СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ СИМВАСТАТИН Российский патент 2003 года по МПК A61K31/351 A61P3/06 

Описание патента на изобретение RU2214242C1

Изобретение относится к способу получения твердого препарата, содержащего в качестве активного ингредиента симвастатин и обладающего достаточной прочностью и позволяющего доставлять активный ингредиент контролируемым образом.

Симвастатин - противолипическое лекарство, способно ингибировать 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим /НМG-СоА/-редуктазу (пат. США 4444784), является ингибитор холестирина (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., 1996).

Известен способ получения делимых таблеток, содержащих симвастатин, заключающийся в экструдировании смеси активного вещества, сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом и моногидрата лактозы (пат. РФ 2181582). Для реализации способа требуется специальное оборудование - экструдер с формующими валками, имеющими углубление.

Известен способ получения таблетки для контролируемого выделения симвастатина, заключающийся в высушивании следующих ингредиентов: симвастатин, полиакрилат натрия, Avicel РН 101, поливинилпирролидон. Затем ингредиент тщательно смешивают и гранулируют с абсолютным спиртом. Сольватированную массу пропускают через сито 18 и затем сушат в течение 24 часов при 37oС. Высушенные гранулы продавливают через 35 меш сито перед замасливанием стеаратом магния. Эту гомогенизированную смесь прессуют в таблетки. На таблетки наносят покрытие с помощью машины Freund Model HCT-Mini толщиной 25 мкм, используя следующую рецептуру для покрытия: бутират ацетатцеллюлозы (48 г), ацетат целлюлозы (12 г), метиленхлорид (2250 мл), метанол (750 мл), диэтилфталат (6 г). Затем в покрытии делают круглые отверстия (пат. РФ 2127586). Недостатки способа - дороговизна и большие трудозатраты при изготовлении.

Наиболее близким является способ получения лекарственного средства с контролируемым его высвобождением. Способ получения таблетки заключается в получении ядра, содержащего кроме активного компонента симвастатина микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и вспомогательные добавки. Указанные компоненты смешивают и гранулируют. На полученное ядро наносят полимерное покрытие и сушат (пат. РФ 2168330). Ядро является двухслойным, один слой содержит симвастатин и полимер, образующий в процессе гидратации микроскопические желатинообразные шарики, и второй слой, который не содержит фармацевтически активного ингредиента. Масса слоя, который содержит фармацевтически активный ингредиент, в два раза превышает массу инертного слоя. Фармацевтически активный ингредиент содержал симвастатина 40 мг/слой, полимер, выбранный из натриево-акрилатного полимера, либо карбоксиполиметиленов, полученных из акриловой кислоты, сшитой с аллилэфирами сахарозы пентаэритрита, либо карбамерных полимеров, например Carborol 974P (16 мг/слой), тринатрий цитрат (32 мг/слой), лактозу (8 мг/слой). На ядра была нанесена непроницаемая стенка из смеси из 20 частей ацетатбутирата целлюлозы и трех частей по массе триэтилцитрата. Эту смесь при 3% отношении массы к объему развели в растворе ацетона и этанола (в объемном отношении 3:1) и напылили на ядро до получения толщины покрытия около 100 мкм. Затем на покрытии выполнили отверстия, открывающие от 5 до 75% поверхности ядра.

Общими недостатками известных способов являются многостадийность и нетехнологичность способов получения препарата, их энергоемкость.

Цель данного изобретения - упрощение технологии получения состава при одновременном создании простой и доступной формы лекарственного средства в виде таблетки с покрытием, повышение прочности таблетки при одновременном контролируемом высвобождении активного вещества, высокой фармацевтической активностью, повышение стабильности при хранении.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения препарата, заключающегося в получении ядра, содержащего в качестве активного компонента симвастатин, взятый в терапевтическом количестве, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и вспомогательные добавки, путем смешения указанных компонентов, гранулирования и нанесения на ядро полимерного покрытия и сушки таблетки. При этом в качестве полимера используют микрокристаллическую целлюлозу, взятую в количестве 4,8-5,2% от общего веса препарата, а в качестве вспомогательных веществ используют картофельный крахмал, взятый в соотношении к лактозе 1:6,0-6,5, полученную смесь гранулируют и равномерно наносят на ядро полимерное покрытие в виде раствора, содержащего поливинилпирролидон среднемолекулярный, поперечносшитый гомополимер N-винил-2-пирролидона, лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту при соотношении 1:(0,7-0,8): (0,3-0,33): (0,65-0,7) при общем количестве раствора 10-12% от общего веса препарата.

