту 122,5 г/л•ч.

Состав полученного продукта, мас.%:
Гексафторацетон - 5,12
2-Метилфуран - 0,008
Тетрагидрофуран - 0,74
2-Метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фуран - 90,66
X₁-X₁₀ (неидентифицированные примеси) - 3,47
Как видно из приведенных примеров, предлагаемый способ синтеза 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил]фурана позволяет получить целевой продукт с высоким выходом от 99,15-99,23%, снизить образование примесей. Производительность процесса по готовому продукту составила 166,9-177,3 г/л•ч. По данным примеров прототипа производительность процесса по готовому продукту 61,3-123,25 г/л•ч. Содержание основного вещества в продукте, а следовательно, его чистота, превышала чистоту продукта, полученного в условиях прототипа, и составляла 98,07-99,07 мас. % против 90,66 мас.% (по прототипу). Повышение производительности процесса позволяет снизить энерго- и трудозатраты на получение готового продукта. Полученный 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил] фуран обнаружил помимо фунгицидных, вирулицидных свойств выраженный дезинфицирующий эффект в отношении клинически выделенных микобактерий туберкулеза.

Высокая степень безопасности продукта показана при изучении его токсикологических свойств на экспериментальных животных, а именно продукт не обладает аллергизирующими свойствами, не кумулирует, не вызывает мутагенного, канцерогенного эффектов.

Данные испытаний представлены в таблице.

Таким образом, считаем, что в наших примерах полученный продукт имеет более высокую чистоту, меньше примесей.

Производительность процесса выше, чем по способу, заявленному в прототипе.

Изобретение относится к способу получения 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил] фурана, обладающему дезинфицирующим действием в отношении микобактерий туберкулеза. Способ осуществляется путем взаимодействия 2-метилфурана с предварительно пропущенной через катализатор, который представляет собой смесь окиси алюминия и цеолита марки NaA, взятых в объемном соотношении 10: 1, окисью гексафторпропилена при температуре от -5 до +25^oС в присутствии 0,5-5 мас.% тетрагидрофурана. Технический результат - способ позволяет получать продукт, обладающий, наряду с фунгицидными и вирулицидными свойствами, дезинфицирующим действием в отношении микобактерий туберкулеза, за счет уменьшения количества примесей и повышения содержания основного вещества до 98,67-99,05% при одновременном повышении производительности процесса до 166,9-177,3 г/л•ч. 1 табл.

Способ получения 2-метил-5-[ди(трифторметил)оксиметил] фурана взаимодействием 2-метилфурана с предварительно пропущенной через катализатор окисью гексафторпропилена при температуре от -5 до +25^oС, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии 0,5-5 мас. % тетрагидрофурана и в качестве катализатора используют смесь окиси алюминия и цеолита марки NaA в объемном соотношении 10: 1.