СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K33/00 A61K33/14 A61P31/18 

Изобретение относится к области медицины, а именно касается способов подавления ВИЧ-инфекции, вызывающей СПИД у человека, и может быть использовано для профилактики и лечения СПИДа.

СПИД - первая вирусная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), распространение которой (с 1980 г.) характеризуется не локальными очагами, а пандемией, охватившей к 1999 г. практически все страны мира.

По прогнозам ВОЗ и группы независимых экспертов, к 2000 году число зараженных ВИЧ, т.е. людей, вероятно обреченных умереть от СПИДа, достигнет, по различным оценкам, от 20 до 110 млн., а число умерших от СПИДа превысит 8 млн. [1].

Все возрастающие заболеваемость и смертность от СПИДа при отсутствии, до настоящего времени, эффективных лекарственных препаратов и методов его лечения и профилактики, требуют интенсификации поиска новых лекарственных веществ и разработки новых медицинских технологий для борьбы с ВИЧ-инфекцией.

Известны способы подавления ВИЧ-инфекции, заключающиеся во введении в организм нуклеотидных аналогов, в частности 3-ази-3-дезокситимидина-АЗТ (AZT), а также дефторированных нуклеозидов, липосомных нуклеозидных аналогов и пр. [1, 2].

Однако эффективность применяемых методов подавления ВИЧ-инфекции невелика, т. к. используемые при лечении лекарственные препараты только незначительно продлевают жизнь многих пациентов и эффективны лишь на ранних стадиях развития заболевания. Некоторые из них (например, наиболее эффективный препарат AZT) даже в терапевтических дозах обладают высокой токсичностью, дающей в клинической практике осложнения, ограничивающие их использование. Кроме того, большинство лекарственных препаратов из-за мощного гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего эффективную защиту мозговых клеток от инородных химических субстанций, циркулирующих в крови, не способны в достаточной мере проникать в ткани головного мозга, клетки которого часто поражаются вирусом ВИЧ-инфекции.

Без создания слаботоксичного биосовместимого лекарственного вещества, применяемого в течение значительного времени (недели, месяцы и годы без сопутствующих токсических реакций), соизмеримого со временем репликации вируса ВИЧ-инфекции, способного длительно присутствовать и циркулировать в организме инфицированного больного СПИДом, проникать как в клетки головного мозга, так и в другие тканевые клетки организма, решение проблемы СПИДа невозможно.

Известен способ подавления ВИЧ-инфекции заключающийся во введении в организм путем внутрисосудистой аутогемотрансфузии фотомодифицированной крови (АУФОК) [3]. Показано [3, 4], что положительный эффект в лечении СПИДа с помощью АУФОК (УФ-облучение аутокрови пациента в проточной кварцевой кювете, стимулирующего синтез биологически активных веществ, включая следы озона из растворенного в плазме крови кислорода) может быть связан с активацией окислительно-восстановительных процессов, оказывающих положительное влияние на систему гемостаза, а также на показатели клеточного иммунитета.

Однако несмотря на то, что последующие серологические исследования (после 2-х сеансов АУФОК) не выявили у пациента специфических для ВИЧ антител, клинико-эпидемиологический диагноз о наличии СПИДа сомнений не вызывал. Это указывает на недостаточную выраженность эффективности данного способа, что может быть связано с ограниченным как по времени, так и по цикличности воздействия лечебным фактором на ВИЧ, имеющего, как правило, длительный и апериодичный (в зависимости от состояния иммунной системы больного) цикл репликации (недели, месяцы). Кроме того, УФ-излучение, интенсивно поглощаясь в приповерхностных слоях крови (0,05-0,1 мм), резко снижает свое воздействие на биосистемы, а следовательно, и инициирование физико-химических и биологических процессов, оказывающих вирулицидное действие. Имеются данные [5], что ВИЧ относительно устойчив к УФ-облучению и ионизирующей радиации.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению является способ подавления инфекции, включающий внутривенное введение в организм озонированного вещества [6] . Концентрация озона в лекарственной форме - от 1-10 мг/л. Количество сеансов - до 20-25, проводимых как ежедневно, так и периодически 1-2 раза в неделю. Эффект от применения способа проявляется как через непосредственное воздействие озона на вирус, так и опосредованно - через воздействие на вирус пероксидов, образующихся в результате взаимодействия озона с биологическими структурами организма и иммуномодулирующим действием озона. При этом озон стимулирует фагоцитоз, оказывает защитный эффект на здоровые клетки, в то же время повышает элиминацию клеток, пораженных вирусом.

