ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОРВОТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/166 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава для инъекций на основе метоклопрамида.

Метоклопрамид - 4-амино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-2-метоксибензамида гидрохлорид, оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту, оказывает регулирующее влияние на функции желудочно-кишечного тракта (справочник: "Лекарственные средства" Машковский М.Д., -М.: Медицина, 1986 г., т. 2, с. 212-213).

Известны различные лекарственные формы на основе метоклопрамида в основном в виде таблеток, поскольку метоклопрамид недостаточно растворим в воде.

Так, например, известны:
- растворяющиеся внутри ротовой полости изделия, сформованные прессованием, содержащие метоклопрамид и сахарид с низкой формуемостью (патент РФ 2147227),
- композиция для буккального введения лекарственного средства, содержащего метоклопрамид, лактозу или маннит, агар (патент РФ 2109509),
- фармацевтическая композиция на основе метоклопрамида продленного действия с используемой в ней полимерной композицией, в качестве которой используют полимер полимолочной кислоты и сополимер гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты (патент РФ 2103005),
- матричные гранулы продленного действия, содержащие метоклопрамид, водонерастворимый полимер, пластификатор полимера, производное целлюлозы или водорастворимый полисахарид (патент РФ 2155031),
- устойчивые лекарственные формы с регулируемым выделением, имеющие метоклопрамид, покрытый акриловым сополимером из водной дисперсии (патент РФ 2127587).

В то же время инъекционные формы необходимы для создания высоких концентраций метоклопрамида в крови при лечении тяжелых форм заболевания.

В качестве прототипа выбрано лекарственное средство для инъекций, включающее метоклопрамид, воду для инъекций и вспомогательные вещества (патент РФ 2095055). В данном составе метоклопрамид вводится в состав в виде непористых микросфер, распределенных, например в холестерине. В качестве вспомогательных веществ используют Твин 80, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксид натрия или хлористый натрий.

Недостатками данного средства являются отсутствие гарантий стерильности, невозможность обеспечения достаточной степени механической чистоты раствора, предназначенного для внутривенного введения, отсутствие в отечественной практике - фильтров-насадок разового пользования для обеспечения механической чистоты растворов и их стерильности в клинических условиях.

Цель данного изобретения - создание лекарственного средства для инъекций, обладающего высокой биодоступностью, не обладающего побочным эффектом при использовании и обладающее высокими потребительскими качествами.

Поставленная цель достигается за счет использования лекарственного средства, обладающего противорвотным действием, включающее метоклопрамид гидрохлорид гидрат, воду для инъекций, хлорид натрия и вспомогательные вещества, в качестве которых используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, пиросульфит натрия (натрий пиросернистокислый) при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Метоклопрамид гидрохлорид гидрат - 0,495-0,53
Динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,02-0,03
Пиросульфит натрия - 0,007-0,008
Хлорид натрия - 0,75-0,85
Вода для инъекций - Остальное до 100%
Существенными признаками, характеризующими изобретение, являются: подбор вспомогательных веществ, количественный состав ингредиентов средства.

Метоклопрамид обычно хорошо переносится, однако в связи с блокирующим влиянием на дофаминовые (D₂) рецепторы возможны экстрапирамидные расстройства, характерные для паркинсонизма (гиперкинетодистонические явления). Именно по этой причине препарат следует давать детям с большой осторожностью.

Совокупность всех признаков позволила получить новый результат - снижение побочного действия и повышение биодоступности.

Заявленное средство получали следующим способом. Расчетное количество метоклопрамида гидрохлорида гидрата, хлорида натрия, пиросульфита натрия и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты растворяют при температуре 30-35^oС в стерильной воде, предварительно прокипяченной для удаления углекислоты. Контролируют рН раствора. После этого полученный раствор фильтруют через мембранные пластины типа "Миллипор" с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы и стерилизуют паровым методом. Ампулы запаивают.

Проведенные экспериментальные исследования фармакологической активности разработанной формы для инъекций (изучаемые составы приведены в табл.1) показали, что препарат не вызывает побочных явлений.

В качестве динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты использовали Трилон Б.

Для изучения биодоступности заявленного лекарственного средства по сравнению с прототипом (лекарственное средство Церукал, содержащий метоклопрамид) были проведены исследования следующих показателей: 1) максимум концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации.

Опыты проведены на кроликах массой 3 кг. Через 0,5, 1, 2, 4, 6 ч после однократного парентерального введения препарата проводили забор крови и далее анализировали пробу по методу Пребстинг-Гавриловой. Полученные данные изложены в табл.2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что заявленное лекарственное средство обладает биодоступностью в 2,43 раза больше, чем препарат в виде таблеток (Церукал-прототип). Это позволит соответственно в 2,43 раза сократить лечебную дозу препарата, что будет способствовать еще большему нивелированию побочных эффектов препарата. В то же время использование метоклопрамида в его терапевтической дозе, благодаря высокой биодоступности может усиливать терапевтическую эффективность.

Возможность осуществления изобретения подтверждается исследованиями по подбору количественных параметров ингредиентов средства, использование которых именно в заявленных соотношениях дает возможность достичь поставленной цели.

Концентрация динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в средстве является оптимальной, т.к. именно в этих количествах она выступает как антиоксидант, а при увеличении этого количества уже как прооксидант, который способствует деструкции метоклопрамида. Количество хлористого натрия позволяет доводить раствор до требуемого значения рН (6,5-7,5).

Была проверена стабильность растворов предлагаемого лекарственного средства, что подтверждается результатами анализов растворов на различных сроках хранения. Результаты сведены в табл.3.

Применение предлагаемого средства для инъекций, обладающего повышенной биологической доступностью и сниженным побочным действием, позволит значительно сократить сроки лечения и практически исключить побочные явления. Средство сохраняет свои свойства в течение 2-х лет.

Изобретение относится к медицине и касается состава для инъекций на основе метоклопрамида. Изобретение является лекарственным средством, обладающим противорвотным действием, включающим компоненты, мас.%: метоклопрамид гидрохлорид гидрата 0,495-0,53, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,02-0,03, пиросульфит натрия 0,007-0,008, хлорид натрия 0,75-0,85, вода для инъекций остальное до 100%. Изобретение обладает высокой биодоступностью, не обладает побочным эффектом при использовании и обладает высокими потребительскими качествами. 3 табл.

Лекарственное средство, обладающее противорвотным действием, включающее метоклопрамид гидрохлорид гидрат, натрий хлористый, вспомогательные вещества и воду для инъекций, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, пиросульфит натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Метоклопрамид гидрохлорид гидрата - 0,495 - 0,53
Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,02 - 0,03
Пиросульфит натрия - 0,007 - 0,008
Хлорид натрия - 0,75 - 0,85
Вода для инъекций - Остальное до 100%о