НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ Российский патент 2003 года по МПК C07C259/06 C07K5/00 A61K31/215 A61K38/05 A61P37/00 

Описание патента на изобретение RU2200154C2

Текст описания в факсимильном виде (см. таблицы). Т Т Т

Похожие патенты RU2200154C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТАЛИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Тацузо Укита
  • Кацуо Икезава
  • Синсуке Ямагата
RU2129120C1
СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ ЛИПОПРОТЕИНОВ 2004
  • Окамото Хироси
  • Фурукава Нобору
  • Сасасе Томохико
RU2330682C2
СУЛЬФИРОВАННЫЕ АМИНОКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ 1997
  • Ватанабе Фумихико
  • Тсузуки Хирошиге
  • Охтани Митсуаки
RU2198656C2
КОМБИНИРОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ FBP-АЗЫ И АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА 2001
  • Ван Пулье Пауль Д.
  • Эрион Марк Д.
  • Фудзивара Тосихико
RU2328308C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2000
  • Танигути Киеси
  • Нейа Масахиро
  • Терасава Такеси
  • Ямазаки Хитоси
  • Сато Кентаро
  • Хосой Куми
  • Томисима Ясуйо
  • Есида Норико
  • Имамура Есимаса
  • Такасуги Хисаси
  • Сетои Хироюки
RU2221792C2
БИСАМИДАТНЫЕ ФОСФОНАТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ ФРУКТОЗО-1,6-БИСФОСФАТАЗЫ 2000
  • Цзян Тао
  • Касибхатла Сринивас Рао
  • Редди К. Раджа
RU2273642C2
МОНОМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИКОПЕПТИДНОГО АНТИБИОТИКА 2005
  • Аримото Хироказу
  • Лу Цзюнь
  • Ямано Йосинори
  • Ясуката Тацуро
  • Йосида Осаму
  • Иваки Цутому
  • Йосида Ютака
  • Като Иссеи
  • Моримото Кендзи
  • Ясосима Кайо
RU2424248C2
ПРОИЗВОДНЫЕ К-252А 1997
  • Хадкинз Роберт Л.
  • Малламо Джон П.
  • Хамано Масами
  • Танака Рейко
  • Мураката Тикара
RU2205184C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСИИМИНОАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ РЕГУЛЯЦИИ РЕТИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 1999
  • Момозе Ю
  • Одака Хироюки
  • Имото Хироси
  • Кимура Хироюки
  • Сакамото Дзунити
RU2213738C2
ТАКСАНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ 2001
  • Холтон Роберт А.
RU2265019C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 200 154 C2

Реферат патента 2003 года НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I

в которой R1 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкила, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкила и гидроксизащитной группы; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, аминозащитной группы; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R4 выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила, незамещенного или необязательно замещенного циклоалкила, незамещенной или необязательно замещенной гетероциклической группы и аминозащитной группы, или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила, и R9 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -X-Y, в которой Х выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С16)-алкилена и незамещенного или необязательно замещенного фенилена, и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой А выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С16)-алкилена, имино и незамещенного или необязательно замещенного (С16)-алкиленимино, и В выбран из группы, состоящей из водорода, амино, амидино, ацилимидоила, незащищенного или необязательно защищенного бис (фосфоно)метила при условии, что R7, R8 и R одновременно не обозначают метил, или его фармацевтически приемлемые соли. К двум разным способам получения соединений формулы I, промежуточным продуктам формул III, IV, VI для синтеза соединений I, способу получения соединения IV к фармацевтической или ветеринарной композиции, ингибитору металлопротеиназы. 9 с. и 6 з.п.ф-лы, 4 табл.



Формула изобретения RU 2 200 154 C2

1. Соединение, имеющее формулу (I)