Возможности способа-прототипа в отношении подавления инфекции при гепатите, имеющего аналогичные пути передачи, что и ВИЧ-инфекция, с одной стороны, указывают на обоснованность применения озона и для инактивации ВИЧ-инфекции, а с другой - на невозможность его использования для эффективного подавления ВИЧ-инфекции при СПИДе по следующим причинам:
- длительность инкубационного периода и апериодичность репликации ВИЧ (дни, недели, месяцы - в зависимости от состояния иммунной системы инфицированного человека), не совместимые с кратковременностью периода активного состояния озона (время дезактивации озона - порядка нескольких секунд), введенного в организм человека;
- продуцирование большого количества биологически активных пероксидных соединений, образуемых при быстром разложении озона непосредственно из субстрата крови и лимфы, приводит к резкому изъятию из этих субстратов веществ, необходимых для их нормального функционирования, что вызывает необходимость ограничения количества и концентрации вводимого в организм озона;
- кратковременность периода нахождения в крово- и лимфосистемах достаточного по количеству и концентрации озона и его производных (озониды, пероксиды и пр.), быстро расходуемых из-за своей хорошей растворимости и высокой реакционной способности, а также поглощаемых ретикулоэндотелиальной системой и печенью, не позволяет достичь надежного подавления ВИЧ после инактивации и исчерпания ими своих вирулицидных свойств;
- невозможность создания долговременно существующего депо биологически совместимого вирулицидного вещества на основе газообразного озона или озонированного физиологического раствора (0,9% NaCl и пр.) и производных озона (озонидов, пероксидов и пр.), циркулирующего в крово- и лимфосистемах и постоянно взаимодействующего с мигрирующими и концентрирующимися во внутренних средах и в тканях различного уровня организации лейкоцитами и макрофагами, инфицированными ВИЧ;
- невозможность исключения реинфицирования восприимчивых клеток организма вирусными частицами ВИЧ, являющегося внутриклеточным паразитом, апериодично выходящими из уже инфицированных клеток в процессе постоянной репликации ВИЧ.

Задача изобретения - повышение эффективности ингибирования ВИЧ-инфекции путем создания биологически совместимого с организмом вирулицидного препарата, длительно поддерживающего и сохраняющего свою антивирусную активность в терапевтически адекватных концентрациях на период времени, превышающий как минимум один цикл возможной репликации ВИЧ.

Поставленная задача может быть решена за счет того, что согласно способу подавления ВИЧ-инфекции, включающему внутривенное введение в организм озонированного вещества, в качестве озонированного вещества используют физиологический раствор и жировую эмульсию типа "масло в воде", проводят ультразвуковую санацию опорожненной прямой кишки, а затем осуществляют последовательно ультразвуковую импрегнацию в нее озонированного физиологического раствора или озонированной жировой эмульсии и контактную ультразвуковую обработку прямой кишки; осуществляют у женщин эндовагинальную, а у мужчин - уретральную импрегнацию в ткани слизистой ультразвуковой или пневмомеханической аэрозоли этих лекарственных веществ с последующей аэрацией озонокислородной или озоновоздушной смесями.

При этом озонированная жировая эмульсия типа "масло в воде" представляет собой жировую эмульсию с пероксидным числом Р не менее 500, полученную путем ультразвуковой аэрации жировой эмульсии для парентерального введения при барботировании через нее озонсодержащего газового компонента в виде озонокислородной или озоновоздушной газовой смеси.

При этом в качестве озонированного физиологического раствора используют 0,9% физиологический раствор хлорида натрия при содержании в нем озона 1-10 мг/л, полученный путем ультразвуковой аэрации при барботировании через него озонсодержащего газового компонента в виде озонокислородной или озоновоздушной газовой смеси.

При этом в качестве озонированного физиологического раствора используют 5% физиологический раствор глюкозы при содержании в нем озона 1-10 мг/л, полученный путем ультразвуковой аэрации при барботировании через него озонсодержащего газового компонента в виде озонокислородной или озоновоздушной газовой смеси.

При этом аэрозоль озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора представляет собой мелкодисперсный аэрозоль соответствующей жидкости, полученный путем ее распыления в поле ультразвука низкочастотного диапазона.

При этом аэрозоль озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" представляет собой мелкодисперсный аэрозоль, полученный путем пневмомеханического распыления с использованием состава в следующем соотношении, мас. %:
Соевое масло озонированное с пероксидным числом Р- не более 500 - 37,5
Рафинированный соевый лецитин (фосфолипиды) - 1,2
Глицерин - 2,5
Дистиллят или пропиллент остальное - До 100,0
Кроме того, аэрацию уретры, влагалища и прямой кишки озонокислородной или озоновоздушной газовой смесью осуществляют при концентрации в них озона 10-20 мг/л.

Особенность предлагаемого способа подавления ВИЧ-инфекции заключается в создании долговременного контакта биологически совместимого с тканями организма высокоактивного вирулицидного лекарственного вещества на основе коллоидного носителя (масляной эмульсии), содержащего в своем составе производные озона (озониды, пероксиды и пр.), максимально насыщающего кровь и лимфу, а через них и все ткани организма и, вследствие этого, повсеместно взаимодействующего с ВИЧ, вызывая его инактивацию. При этом используется свойство растительных масел (соевого, оливкового, подсолнечного и др.) интенсивно, в очень больших количествах хемосорбировать озон и создавать долговременное депо озонидов и пероксидов в своем объеме за счет взаимодействия озона с двойными С=С связями ненасыщенных карбоновых кислот, входящих в состав триглицеридов масла. Образующиеся при этом и дополнительно аккумулируемые коллоидным носителем - маслом, озониды и пероксиды, являющиеся активными компонентами применяемой озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" и вводимые в ткани организма различными путями и в различных фазовых состояниях, способствуют блокированию размножения ВИЧ за счет создания в биологических жидкостях и тканях организма среды, дезактивирующей ВИЧ вне клетки, при распространении ВИЧ от клетки к клетке, ингибирующей взаимодействие региона gp 120 ВИЧ с клеточным рецептором CD4 на поверхности мембран различных лейкоцитов и макрофагов, а также оказывающей ингибирующее действие на процесс репликации ВИЧ в клетках форменных элементов крови.

