СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРА ДОФАМИНА ДЛЯ ПАРЭНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/137 A61K9/08 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения раствора дофамина для парэнтерального введения.

Дофамин (допамин, интропин) - 2-(3,4-диоксифенил)-этиламин, или окситирамин. По химической структуре дофамин является катехоламином и обладает рядом фармакологических свойств, характерных для адренергических веществ. Он оказывает специфическое влияние на дофаминовые рецепторы, для которых является эндогенным лигандом, однако в больших дозах он стимулирует также α и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных (пресинаптических) депо, т.е. оказывать непрямое адреномиметическое действие. Под влиянием дофамина происходит повышение сопротивления периферических сосудов (менее сильное, чем под влиянием норадреналина) и повышение систолического артериального давления (результат стимуляции α-адренорецепторов), усиливаются сердечные сокращения (результат стимуляции β-адренорецепторов), увеличивается сердечный выброс. Частота сердечных сокращений меняется относительно мало. Потребность миокарда в кислороде повышается, однако в результате увеличения коронарного кровотока обеспечивается повышенная доставка кислорода. В результате специфического связывания с дофаминовьми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию. Наряду с этим повышается натрийурез, происходит также расширение мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др. ). Однако в дозах, превышающих 15 мкг/кг в минуту, дофамин может вызывать сужение почечных сосудов. Дофамин ингибирует также синтез альдостерона. Показаниями к применению дофамина являются шоковые состояния различной этиологии: кардиогенный, травматический, эндотоксический, послеоперационный, анафилактический шок. В связи с меньшим влиянием на периферическое сосудистое сопротивление, увеличением почечного кровотока и кровотока в других внутренних органах, меньшим хронотропным эффектом и другими особенностями дофамин считают в этих случаях более показанным, чем норадреналин и другие катехоламины. Дофамин применяют также для улучшения гемодинамики при острой сердечной и сосудистой недостаточности, развивающейся при различных патологических состояниях.

При введении в желудок дофамин плохо всасывается, его фармакологические эффекты проявляются при внутривенном введении. В связи с тем, что дофамин быстро разлагается, основным способом его применения является медленная капельная инфузия.

Вводят дофамин внутривенно капельно; начальная скорость введения составляет 1-5 мкг/кг в минуту (2-11 капель 0,05% раствора). При необходимости скорость введения увеличивают до 10 - 25 мкг/кг в минуту (в среднем 18 мкг/кг в минуту). Инфузию производят непрерывно в течение от 2-3 ч до 1-4 дней. Суточная доза достигает 400-800 мг. Действие препарата наступает быстро и прекращается через 5-10 мин после окончания введения. Оптимальную дозу необходимо в каждом отдельном случае подбирать под постоянным контролем гемодинамики и ЭКГ. Препарат перед введением обычно разводят соответственно в 125 или 400 мл 5 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида (М.А.Клюев. Лекарственные средства. М.: Русская книга, с. 169).

Как уже отмечалось, дофамин относится к нестабильным лекарственным средствам, которые быстро разлагаются.

Известно, что на устойчивость лекарств оказывают влияние различные факторы: физическое состояние вещества, способ приготовления, включая подбор вспомогательных веществ, температура хранения, окружающая атмосфера, свет, упаковка.

Большое значение при разработке новых способов получения препаратов в форме растворов придается обеспечению стабильности, а в случае инъекционных растворов, в том числе, стабильности при стерилизации. В настоящее время известны два метода стабилизации - физический и химический. При этом основное значение придается подбору вспомогательных веществ, таких как антиоксиданты, буферирующие или другие агенты, создающие определенный рН среды.

Известен способ получения парэнтеральных растворов допамина с использованием 5% декстрозы или ее смеси с раствором натрия хлорида, или раствором Рингера в качестве стабилизатора (База данных Medline, Gardella L.A., Intropin (dopamine hydrochloride) intravenous admixture compatibility, Am.J. Hosp.Pharm., 1975; 32(6), 575-8).

Однако растворы, полученные данным способом, получают экстемпорально и они не пригодны для длительного хранения.

Известен способ получения концентрированного раствора дофамина с добавлением одного или нескольких соединений типа пролина, серина и кислот основного характера (WO 84/01501, 26.04.1984).