При использовании заявляемого способа, в котором в качестве полимерного покрытия используют раствор, содержащий смесь поливинилпирролидона среднемолекулярного, поперечносшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона с добавлением аскорбиновой и лимонной кислот, получается структура полимерного покрытия таблетки с закрытой матричной сеткой. Это позволило использовать "продавливание через упаковку", при этом таблетки не ломаются и не трескаются. Таблетка, будучи чувствительной к влаге, имеющая защищенную поверхность, не имеет проблем образования на своей поверхности липкости даже, когда ее просто кладут в руку.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Предварительно смешивают расчетное количество лактозы, картофельного крахмала, взятых при соотношении 1:6,0 с терапевтически необходимым количеством симвастатина (0,01 г) и микрокристаллической целлюлозой, взятой в количестве 4,8% от общего веса таблетки. Все тщательно перемешивают и гранулируют, опудривая гранулы магнием стеариновокислым. Отдельно готовят полимерный раствор для покрытия гранул. Для этого готовят смесь поливинилпирролидона среднемолекулярного, поперечносшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона, лимонной и аскорбиновой кислот, взятых при соотношении 1:0,7:0,3: 0,65 в количестве 10%, увлажняют смесь при перемешивании. Полученным раствором покрывают гранулы и их сушат.

Пример 2.

Способ осуществляется аналогично примеру 1 за исключением количества лактозы и картофельного крахмала, взятых при соотношении 1:6,5, количества целлюлозы 5,2% от общего веса таблетки, смеси поливинилпирролидона среднемолекулярного, поперечносшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона, аскорбиновой и лимонной кислот, взятых при соотношении 1:0,8:0,33:0,7 в количестве 12%.

Пример 3.

Способ осуществляется аналогично примеру 1 за исключением количества лактозы и картофельного крахмала и лактозы, взятых при соотношении 1:6,25, количества целлюлозы 5,0% от общего веса таблетки, смеси поливинилпирролидона среднемолекулярного, поперечносшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона, аскорбиновой и лимонной кислот, взятых при соотношении 1:0,75:0,31:0,67 в количестве 11%.

Получают таблетки массой 10 и 20 мг, таблетка имеет гладкую поверхность, ровные края, белый цвет. При хранении в течение 2 лет таблетка не изменяла своего цвета. Прочность на истирание - 97,9%. Качество таблеток соответствует требованиям ГФ XI, вып.2, с. 154 и ФСП 42. Качество таблеток определяли в соответствии с требованиями ГФ XI, ФС 42-1783-82 после изготовления в процессе хранения. Прочность таблеток определяли на приборе ERVEKA на регулируемой опоре с плоской поверхностью, истираемость в барабанном фибрилляторе в течение 15 мин. Скорость растворения таблеток определяли по ГФ XI в течение 45 мин при скорости вращения корзины 100 об/мин. Результаты эксперимента приведены в таблице 1.

Разработанный способ получения позволил получить таблетки прессованием на обычном таблеточном прессе. Физико-химические свойства симвастатина не позволяли получить таблетки требуемого качества путем сухого прессования на обычных таблеткоделательных машинах с использованием известных вспомогательных добавок. С помощью грануляции, осуществляемой обычным способом или в псевдоожиженном слое, также не удалось получить массу, из которой можно было легко и просто получить таблетки. Во всех случаях происходило налипание массы к штампу или матрице.

Для оценки специфического фармакологического действия полученной заявляемым способом таблетки, содержащей симвастатин и обладающей антиатеросклеротическим действием, было изучено ее влияние на уровень холестерина, триглициридов, активность липопротеидлипазы на животных. Гиполипидемическую активность препарата исследовали на модели гиперлипидемии, вызванной содержанием животных на атерогенной диете следующего состава: молочная пшенная или овсяная каша с добавлением сливочного масла (6 г), холестерина (400 мг) и мерказолина (2 мг) в расчете на крысу ежедневно в течение 3 недель. Препарат вводили с первого дня в течение того же срока в дозе 200 мг/кг (в расчете на субстанцию). В эксперименте были использованы половозрелые крысы самцы с исходной массой тела 130-135 г, разделенные на три группы по 20 животных в каждой: 1 - интактные крысы, находившиеся на стандартном рационе вивария (группа К+); II - крысы, находившиеся на атерогенной диете, но не получившие препарат (группа К-); III - крысы, находившиеся на атерогенной диете и получавшие ежедневно препарат внутрь в дозе 200 мг/кг в расчете на субстанцию в течение трех недель. После окончания эксперимента общепринятыми методами определяли основные показатели липидного обмена: содержание холестерина и триглициридов в крови и в печени, а также липопротеидов низкой плотности в крови, активность липопротеидлипазы. Полученные данные представлены в таблице 2. Специфическое фармакологическое действие препарата свидетельствует о его явно выраженном антиатеросклеротическом действии.