Сущность изобретения поясняется чертежами, где изображены
на фиг.1 - ультразвуковая камера для получения однородных озонсодержащих жидких смесей;
на фиг.2 - схема внутривенного капельного введения озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора;
на фиг.3 - схема ректальной ультразвуковой санации прямой кишки и последующей ультразвуковой импрегнации в крово- и лимфосистему озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора;
на фиг. 4 - схема ректальной ультразвуковой импрегнации в крово- и лимфосистему озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора контактным ультразвуковым воздействием;
на фиг.5 - схема ректальной ультразвуковой газожидкостной обработки слизистой прямой кишки факелом аэрозоля озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора при их импрегнации в крово- и лимфосистему;
на фиг. 6 - узел 1 на фиг.5 (сечение рабочего окончания волновода-инструмента с внутренним осевым каналом и развитым конусообразным излучающим торцом);
на фиг.7 - схема уретральной ультразвуковой санации уретры и последующей ультразвуковой импрегнации в крово- и лимфосистему озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора;
на фиг.8 - схема эндовагинальной ультразвуковой санации влагалища и последующей ультразвуковой импрегнации в крово- и лимфосистему озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора;
на фиг.9 - схема эндовагинальной ультразвуковой газожидкостной обработки слизистой влагалища факелом аэрозоля озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора при их импрегнации в крово- и лимфосистему;
на фиг.10 - общий вид устройства для пневмомеханического распыления озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора в виде факела аэрозоля;
на фиг.11 - схема этапа введения устройства для пневмомеханического распыления озонсодержащих газожидкостных компонентов во влагалище;
на фиг. 12 - узел 11 на фиг.11 (воздействие факелом аэрозоля озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора на слизистую влагалища при их импрегнации в крово- и лимфосистему.

Для реализации способа подавления ВИЧ-инфекции используют следующие устройства: устройство I - для создания озонсодержащих лекарственных веществ в разных фазовых состояниях (жидком, газожидкостном и газообразном) и введения их в организм инфицированного ВИЧ, использующее энергию ультразвука низкочастотного диапазона и устройство II - для введения озонсодержащего лекарственного вещества в газожидкостной фазе (аэрозоль) в организм инфицированного ВИЧ пневмомеханическим распылением.

Устройство I содержит следующие основные блоки:
- блок приготовления озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.1 (фиг. 1), включающий в себя: генератор озона (ГО) 1.1.1, ультразвуковой генератор (УЗГ) 1.1.2, ультразвуковую камеру (УЗ-камеру) 1.1.3. При этом УЗ-камера 1.1.3 содержит несущий корпус 1.1.3.1 со съемной крышкой 1.1.3.2, образующими герметичную емкость 1.1.3.3, в днище которой установлен пьезокерамический ультразвуковой преобразователь 1.1.3.4, сопряженный с излучающим волноводом-активатором 1.1.3.5, соединенным в свою очередь с ультразвуковым генератором (УЗГ) 1.1.2. В емкость 1.1.3.3 проведен патрубок 1.1.3.6 для подвода газового компонента в УЗ-камеру 1.1.3 от генератора озона (ГО) 1.1.1 через пневмопровод 1.1.3.7, соединенный с кольцевым инжектором-распылителем 1.1.3.8, установленным коаксиально излучающему волноводу-активатору 1.1.3.5 (для направленного барботирования распыляемой струи озонсодержащего газового компонента в область развитой кавитации, создаваемой в поле мощного ультразвука излучающим волноводом-активатором 1.1.3.5). К днищу герметичной емкости 1.1.3.3 присоединен отводящий штуцер, сообщающий ее через регулирующий и перекрывающий кран 1.1.3.9 с распределительным гидропроводом 1.1.3.10. Кроме того, на съемной крышке 1.1.3.2 закреплен дезактиватор избыточного озона 1.1.3.11, сообщающийся с емкостью 1.1.3.3;
- блок внутривенного капельного введения озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.2 (фиг.2), включающий в себя мерную емкость (флакон) 1.2.1, заполненную раствором озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора, а также стандартную одноразовую систему для переливания крови 1.2.2 с регулятором подачи раствора 1.2.3;
- блок ультразвуковой санации полостей организма и импрегнации озонсодержащего лекарственного вещества в жидкой или газожидкостной фазовых состояниях в биоткани, крово- и лимфосистему организма, инфицированного ВИЧ 1.3 (фиг. 3, 4, 5, 7, 8 и 9), включающий в себя генератор озона (ГО) 1.1.1 (на схеме не показан), ультразвуковой генератор (УЗГ) 1.3.1, акустический узел 1.3.2 с присоединенным к нему волноводом-инструментом, конструктивное исполнение и назначение которого определяются тем или иным этапом осуществления ультразвуковой санации полостей организма, инфицированного ВИЧ, или импрегнации в биоткани, крово- и лимфосистему организма озонсодержащего лекарственного вещества. Так, на этапе санации полостей организма через промежуточный раствор озонсодержащего лекарственного вещества применяют цилиндрический волновод-инструмент 1.3.3 со скошенным под углом 45^o излучающим торцом (фиг.3, фиг.7 и фиг.8). На этапе полостной контактной ультразвуковой импрегнации озонсодержащего лекарственного вещества применяют волновод-инструмент 1.3.4 с перфорированным полым оливообразным излучающим рабочим окончанием 1.3.5 (фиг.4), в полость которого введен капиллярно-пористый элемент 1.3.6, пропитанный озонсодержащим раствором лекарственного вещества, а на этапе газожидкостной обработки полостей организма аэрозолем озонсодержащего лекарственного вещества применяют волновод-инструмент 1.3.7 (фиг.3, фиг.6 и фиг.9), снабженным внутренним осевым каналом 1.3.8 (с развитым конусообразным излучающим торцом 1.3.9) для подачи через канал 1.3.8 раствора озонсодержащего лекарственного вещества в область развитой кавитации, возникающей вблизи излучающего торца. При этом волновод-инструмент 1.3.3, используемый на этапе ректальной ультразвуковой санации прямой кишки через промежуточные озонсодержащие лекарственные вещества (озонированная жировая эмульсия типа "масло в воде" или озонированный физиологический раствор) и последующей их импрегнации в крово- и лимфосистему (фиг.3), сопряжен через направляющую фторопластовую втулку 1.3.10 (исключает "растекание" ультразвука непосредственно на тело пациента вне рабочей зоны) с ректальным перфорированным расширителем-ограничителем 1.3.11 и имеет возможность осевого и кругового перемещения во внутренней полости расширителя-ограничителя 1.3.11. В расширителе-ограничителе 1.3.11 по образующей, контактирующей с полостью прямой кишки, выполнены перфорационные отверстия 1.3.12, позволяющие обеспечить наиболее полный контакт и воздействие на слизистую прямой кишки лекарственных веществ и ультразвука, а также подающий патрубок 1.3.13, обеспечивающий подвод промежуточных озонсодержащих лекарственных веществ (озонированная жировая эмульсия типа "масло в воде" или озонированный физиологический раствор) в полость расширителя-ограничителя 1.3.11 от сопряженного с ним магистрального подающего патрубка 1.3.14, связанного в свою очередь с блоком приготовления озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.1 или блоком внутривенного капельного введения озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.2.