в которой R1 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкила, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкила и гидроксизащитной группы;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного аралкилоксикарбонила, незамещенного или необязательно замещенного алкилоксикарбонила, аминозащитной группы;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R4 выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или необязательно замещенного алкила, незамещенного или необязательно замещенного циклоалкила, незамещенной или необязательно замещенной гетероциклической группы и аминозащитной группы, или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную или необязательно замещенную гетероциклическую группу;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, незамещенного или необязательно замещенного алкила и незамещенного или необязательно замещенного аралкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -X-Y, в которой Х выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С16)-алкилена и незамещенного или необязательно замещенного фенилена, и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой А выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного (С16)-алкилена, имино и незамещенного или необязательно замещенного (С16)-алкиленимино, и В выбран из группы, состоящей из водорода, амино, амидино, ацилимидоила, незащищенного или необязательно защищенного бис (фосфоно)метила при условии, что R7, R8 и R одновременно не обозначают метил,
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 и R2 обозначают водород; R3 выбран из группы, включающей (С19)-алкил, (С37)-циклоалкилзамещенный низший (С14)-алкил, аминозамещенный (С16)-алкил, фенил-низший (С14)-алкил, гуанидозамещенный фенил-низший (С14)-алкил, аминозамещенный фенил-низший (С14)-алкил, карбоксизамещенный фенил-низший (С14)-алкил, карбамоилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, гидроксизамещенный фенил-низший (С14)-алкил, гуанидозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, незащищенный или необязательно защищенный аминозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, гидроксизамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, низший (С14)-алкоксикарбонилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, низший (С14)-алкилиминозамещенный (С16)-алкил, низший (С14)-ацилимидоилиминозамещенный (С16)-алкил, арилметилиминозамещенный (С16)-алкил, азотсодержащий гетероциклический радикалзамещенный низший (С14)-алкилиминозамещенный (С16)-алкил, азотсодержащий гетероциклический радикалзамещенный низший (С14)-алкил, кислородсодержащий (С18)-алкил с прямой или разветвленной цепью, арилсульфонамидозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, алкилсульфонамидозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, арилоксизамещенный низший (С14)-алкил и гидроксизамещенный (С18)-алкил;
R4 выбран из группы, включающей (С39)-алкил, гидроксизамещенный (С38)-алкил и незамещенный или необязательно замещенный арил-низший (С14)-алкил;
R5 выбран из группы, включающей низший (С14)-алкил, (С37)-циклоалкил, моно- или ди-низший (С14)-алкиламинозамещенный низший (С14)-алкил, карбоксизамещенный низший (С14)-алкил, гидроксизамещенный (С16)-алкил, бис(фосфоно)гидроксиметилзамещенный (С111)-алкил, тетрабензил-бис(фосфоно)гидроксиметилзамещенный (С111)-алкил и азотсодержащий гетероциклический радикал;
R6 обозначает водород;
R7 обозначает водород или низший (С14)-алкил;
R8 обозначает водород или низший (С14)-алкил;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -Х-У, в которой Х обозначает (С16)-алкилен или фенилен и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой В выбран из группы, включающей водород, амино, амидино, низший (С14)-ацилимидоил, незамещенный или необязательно замещенный бензимидоил, бис(фосфоно)метил, тетра-низший (С14)-алкил-бис(фосфоно)метил, три-низший (С14)-алкил-бис(фосфоно)метил; А выбран из группы, включающей низший (С14)-алкилен, имино и низший (С14)-алкиленимино.
3. Соединение по п. 1, в котором R1 и R2 обозначают водород;
R3 выбран из группы, состоящей из метила, изобутила, аминопропила, фенилпропила, гуанидофенилпропила, аминофенилпропила, гидроксифенилпропила карбоксифенилпропила, карбамоилфенилпропила, аминометилфенилпропила, гуанидометилфенилпропила, гидроксиметилфенилпропила, аминометилбензила, толуолсульфонамидометилбензила, метансульфонамидометилбензила, изобутилиминометилбензила, фталимидометилбензила, феноксиэтила, аминопентила, ацетимидоилиминопентила, изобутилиминопентила, пиридилметилиминопентила, метоксикарбонилфенилпропила, этоксиэтоксиэтила, гидроксиоктила, бутоксиэтила, изобутилоксиэтила, морфолинопропила, (3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пропила, циклогексилпропила и пиперидинопропила;
R4 выбран из группы, состоящей из нафтилметила, фенилпропила, изобутила, трет-бутила, изопропила и гидроксиоктила;
R5 выбран из группы, состоящей из метила, циклопропила, 2-(N, N-диметиламино)этила, 2-карбоксиэтила, 2-гидроксиэтила, 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, 2-гидрокси-1-метилэтила, 6,6-бис(фосфоно)-6-гидроксигексила, тетрабензил-6,6-бис(фосфоно)-6-гидроксигексила, пиперидила и морфолинила;
R6 обозначает водород;
R7 обозначает водород или метил;
R8 обозначает водород или метил;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино и группы формулы -Х-Y, в которой Х выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, триметилена, тетраметилена, пентаметилена, гексаметилена и фенилена, и Y обозначает группу формулы -А-В или -В, в которой В выбран из группы, состоящей из амино, амидино, ацетимидоила, пропионимидоила, бензимидоила, бис(фосфоно)метила, тетра-этил-бис(фосфоно)метила, триэтил-бис(фосфоно)метила, тетраметил-бис(фосфоно)метила, триметил-бис(фосфоно)метила; А выбран из группы, состоящей из имино, метиленимино и метилена.
4. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, обладающая свойствами ингибитора металлопротеиназы, включающая (а) эффективное количество, по меньшей мере, члена, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (I)

