СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/522 A61P9/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава для инъекций на основе пентоксифиллина, обладающего пролонгированным действием.

Проблема лечения сердечно-сосудистых заболеваний остается одной из актуальных тем в кардиологии. Производные пурина, такие как эуфиллин, ксантинола никотинат, пентоксифиллин (Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии, под редакцией Е.И. Чазова, 2-е изд., М., 1987 г.), широко применяемые в клинической практике, повышают сократительную активность миокарда (положительный инотропный эффект), сопровождающуюся относительным увеличением потребности миокарда в кислороде.

В литературе описан 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин /пентоксифиллин/, который относится к группе лекарственных веществ, оказывающих положительное влияние при нарушениях микроциркуляции крови, тромбофлебитах, профилактике ишемической болезни сердца. Лечебный эффект пентоксифиллина заключается в улучшении периферического кровообращения, оптимизации реологических характеристик крови. Препарат обладает низкой токсичностью, не вступает в соединение с белками тканей и не накапливается в организме (Машковский М. Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993 г., Хим.-фарм. Журн. 1986, 5). Аналогичное лекарственное средство за рубежом называется Агапурин, Трентал и выпускается в виде драже по 0,1 г. Имеются данные о целесообразности увеличения суточных доз (Кардиология 1988, 5, с. 59). В связи с необходимостью длительного поддержания терапевтических концентраций препарата в крови актуальной является проблема создания лекарственных средств с выраженным пролонгированным действием для профилактики сосудистых заболеваний.

Пентоксифиллин описан в следующих патентах: патент GB 1079267, Германии 2234202, Чехословакии 164343, Венгрии 167246, ав.свид. 1183113).

Известен способ растворения Трентала в электроактивированном растворе (пат. РФ 2168981). Раствор подвергают не ранее чем за трое суток перед употреблением электроактивации в диафрагменных электролизерах до рН2-12.

Описан способ получения фармацевтической композиции, содержащей, в частности, в качестве активного вещества пентоксифиллин, путем смешения активного вещества с вспомогательньми агентами, такими как гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон (пат. Канады 1069439). К недостаткам способа относится наличие в составе водорастворимых или набухающих в воде вспомогательных агентов. В некоторых случаях это может привести к зависимости скорости высвобождения от активности желудочного и кишечного соков и перистальтики кишечника, а также снижению всасываемости препарата.

Известен способ получения средства с регулируемым высвобождением пентоксифиллина путем смешения его с вспомогательными веществами, в качестве которых используют композицию этилцеллюлозы и целлюлозы микрокристаллической (пат.РФ 2092161). Получение средства известным способом не позволяет получить средство с достаточной скоростью высвобождения и всасывания активного вещества.

Инъекционные формы необходимы для создания высоких концентраций активных соединений в крови при лечении тяжелых форм различных заболеваний.

В качестве прототипа выбран способ получения средства на основе пентоксифиллина для инъекций, заключающийся в растворении в воде для инъекций активного вещества, и натрия хлорида (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1984 г., т.1, стр. 461-462).

Недостатками данного способа являются отсутствие гарантий стерильности, невозможность обеспечения достаточной степени механической чистоты раствора, предназначенного для внутривенного введения, отсутствие в отечественной практике фильтров-насадок разового пользования для обеспечения механической чистоты растворов и их стерильности в клинических условиях.

Цель данного изобретения - создание способа получения средства для инъекций, позволяющего получать препарат, соответствующий требованиям по чистоте, предъявляемым к фармпрепаратам, и обладающий высокими потребительскими качествами.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения средства на основе пентоксифиллина в виде раствора, заключающегося в растворении в воде для инъекций пентоксифиллина, натрия хлорида и дополнительно натрия фосфорнокислого однозамещенного в количестве 0,04-0,06%. При этом полученный раствор подвергают облучению УФ при длине волны от 180-350 нм при температуре 5-50^oС.