Аналогичный вышеприведенному ректальному расширителю-ограничителю 1.3.11 (по конструкции и функциональному назначению) для уретральной ультразвуковой санации уретры и последующей ультразвуковой импрегнации в ее слизистую и крово- и лимфосистему озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора применяют (фиг.7) перфорированный расширитель-ограничитель 1.3.15, снабженный направляющей фторопластовой втулкой 1.3.16, сопряженной с волноводом-инструментом 1.3.3, а также подающим и отводящим патрубком 1.3.17, связанного в свою очередь через магистральный подающий патрубок 1.3.14 с блоком приготовления озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.1 или блоком внутривенного капельного введения озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.2.

Для осуществления эндовагинальной ультразвуковой санации влагалища через промежуточный раствор озонсодержащего лекарственного вещества (озонированная жировая эмульсия типа "масло в воде" или озонированный физиологический раствор) и последующей его импрегнации в слизистую и крово- и лимфосистему (фиг. 8), применяют решетчатый (перфорированный) влагалищный расширитель-ограничитель 1.3.18, снабженный центрирующей и направляющей фторопластовой втулкой 1.3.19, сопряженной с волноводом-инструментом 1.3.3, а также подающим патрубком 1.3.20, связанного в свою очередь через магистральный подающий патрубок 1.3.14 с блоком приготовления озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.1 или блоком внутривенного капельного введения озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.2.

На этапах ректальной (фиг.5) или эндовагинальной (фиг.9) ультразвуковой газожидкостной обработки слизистой соответствующей полости факелом аэрозоля озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора (при их импрегнации в слизистую и крово- и лимфосистему), применяют соответственно решетчатые (перфорированные) ректальный расширитель-ограничитель 1.3.21 и влагалищный расширитель-ограничитель 1.3.22, а также акустические узлы 1.3.2 и волноводы-инструменты 1.3.7 с присоединенным магистральным подающим патрубком 1.3.14, связанным в свою очередь с блоком приготовления озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.1 или блоком внутривенного капельного введения озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.2.

Устройство II, предназначенное для введения озонсодержащего лекарственного вещества в газожидкостной фазе (аэрозоль) в организм инфицированного ВИЧ пневмомеханическим распылением, содержит несущий корпус 2.1, аэрозольный баллон 2.2, сопряженный через распыливающую головку 2.3 с решетчатым (перфорированным) влагалищным расширителем-ограничителем 2.4, позволяющим при введении устройства II во влагалище полностью расширить его от устья до сводов с обнажением влагалищной части шейки матки.

Способ подавления ВИЧ-инфекции осуществляют в едином, непрерывно осуществляемом технологическом цикле воздействия на организм инфицированного ВИЧ или больного СПИДом следующим образом.

Первоначально по общепринятым методикам проводят клинико-иммунологическую диагностику стадии ВИЧ-инфекции и определяют тактику лечения.