в которой R1-R9, все, имеют определенные в п. 1 значения,
и его фармацевтически или ветеринарно приемлемых соли или сольвата, и (b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый эксципиент или носитель.
5. Ингибитор металлопротеиназы, который включает эффективное количество, по меньшей мере, члена, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (I)

в которой R1-R9, все, имеют определенные в п. 1 значения,
и его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
6. Ингибитор по п. 5, в котором металлопротеиназа выбрана из группы, состоящей из металлопротеиназ матрикса, и ингибитор является типом ингибиторов металлопротеиназы матрикса. 7. Ингибитор по п. 5, в котором металлопротеиназа выбрана из группы, состоящей из ферментов превращения фактора некроза опухолей α (TNF-α), а ингибитор является типом ингибиторов TNF-α-конвертазы. 8. Соединение формулы (I) по п. 1, полезное для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания и/или нарушений, связанных с деградацией тканей. 9. Способ получения соединения, имеющего формулу (I)

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, предусматривающий: (а) превращение сложноэфирной части соединения формулы (IV)

в его содержащую амидную связь часть и, если желательно, дополнительно необязательное превращение R11, R12, R13 и/или R14 в целевую функциональную группу (группы), R3, R4, R5 и/или R9 соответственно или (b) если желательно, необязательное превращение R11, R12, R13 и/или R14 в соединении формулы (IV) в целевую функциональную группу (группы), R3, R4, R5 и/или R9 соответственно и затем превращение его сложноэфирной части в его содержащую амидную связь часть, в которой R1-R9, все, имеют определенные в п. 1 значения;
R10 выбран из группы, состоящей из незамещенного или необязательно замещенного алкила, незамещенного или необязательно замещенного аралкила и карбоксизащитной группы;
R11 имеет определенные для R3 значения или выбран из группы, включающей защищенный гидрокси защищенный гуанидозамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный аминозамещенный фенил-низший (С14)-алкил, нитрозамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный аминозамещенный (С16)-алкил, нитрозамещенный (С16)-алкил, защищенный карбоксизамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный гидроксизамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный гуанидозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный аминозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный гидроксизамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный карбоксизамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил-низший (С14)-алкил, защищенный гидроксисодержащий (С18)-алкил с прямой или разветвленной цепью и цианозамещенный фенил-низший (С14)-алкил;
R12 имеет определенные для R4 значения или обозначает защищенный гидроксизамещенный (С18)-алкил;
R13 имеет определенные для К5 значения или выбран из группы, включающей защищенный карбоксизамещенный низший (С14)-алкил, защищенный гидроксизамещенный низший (С14)-алкил, защищенный бис(фосфоно)гидроксиметилзамещенный (С111)-алкил и защищенную азотсодержащую гетероциклическую группу;
R14 имеет определенные для R9 значения или выбран из группы, состоящей из защищенного амино, защищенного гидрокси и группы формулы -Х-Е или -Х-А-Е, в которой Х и А, оба, имеют приведенные выше значения и Е выбран из группы, состоящей из нитро, циано, амино, карбоксила (С111)-гидроксиалкила, защищенного амино, защищенного гуанидо, защищенного амидино, защищенного ацилимидоила, защищенного бензимидоила, защищенного бис(фосфоно)метила.
10. Способ по п. 9, в котором R10 выбран из группы, состоящей из (С16)-алкила, бензила, замещенного бензила, фенацила и 2,2,2-трихлорэтила;
R11 имеет определенные для R3 значения или выбран из группы, состоящей из защищенного гуанидофенилпропила, защищенного аминофенилпропила, нитрофенилпропилена, защищенного аминопропила, нитропропила, защищенного гидроксифенилпропила, защищенного карбоксифенилпропила, защищенного аминометилфенилпропила, защищенного гуанидометилфенилпропила, защищенного гидроксиметилфенилпропила, защищенного аминометилбензила, цианофенилпропила, защищенного аминопентила, цианобензила, защищенного гидроксиоктила и нитропентила;
R12 имеет определенные для R4 значения или является защищенным гидроксиоктилом;
R13 имеет определенные для R5 значения или выбран из группы, состоящей из защищенного 2-карбоксиэтила, защищенного 2-гидроксиэтила, защищенного 2-гидрокси-1,1-диметилэтила, защищенного 2-гидрокси-1-метилэтила и защищенного 6,6-бис-фосфоно-6-гидроксигексила;
R14 имеет определенные для R9 значения или выбран из группы, состоящей из защищенного амино защищенного гидрокси и группы формулы -Х-F или -Х-А-F, в которой Х и А, оба, имеют приведенные выше значения и F выбран из группы, состоящей из нитро, циано, амино, карбоксила, гидроксиметила, защищенного амино, защищенного гуанидо, защищенного амидино, защищенного ацетимидоила, защищенного пропионимидоила, защищенного бензимидоила, защищенного бис(фосфоно)метилимино.
11. Способ получения соединения, имеющего формулу (I)