Препарат в виде таблетки, полученной заявляемым способом, рекомендован в производство.

Похожие патенты RU2214242C1

название год авторы номер документа
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ КАРБАМАЗЕПИНА 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2189225C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СНОТВОРНОЙ, СЕДАТИВНОЙ И ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2183121C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА, ОБЛАДАЮЩЕГО ДИУРЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ 2002
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2203063C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2190403C1
АНТИПРОТОЗОЙНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ МЕТРОНИДАЗОЛА 2004
  • Нестерук Владимир Викторович
  • Сыров Кирилл Константинович
RU2272626C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ПРАВАСТАТИНА 2002
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2205635C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2190408C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ДИУРЕТИЧЕСКИМ, ДЕГИДРАТИРУЮЩИМ И ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2002
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2201753C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2183119C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ДОКСАЗОЗИНА 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2190392C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 214 242 C1

Реферат патента 2003 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ СИМВАСТАТИН

Изобретение относится к медицине. Осуществляют получение ядра, содержащего симвастатин, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные добавки, путем смешения указанных компонентов, гранулирования, нанесения на полученное ядро полимерного покрытия и сушки таблетки. Используют микрокристаллическую целлюлозу в количестве 4,8-5,2% от общего веса. В качестве вспомогательных веществ используют картофельный крахмал в соотношении к лактозе 1: 6,0-6,5. Полученную смесь гранулируют и равномерно наносят на ядро полимерное покрытие в виде раствора, содержащего поливинилпирролидон среднемолекулярный, поперечносшитый гомополимер N-винил-2-пирролидона, лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту при соотношении 1:(0,7-0,8):(0,3-0,33):(0,65-0,7) при общем количестве раствора 10-12% от общего веса. Изобретение позволяет упростить способ и повысить прочность таблетки. 2 табл.

Формула изобретения RU 2 214 242 C1

Способ получения препарата на основе симвастатина, заключающийся в получении ядра, содержащего активный ингредиент, взятый в терапевтических количествах, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и вспомогательные добавки, путем смешения указанных компонентов, нанесение на ядро полимерного покрытия и сушки препарата, отличающийся тем, что микрокристаллическую целлюлозу используют в количестве 4,8-5,2% от общего веса препарата, а в качестве вспомогательных веществ используют картофельный крахмал, взятый в соотношении к лактозе 1: (6,0-6,5), полученную смесь гранулируют и равномерно наносят на ядро полимерное покрытие в виде раствора, содержащего смесь поливинилпирролидона среднемолекулярного, поперечносшитого гомополимера N-винил-2-пирролидона, лимонной кислоты и аскорбиновой кислоты, взятых в соотношении 1: (0,7-0,8):(0,3-0,33):(0,65-0,7) при общем количестве раствора 10-12% от общего веса препарата.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2214242C1

УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ФОРМЕ СУСПЕНЗИИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ЕГО ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 1995
  • Джеральд С. Рорк
  • Джеймс Д. Пипкин
RU2168330C2
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЕ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО 1997
  • Тишкин В.С.(Ru)
  • Белай Иван Михайлович
  • Крылов Ю.Ф.(Ru)
  • Ягудина Р.И.(Ru)
  • Гунар В.И.(Ru)
  • Христич М.Н.(Ru)
  • Копелевич В.М.(Ru)
  • Иванов А.А.(Ru)
RU2122419C1
СПОСОБ ОЧИСТКИ ХЛОРИСТОГО МЕТИЛА 0
  • Я. П. Чопоров Ю. А. Трегер
  • Всесо Озна
SU172734A1

RU 2 214 242 C1

Авторы

Нестерук В.В.

Сыров К.К.

Даты

2003-10-20Публикация

2002-11-25Подача