Предварительно в ультразвуковой камере 1.1.3 (фиг.1), блока приготовления озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.1 устройства I, готовят озонированную жировую эмульсию типа "масло в воде" (озонсодержащий коллоидный носитель) путем создания однородной метастабильной озонсодержащей газожидкостной смеси, отличающейся большим пероксидным числом (порядка 500-800 и более), обеспечивающей интенсификацию процессов дезинтеграции, растворения и озонирования жидкости (вода, масло и пр.) с получением эмульсий типа "масло в воде" + О₃ в поле мощного ультразвука, путем барботирования через нее газового компонента (озона, содержащегося в газовоздушной или кислородной смеси), осуществляемого в УЗ-камере.

Параметры режима ультразвуковой аэрации
- частота ультразвуковых колебаний - 44,0 кГц;
- амплитуда ультразвуковых колебаний волновода-активатора - 30-35 мкм;
- экспозиция ультразвукового воздействия - 1-2 с/см³ озвучиваемой жидкости;
- расход озонсодержащего газового компонента (озоновоздушная или озонокислородная смеси) - не менее 500 мл/мин;
- концентрация озона, подаваемого в УЗ-камеру 1.1.3, при расходе озонсодержащего газового компонента (озонокислородная или озоновоздушная смесь) 500 мл/мин - не менее 5 мг/л.

При этом выраженные вторичные факторы мощного ультразвука: кавитация, акустические течения, переменное звуковое давление и пр., генерируют в области волновода-активатора 1.1.3.5 целое поле осциллирующих кавитационных пузырьков, взаимодействующих с пузырьками озонсодержащего газового компонента, подаваемого в область развитой кавитации. Этим достигается их разрушение на более мелкие ядра, захлопывающимися кавитационными пузырьками с созданием развитой поверхности контакта фаз (газ-жидкость). Кроме того, имеющие место интенсивные акустические потоки, гидродинамические возмущения и кумулятивные струи на макро- и микроуровне приводят к интенсификации процессов макро- и микроперемешивания, значительно уменьшающих толщину граничного диффузионного слоя на границе раздела фаз. Это приводит к ускорению внешней диффузии, снижению градиентов концентраций растворенных веществ на границе раздела фаз, ускорению протекания гетерогенных химических реакций, определяющих динамику абсорбции свободного озонсодержащего газа в озвучиваемой жидкости, т. е. процесс акустической аэрации озоном жидкости, с достижением метастабильной системы - дисперсии озонсодержащего газового компонента в жидкости. Исследованиями по акустической аэрации озона в растворах показано, что концентрация озона и его производных существенно зависит от вида раствора (озонированная жировая эмульсия типа "масло в воде" или озонированный физиологический раствор), от вида озонсодержащего газового компонента, барботируемого в раствор, от начальной концентрации озона в нем, а также от экспозиции барботирования озонсодержащего газового компонента и времени озвучивания.

Например, при озвучивании озонированного физиологического раствора и одновременном барботировании через него озонсодержащего газового компонента (озоновоздушная или озонокислородная смесь), достаточная концентрация озона в озонированном физиологическом растворе достигается за 1-3 мин, в то время как тот же самый процесс, но без озвучивания, позволяет получить ту же концентрацию озона в озонированном физиологическом растворе только через 15-20 мин.

В то же время акустическая аэрация жировых эмульсий типа "масло в воде" выявила следующую особенность их озонирования, связанную с интенсивным насыщением их озоном в поле ультразвука, превышающим примерно на порядок насыщение эмульсии без ее озвучивания. Это связано с тем, что при барботировании жировой эмульсии типа "масло в воде" озонсодержащим газовым компонентом (озоновоздушная или озонокислородная смесь), в условиях развитой кавитации, микрочастицы масла подвергаются мощным кинетическим и гидромеханическим воздействиям, в результате чего они постоянно меняют форму - деформируются и разрываются складывающимися кавитационными пузырьками и акустическими течениями на более мелкие частицы с последующей коалесценцией. Образование озонидов и пероксидов триглицеридов масла, происходящее на поверхности этих микрочастиц, протекает в особых условиях кинетики массообменных процессов (за счет эффектов ультразвукового воздействия): интенсификации перемешивания в толще водной фазы, уменьшения приграничного диффузионного слоя со стороны водной фазы, интенсивного перемешивания внутри микрочастиц масла, микропотоков в толще масляной фазы и в приграничном диффузионном слое, наведенными ультразвуковыми колебаниями и т.д. Этим достигается равномерное распределение озонидов и пероксидов по всему объему микрочастицы (мицеллы) масла, позволяющее создать в ней, а не только на ее поверхности, значительное депо активных компонентов, постепенно диффундирующих в водную фазу, а при нахождении в организме больного - в кровь и лимфу. Этим обеспечивается длительный терапевтический эффект. Рекомендуемое пероксидное число Р эмульгированного масла не менее 500. Р представляет собой меру содержания активного кислорода в пероксидной форме - количество ммоль О_акт на 1 кг масла, т.е. характеризующую бактерицидные и вирулицидные возможности озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" в процессе подавления ВИЧ-инфекции.