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, предусматривающий: (а) реакцию содержащего структуру гидроксамовой кислоты производного янтарной кислоты формулы (V)

с производным амина формулы (III)

с образованием соединения формулы (VI)

и, если желательно, необязательное превращение R11, R12, R13 и/или R14 в целевую функциональную группу (группы), R3, R4, R5 и/или R9 соответственно, в котором R1-R9, все, имеют определенные в п. 1 значения, а R11-R14, все, имеют определенные в п. 9 значения.
12. Соединение, имеющее формулу (VI)

в которой R1, R2 и R6-R8, все, имеют определенные в п. 1 значения, а R11-R14, все, имеют определенные в п. 9 значения,
или его соль.
13. Соединение, имеющее формулу (IV)

в которой R6-R8, все, имеют определенные в п. 1 значения, а R10-R14, все, имеют определенные в п. 9 значения,
или его соль.
14. Способ получения соединения, имеющего формулу (IV)

или его соли, предусматривающий реакцию производного янтарной кислоты формулы (II)

с производным амина формулы (III)

в которой R6-R8, все, имеют определенные в п. 1 выше значения, а R10-R14, все, имеют определенные в п. 9 выше значения.
15. Соединение, имеющее формулу (III)

в которой R6-R8, все, имеют определенные в п. 1 значения;
R13 и R14, оба, имеют определенные в п. 9 значения, при условии исключения соединений в которых:
R7, R8 и R14 являются метилами;
R14 водород или гидрокси;
В в радикале R14 является водородом;
в радикале R14, когда Х представляет алкилен, В и Е обозначают карбоксил, амино или амидино.

Приоритет по признакам:
12.12.1997 при R4 - изобутил;
17.07.1998 - при R3 - С9-алкил; (С37)-циклоалкилзамещенный низший (С14)-алкил, карбоксизамещенный фенил - низший (С14)-алкил, карбамоилзамещенный фенил - низший (С14)-алкил, гидроксизамещенный фенил - низший (С14)-алкил, гуанидинозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил - низший (С14)-алкил, незащищенный или необязательно защищенный аминозамещенный низший (С14)-алкил - замещенный фенил - низший (С14)-алкил, низший (С14)-алкоксикарбонилзамещенный фенил - низший (С14)-алкил, низший (С14)-алкилимино замещенный (С16)-алкил, низший (С14)-ацилимидоилимино замещенный (С16)-алкил, арилметилимино замещенный (С16) алкил, азотсодержащий гетероциклический радикал - замещенный низший (С14)-алкил иминозамещенный (С16) алкил, азотсодержащий гетероциклический радикал - замещенный низший (С14)-алкил, кислородсодержащий (С18)-алкил с прямой или разветвленной цепью, арилсульфонамидозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил - низший (С14)-алкил, алкилсульфонамидозамещенный низший (С14)-алкилзамещенный фенил - низший (С14)-алкил, арилоксизамещенный низший (С14)-алкил и гидроксизамещенный (С18)-алкил;
R4 - незамещенный или необязательно замещенный алкил и незамещенный или необязательно замещенный аралкил; R7 - гидрокси, незамещенный или необязательно замещенный алкил и незамещенный или необязательно замещенный аралкил; R8 - гидрокси, незамещенный или необязательно замещенный алкил и незамещенный или необязательно замещенный аралкил; R9 - водород, гидрокси, аминогруппа.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2200154C2

Способ получения 2,4-дизамещенных морфолинов или их солей 1980
  • Стоева-Йорданова Китка Петкова
  • Шведов Василий Иванович
  • Данчев Дамян Кънев
SU937453A1
RU 94046364 С1 10.10.1996
JP 57116043 А1 19.07.1997
Приспособление для разматывания лент с семенами при укладке их в почву 1922
  • Киселев Ф.И.
SU56A1

RU 2 200 154 C2

Авторы

Фудзисава Тецунори

Одаке Синдзиро

Хонго Казуя

Охтани Мива

Ясуда Дзунко

Морикава Таданори

Даты

2003-03-10Публикация

1998-12-11Подача