Существенными признаками, характеризующими изобретение, являются облучение УФ при длине волны от 180-350 нм при температуре 5-50^oС и растворение в воде для инъекций натрия фосфорнокислого однозамещенного в количестве 004-006%. Совокупность всех признаков позволила получить новый результат - повысить скорость и степень растворения пентоксифиллина, в котором могут присутствовать плохо растворимые микрочастицы примеси, получаемые в результате выделения пентоксифиллина из реакционной массы.

Способ настоящего изобретения является эффективным и гибким, так как он позволяет удалять примеси и растворять микрочастицы простым, быстрым и безопасным методом.

Способ настоящего изобретения может быть осуществлен за счет облучения УФ при длине волны 180-350 нм и температуре 5-50^oС водного раствора пентоксифиллина. Величина рН раствора при этом 6 и 8.

Время облучения зависит от используемой установки для облучения, от мощности излучения и от количества удаляемых примесей, присутствующих в пентоксифиллине. Оно составляет приблизительно от 2 до 30 мин, хотя после 9-15 мин обычно получается полная очистка.

В качестве установки для облучения УФ можно использовать или статическую установку, или динамическую установку, позволяющую растворам пентоксифиллина циркулировать вокруг источника ультрафиолетового излучения. Предпочитают динамические установки. В этом последнем случае источник ультрафиолетового излучения может быть присоединен к цилиндрической трубе (аппарат типа "закрытый").

Раствор пентоксифиллина получали следующим способом.

Пример 1. В заданный объем воды для инъекций добавляли расчетное количество пентоксифиллина, натрия фосфорнокислого однозамещенного в количестве 0,04% и натрия хлорида, раствор при температуре 40-50^oС перемешивали за счет барбатажа воздуха. Для стабилизации рН раствор выдерживали при перемешивании 20-30 мин. При отклонении рН от заданного значения проводили корректировку раствором натра едкого. Полученный раствор стерилизуют при температуре от 124 до 128^oС в течение 30-60 мин. Затем раствор охлаждают до 20^oС, фильтруют на угольном фильтре. Раствор подвергали облучению УФ в динамической установке при длине волны от 180 нм при температуре раствора 5^oС. Раствор разливают в ампулы и стерилизуют паровым методом. Ампулы запаивают.

Пример 2. Способ осуществляли аналогично примеру 1 за исключением количества натрия фосфорнокислого однозамещенного, 0,05%, и условий облучения. Длины волны при облучении 280 нм, температура 30^oС.

Пример 3. Способ осуществляли аналогично примеру 1 за исключением количества натрия фосфорнокислого однозамещенного, 0,06%, и условий облучения. Длины волны при облучении 350 нм, температура 50^oС.

Проведенные экспериментальные исследования фармакологической активности полученной формы пентоксифиллина для инъекций показали, что препарат не вызывает побочных явлений.

Пентоксифиллин, полученный по заявляемому способу, обладает биодоступностью в 2,43 раза больше, чем известный препарат Трентал.

Была проверена стабильность растворов предлагаемого лекарственного средства, что подтверждается результатами анализов растворов на различных сроках хранения. Результаты сведены в таблицу.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Проводят растворение в воде для инъекций пентоксифиллина, натрия хлорида и дополнительно натрия фосфорнокислого однозамещенного в количестве 0,04-0,06%, затем полученный раствор подвергают облучению УФ при длине волны от 180-350 нм при температуре 5-50^oС. Изобретение позволяет повысить чистоту продукта. 1 табл.

Способ получения средства на основе пентоксифиллина в виде раствора, заключающийся в растворении в воде для инъекций пентоксифиллина, натрия хлорида, отличающийся тем, что в полученном растворе дополнительно растворяют натрий фосфорнокислый однозамещенный в количестве 0,04-0,06% и затем раствор подвергают облучению УФ при длине волны от 180-350 нм при температуре 5-50^oС.