Препарат может вызывать ряд побочных эффектов.

Наиболее близким решением, которое может быть указано в качестве аналога, является способ получения раствора допамина путем его растворения в растворе, содержащем глицерин, натрия бисульфат, доведения рН гидроксидом натрия или хлористоводородной кислотой до 3,5, разбавления, фасовки по 300 мл и стерилизации при автоклавировании при температуре 1210^oС 24 мин с последующим охлаждением (патент WO 85/03202 А2, 01.08.1985). Полученный препарат может храниться 2 года.

Однако для инфузионных растворов предъявляются, как правило, особые требования к апирогенности, степень которой, в данном случае, может быть недостаточна.

Задача настоящего изобретения - получение стабильного при длительном хранении раствора, проявляющего минимум побочных эффектов.

Поставленная задача решается способом получения раствора дофамина для парэнтерального введения, заключающегося в растворении дофамина или его гидрохлорида и натрия пиросульфита в воде при 25-30^oС, добавлении 0,1М раствора хлористоводородной кислоты до рН 3,5-4, обработке полученного раствора активированным углем, стерилизующей фильтрации через мембранный фильтр с размерами пор 0,2 мкм под давлением не более 0,8 кгс/см², фасовки и дополнительной стерилизации при 100^oС в течение 30 мин.

Натрия пиросульфит, введенный в состав оказывает антиоксидантное и противомикробное действие, обеспечивая стабильность при хранении. Указанное рН является оптимальным для стабилизации при стерилизации. Использование щелочных растворов для корректировки рН весьма нежелательно, поскольку стабильность снижается. Заявленные режимы очистки и стерилизации позволяют получить практически апирогенный раствор и также способствуют увеличению сроков его хранения.

В проанализированном уровне техники не выявлено источников, описывающих данную совокупность отличительных признаков, и предлагаемое техническое решение явным образом не следует для специалиста, таким образом, оно соответствует критериям изобретения "новизна" и "изобретательский уровень". Предлагаемое изобретение можно использовать в химико-фармацевтической промышленности, таким образом, оно соответствует критерию "промышленная применимость".

Ниже приводится конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1.

В свежепрокипяченой охлажденной до температуры 25-30^oС воде для инъекций растворяют 5 г/л дофамина и 1 г/л пиросульфита натрия, доводят рН раствора до 3,5 с помощью 0,1М раствора хлористоводородной кислоты. Приготовленный раствор обрабатывают осветляющим активированным углем и передают на тонкую фильтрацию. Фильтрацию осуществляют на установке с мембранным фильтром, имеющим размер пор 0,2 мкм под давлением 0,8 кгс/см². Отфильтрованный раствор поступает на наполнение в ампулы. Затем препарат в ампулах стерилизуют при 100^oС в течение 30 мин.

Пример 2.

Осуществляют, как в примере 1, но берут дофамина гидрохлорида - 40 г/л, пиросульфита натрия - 5 г/л, рН = 4.

Получают чистые, практически апирогенные растворы со сроком хранения 3 года. Предложенный способ может быть рекомендован для использования в фармацевтической промышленности.

Способ может быть использован в медицине, а именно в фармакологии, для получения раствора для парэнтерального введения. Дофамин и натрия пиросульфит растворяют в воде для инъекций при температуре 25-30^oС, доводят pH раствора до 3,5-4 с помощью 0,1М раствора хлористоводородной кислоты, обрабатывают осветляющим активированным углем, фильтруют через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,2 мкм, под давлением 0,8 кгс/см², с последующей фасовкой и стерилизацией раствора при 100^oС в течение 30 мин. Способ позволяет получить стабильный при длительном хранении раствор, проявляющий минимум побочных эффектов.

Способ получения раствора дофамина для парэнтерального введения, характеризующийся тем, что дофамин и натрия пиросульфит растворяют в воде для инъекций при температуре 25-30^oС, доводят рН раствора до 3,5-4 с помощью 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, обрабатывают осветляющим активированным углем, фильтруют через мембранный фильтр, имеющим размер пор 0,2 мкм, под давлением 0,8 кгс/см², с последующей фасовкой и стерилизацией раствора при 100^oС в течение 30 мин.