Так как в медицинской практике широко применяют жировые эмульсии для парентерального питания [7, 8], то для получения биосовместимой озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" использовали следующий состав исходных компонентов, разрешенных в фармации, в следующем соотношении, мас.%:
Соевое масло озонированное с пероксидным числом Р не более 500 - 10,0
Рафинированный соевый лецитин (фосфолипиды) - 1,2
Глицерин - 2,5
Дистиллят или вода для инъекций остальное - До 100,0
Аналогичным образом получают и однородный озонированный физиологический раствор при вышеуказанных акустических и технологических параметрах путем ультразвуковой аэрации при барботировании озонсодержащего газового компонента через 0,9% физиологический раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы, с достижением содержания озона в них 1-10 мг/л.

После получения по вышеприведенной методике стабильных и однородных озонсодержащих лекарственных веществ, озонсодержащую жировую эмульсию типа "масло в воде" и озонсодержащий физиологический раствор, в зависимости от индивидуальной переносимости, на первом этапе подавления ВИЧ и лечения СПИДа (фиг.2), сначала в течение 10-15 процедур, осуществляемых ежедневно с применением блока внутривенного капельного введения озонсодержащего лекарственного вещества в жидком фазовом состоянии 1.2, проводят внутривенное капельное введение озонсодержащего физиологического раствора, а затем вместо него осуществляют через день еще не менее 10 процедур внутривенных капельных введений озонсодержащей жировой эмульсии типа "масло в воде".

Одновременно с этим через день или в промежутках между внутривенными капельными введениями озонсодержащей жировой эмульсии типа "масло в воде" осуществляют следующий второй этап подавления ВИЧ путем комплексного насыщения тканей и внутренней среды организма, инфицированного ВИЧ или больного СПИДом. Для этого в положении Тренделенбурга пациенту после предварительной ректальной ультразвуковой санации опорожненной прямой кишки через промежуточный раствор антисептика (например, фурацилин 1:5000, 2% перекись водорода и пр.), осуществляют последовательно как ректальную ультразвуковую импрегнацию в нее озонсодержащей жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора (фиг.3), так и контактную ультразвуковую обработку прямой кишки (фиг.4).

Параметры режима ультразвуковой санации через промежуточные растворы антисептиков или озонсодержащие лекарственные растворы
- частота ультразвуковых колебаний - 26,5 кГц;
- амплитуда ультразвуковых колебаний волновода-инструмента 1.3.3 со скошенным под углом 45^o излучающим торцом - 50-60 мкм;
- экспозиция ультразвукового воздействия - 1-2 с/см³ раствора, заполняющего озвучиваемую полость;
- расход антисептического раствора или озонсодержащего лекарственного вещества (озонсодержащая жировая эмульсия типа "масло в воде" или озонированный физиологический раствор) - не более 120 мл/мин;
- пероксидное число Р озонсодержащей жировой эмульсии типа "масло в воде" - не менее 500;
концентрация озона в озонированном физиологическом растворе - 1-10 мг/л.

Параметры режима контактной ультразвуковой обработки прямой кишки через промежуточные озонсодержащие лекарственные растворы (озонированная жировая эмульсия типа "масло в воде" или озонированный физиологический раствор
- частота ультразвуковых колебаний - 26,5 кГц;
- амплитуда ультразвуковых колебаний волновода-инструмента 1.3.4 с перфорированным полым оливообразным излучающим рабочим окончанием - 30-35 мкм;
- экспозиция ультразвукового воздействия- 20-30 с;
- пероксидное число Р озонсодержащей жировой эмульсии типа "масло в воде" - не менее 500;
- концентрация озона в озонированном физиологическом растворе - 1-10 мг/л.

Далее, в зависимости от пола пациента проводят уретральную (у мужчин) (фиг. 5) или эндовагинальную (у женщин) (фиг.8) ультразвуковую импрегнацию в ткани слизистой посредством озвучивания их через промежуточный раствор озонсодержащего лекарственного вещества с применением блока ультразвуковой санации полостей организма и импрегнации озонсодержащего лекарственного вещества в жидкой или газожидкостной фазовых состояниях в биоткани, крово- и лимфосистеме организма, инфицированного ВИЧ 1.3.

На третьем этапе процесса подавления ВИЧ или лечения развившегося СПИДа ежедневно осуществляют первоначально ректальную у мужчин (фиг.5), ректальную и эндовагинальную - у женщин (фиг.5 и фиг.9), импрегнацию ультразвуковой или пневмомеханической аэрозоли озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора слизистой указанных полостей организма, а затем их последующую аэрацию озоновоздушной или озонокислородной смесями при концентрации в них озона 10-20 мг/л, являющейся оптимальной.

При этом импрегнацию мелкодисперсной аэрозоли озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора осуществляют в поле ультразвука низкочастотного диапазона при параметрах режима ультразвукового распыления
- частота ультразвуковых колебаний - 26,5 кГц;
- амплитуда ультразвуковых колебаний волновода-инструмента 1.3.7, снабженного внутренним осевым каналом - 70-80 мкм.

При импрегнации мелкодисперсной аэрозоли озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде", осуществляемой путем пневмомеханического распыления, используют состав эмульсии в следующем соотношении, мас.%:
Соевое масло озонированное с пероксидным числом Р не более 500 - 37,5
Рафинированный соевый лецитин (фосфолипиды) - 1,2
Глицерин - 2,5
Дистиллят или пропиллент остальное - До 100,0
В эксперименте in vitro, при воздействии озоном на форменные элементы крови, было установлено, что при концентрации озона менее 2 мг/л, он не оказывает на них повреждающего действия, как и не оказывает выраженного угнетающего воздействия на ВИЧ-инфекцию (по данным работы [10]), а при концентрации более 20 мг/л возможно проявление первых признаков повреждающего воздействия озона на форменные элементы крови.

Обоснованием эффективности предлагаемого способа подавления ВИЧ-инфекции являются данные исследований, проведенные в Научно-производственном объединении "Гранит" Комшалюком М.С. и др. [9] по оценке переносимости озонотерапии больными хроническими гепатитами вирусной этиологии (Пример 1), а также исследований, проведенных в институте вирусологии им. Д.И. Ивановского Корнилаевой Г.В. и др. [10] по оценке эффективности воздействия озона на ВИЧ-инфекцию (Пример 2).

Пример 1. Озонотерапия вирусного гепатита применялась при лечении 35 больных в возрасте от 32 до 58 лет (средний возраст - 41 год). Из них: мужчин - 25, женщин - 10. Маркеры гепатита В диагностированы у 21 пациента, anti-HCV выявлены у 14 больных, микст-инфекция - в 5 случаях.

Озонотерапия применялась через день в виде внутривенного капельного введения озонированного изотонического раствора 0.9% по 400 мл с концентрацией озона 3 мг/л. Курс лечения - 10-12 процедур. В 15 случаях озонотерапия применялась как монотерапия. В процессе лечения отмечалась хорошая переносимость озонотерапии всеми больными. Побочных явлений не наблюдалось. Прослежена положительная динамика в клинической картине заболевания: у всех пациентов прошел астенический синдром, уменьшились боли в правом подреберье, диспепсические явления, кожный зуд, желтуха. Изменения в биохимических показателях крови - достоверное снижение уровня билирубина, аминофераз, щелочной фосфатазы, гаммаглютамин-транспептидазы, коррелировали с клиническими симптомами заболевания. У 9 больных из 35 после 5 процедур отмечено некоторое повышение аминофераз и билирубина со снижением этих показателей после 10 процедур озонотерапии, что, возможно, связано с повышением активности процесса в печени. У пациентов получен положительный клинический результат лечения.

Пример 2. Процесс инактивации ВИЧ-инфекции in vitro смоделирован на культурах хронически инфицированных ВИЧ клеточных линиях - CEM/LAV I BRU и ЭВК/ИРА 3, и линиях клеток, чувствительных к заражению данным вирусом - СЕМ и U 937. Детекцию вирусного антигена проводили с помощью иммуноферментного анализа и непрямой иммунофлуоресценции.

Было показано, что озон в концентрации от 0,4 до 2 мг/л (чрезвычайно малые концентрации озона) не оказывает выраженного угнетающего действия на ВИЧ-инфекцию в хронически инфицированной культуре, хотя при этом в значительной степени усиливает пролиферативную активность клеток. Начиная с концентрации 4 мг/л, озон трансформирует хронический тип инфекции в литический, заканчивающийся гибелью клеток. Наибольшего внимания заслуживает тот факт, что хронически инфицированные клетки, обработанные 10 мг/л озона, утрачивают способность инициировать инфекцию при сокультивации их с незараженными чувствительными клетками. При воздействии той же концентрацией озона на внеклеточный вирус, находящийся в ростовой среде с 15% телячьей сыворотки удается на 33% снизить его активность. Полная дезактивация внеклеточного вируса достигается путем пропускания газообразного озона через вирусосодержащую жидкость.

Таким образом показано, что озонирование зараженной культуры позволяет не только инактивировать внеклеточный вирус, но и препятствует его дальнейшему продуцированию зараженными клетками, и, кроме того, разрушать их.

Это свойство, приобретаемое в процессе озонирования, при непосредственном контакте озонсодержащих компонентов с ВИЧ-инфекцией в организме, реализуемое в предлагаемом способе подавления ВИЧ-инфекции, создает реальные предпосылки для полного подавления ВИЧ-инфекции, а также профилактики и лечения больных СПИДом.

К настоящему времени проведены поисковые и технологические исследования на экспериментально-клинических моделях ВИЧ-инфицированных биообъектов по обоснованию и выбору озонсодержащих лекарственных форм на основе использования экологически чистых и биосовместимых озонсодержащих компонентов в разных фазовых состояниях. Разработаны и запущены в серийное производство ультразвуковые аппараты, инструменты и приспособления для реализации "Способа подавления ВИЧ-инфекции" (УЗ-аппарат "ПРОКТОН", УЗ-аппарат ГИНЕТОН", УЗ-аппарат "СТОМАТОН", УЗ-аппарат "ТОНЗИЛЛОР", УЗ-установка "РОССОНИК", аппарат для газовой озонотерапии "ОЗОТРОН" и пр.

Разработаны технологические схемы и методики озоноультразвуковой обработки ВИЧ-инфицированных реципиентов и больных СПИДом, а также оптимизированы технологические и акустические параметры и режимы озоноультразвукового воздействия на биоткани.

Заявляемое изобретение позволит ускорить совершенствование, разработку и внедрение (при получении в установленном порядке соответствующих разрешений Минздрава РФ) новых био- и медицинских технологий, методов и способов профилактики и лечения с его помощью наиболее опасных вирусных инфекций, хроносептических и иммунодефицитных состояний, опухолевых образований, СПИД и др.

Источники информации, принятые во внимание
1. Покровский В.В. Эпидемиология и профилактика ВИЧ-инфекции и СПИДа. - М.: Медицина, 1996. - 248 с.

2. Манвелова М.А. и др. СПИД (обзор патентной документации). - М., 1990. - 17 с. - Деп. во ВНИИМИ СССР 19190.

3. Дваладзе Н.А. и др. Положительный клинический эффект аутогемотрансфузии фотомодифицированной крови в лечении больной СПИДом. //Вестн. хир. - 1990. - 1. - С.55-57.

4. Механизмы влияния облученной УФ-лучами крови на организм человека и животных /Под ред. Е.И. Ганелиной и К.А. Самойловой. - Л.: Наука, 1986. - 264с.

5. Тищенко Л.Д. и др. СПИД: проблемы лечения и профилактики: Учеб. пособие. - М.: Изд-во УДН, 1989. - С.7-9.

6. Максимов В. А. и др. Применение озона в медицине. Обзор литературы. //Экспресс-информация. Серия "Терапия". - М., 1993, Вып. 7 - 12. - С.1-22.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. - Изд-е 13-е. - Харьков: Торсинг, 1997. - 592 с.

8. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 1993. - 720 с.

9. Комшалюк М. С. и др. Озонотерапия в лечении хронических заболеваний печени. //Гепатиты B, C, D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики (Тез. докл. II Российской научно-практич. конф. с международным участием 14-16 октября 1997 г.). - М., 1997. - С.101-102.

10. Корнилаева Г.В. и др. Влияние озона на ВИЧ-инфекцию in vitro. //Озон в биологии и медицине (Тез. докл. I Всероссийской научно-практич. конф. 25-26 июня 1992 г.). - Н.Новгород, 1992. - С.23-24.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для подавления ВИЧ-инфекции. Проводят ультразвуковую санацию опорожненной прямой кишки. Затем последовательно осуществляют ультразвуковую импрегнацию в нее озонированного физиологического раствора или озонированной жировой эмульсии. Проводят ультразвуковую контактную обработку прямой кишки. Осуществляют эндовагинальную, а у мужчин - уретральную импрегнацию в ткани слизистой ультразвуковой аэрозоли лекарственных веществ с последующей аэрацией озонокислородной или озоновоздушной газовыми смесями. В качестве озонированного физиологического раствора используют 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы. Содержание озона в растворе - 1-10 мг/л. Концентрация озона в озонокислородной и озоновоздушной газовой смеси - 10-20 мг/л. Пероксидное число Р озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" - не менее 500. Способ позволяет поддерживать в организме дозу озона на период времени, превышающий как минимум один цикл репликации ВИЧ. 6 з.п. ф-лы, 12 ил.

1. Способ подавления ВИЧ-инфекции, включающий внутривенное введение в организм озонированного вещества, отличающийся тем, что в качестве озонированного вещества используют физиологический раствор и жировую эмульсию типа "масло в воде", проводят ультразвуковую санацию опорожненной прямой кишки, а затем осуществляют последовательно ультразвуковую импрегнацию в нее озонированного физиологического раствора или озонированной жировой эмульсии и контактную ультразвуковую обработку прямой кишки; осуществляют ректальную, эндовагинальную, а у мужчин - уретральную импрегнацию в ткани слизистой ультразвуковой или пневмомеханической аэрозоли этих лекарственных веществ с последующей аэрацией озонокислородной или озоновоздушной газовыми смесями. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что озонированная жировая эмульсия типа "масло в воде" представляет собой жировую эмульсию с пероксидным числом Р не менее 500, полученную путем ультразвуковой аэрации жировой эмульсии для парентерального введения при барботировании через нее озонсодержащего газового компонента в виде озонокислородной или озоновоздушной газовой смеси
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве озонированного физиологического раствора используют 0,9% физиологический раствор хлорида натрия при содержании в нем озона 1-10 мг/л, полученный путем ультразвуковой аэрации при барботировании через него озонсодержащего газового компонента в виде озонокислородной или озоновоздушной газовой смеси
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве озонированного физиологического раствора используют 5% физиологический раствор глюкозы при содержании в нем озона 1-10 мг/л, полученный путем ультразвуковой аэрации при барботировании через него озонсодержащего газового компонента в виде озонокислородной или озоновоздушной газовой смеси
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что аэрозоль озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" или озонированного физиологического раствора представляет собой мелкодисперсный аэрозоль соответствующей жидкости, полученный путем ее распыления в поле ультразвука низкочастотного диапазона. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что аэрозоль озонированной жировой эмульсии типа "масло в воде" представляет собой мелкодисперсный аэрозоль, полученный путем пневмомеханического распыления с использованием состава в следующем соотношении, мас.%:
Соевое масло, озонированное с пероксидным числом Р не более 500 - 37,5
Рафинированный соевый лецитин (фосфолипиды) - 1,2
Глицерин - 2,5
Дистиллят или пропиллент - Остальное до 100,0
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аэрацию уретры, влагалища и прямой кишки озонокислородной или озоновоздушной газовой смесью осуществляют при концентрации в них озона 10-20 мг/л.