ПРОИЗВОДНЫЕ К-252А Российский патент 2003 года по МПК C07D498/22 A61K31/553 A61P25/28 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к новым производным К-252а (производным индолокарбазола), которые представлены общей формулой 1, а также к способу улучшения функционирования и/или повышения выживания холинэргического нейрона и способу повышения выживания клетки при риске гибели, поскольку соединения формулы 1 ингибируют продукцию интерлейкина-2 и обладают иммуносупрессивной активностью. Технический результат - новые соединения, которые могут быть использованы в фармакологии. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 табл.

1. Производные К-252а, представленные следующей формулой I

где один из R¹ и R² выбран из группы, включающей: a) -CO(CH₂)_jR⁴, где j равен от 1 до 6 и R⁴ выбран из группы, включающей: 1) галоген; 2) -NR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, замещенный низший алкил, незамещенный низший алкил, морфолинил, пиперидинил, низший алкиламинокарбонил или низший алкоксикарбонил; или R⁵ и R⁶ объединены вместе с атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из группы, включающей пиперидинил, морфолинил, 4-метилпиперазинил и тетрагидропирролил; 3) -SR²⁷, где R²⁷ выбран из группы, включающей: i) водород; ii) замещенный низший алкил; iii) незамещенный низший алкил; iv) замещенный арил; v) незамещенный арил; vi) замещенные или незамещенные пиридил, пиримидинил, тиазолил, бензтиазолил или 1-метилтетразол-5-ил; vii) - CH₂)_aCO₂R²⁸, где а равно 1 или 2 и R²⁸ выбран из группы, включающей: водород и низший алкил; viii) бензимидазолил; и 4) OR²⁹, где R²⁹ представляет собой водород, замещенный низший алкил, незамещенный низший алкил; 5) водород; b) -СН(ОН) (CH₂)_bR^4A, где b равно от 1 до 6 и R^4A представляет собой водород, галоген или 4-метилпиперазинил; c) -(CH₂)_dCHR³¹CO₂R³², где d равно от 0 до 5 и R³¹ представляет собой водород или -CO₂R³³ (где R³³ представляет собой водород или низший алкил) и R³² представляет собой водород или низший алкил; е) -(CH₂)_kR⁷, где k равно от 2 до 6 и R⁷ представляет собой галоген, CO₂R⁸ (где R⁸ представляет собой водород, низший алкил, незамещенный арил, имидазолил, пиридил), OR⁹ (где R⁹ представляет собой водород, замещенный низший алкил, незамещенный низший алкил, ацил), SR^27B (где R^27B имеет те же значения, что и R²⁷), NR¹⁰R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹ имеют те же значения, что и R⁵ и R⁶) или N₃; f) -CH= CH (CH₂)_mR¹², где m равно от 0 до 4 и R¹² представляет собой водород, низший алкил, CO₂R^8A (где R^8A имеет те же значения, что и R⁸), незамещенный арил, пиридил, 2-имидазолил, OR^9A (где R^9A имеет те же значения, что и R⁹) или NR^10AR^11A, (где R^10A и R^11A имеют те же значения, что и R⁵ и R⁶); g) -CH= С(СO₂R^33A)₂, где R^33A имеет те же значения, что и R³³; h) где n равно от 0 до 4 и R¹³ имеет те же значения, что и R¹²; i) -CH₂OR⁴⁴, где R⁴⁴ представляет собой водород, замещенный низший алкил; и другие R¹ и R² выбраны из группы, включающей: j) водород, низший алкил, галоген, ацил, нитро, NR¹⁴R¹⁵ (где R¹⁴ или R¹⁵ представляет собой водород, а другой представляет собой водород, низший алкиламинокарбонил); k) -CH(SR³⁴)₂, где R³⁴ представляет собой низший алкил; l) -CH₂R³⁵, где R³⁵ представляет собой OR³⁶ (где R³⁶ представляет собой тринизший алкилсилил, в котором три низшие алкильные группы являются одинаковыми или различными, или имеет те же значения, что и R²⁹), или SR³⁷ (где R³⁷ имеет те же значения, что и R²⁷); m) -CO(CH₂)_q R¹⁶, где q равно от 1 до 6 и R¹⁶ имеет те же значения, что и R⁴; n) -СН(ОН) (CH₂)_eR³⁸, где е равно от 1 до 6 и R³⁸ имеет те же значения, что R^4A; о) - (СН₂)_fCHR³⁹CO₂R⁴⁰, где f равно от 0 до 5 и R³⁹ имеет те же значения, что R³¹ и R⁴⁰ имеет те же значения, что R³²; p) -(CH₂)_rR¹⁷ где r равно от 2 до 6 и R¹⁷ имеет те же значения, что и R⁷; q) -CH= CH(CH₂)_tR¹⁸, где t равно от 0 до 4 и R¹⁸ имеет те же значения, что и R¹²; r) -СН= С (CO₂R^33B), где R^33B имеет те же значения, что и R³³; s) где u равно от 0 до 4 и R¹⁹ имеет те же значения, что и R¹³;
R³ представляет собой водород, ацил;
Х - низший алкоксикарбонил;
Y представляет собой гидрокси или ацилокси;
W¹ и W² представляют собой водород,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1, где a) один из R¹ и R² выбран из группы, включающей -(CH₂)_kR⁷, -CH= CH(CH₂)_mR¹², -CO(CH₂)_jSR²⁷ и -CH₂OR⁴⁴, где R⁴⁴ обозначает метоксиметил, этоксиметил или метоксиэтил; и другой из R¹ и R² выбран из группы, включающей -(CH₂)_rR¹⁷, -CH= CH(CH₂)_tR¹⁸, -OCH(CH₂)_uR¹⁹, NR¹⁴R¹⁵, водород, галоген, нитро, замещенный низший алкил, незамещенный низший алкил, -СО (CH₂)_qSR²⁷, -CH₂R³⁵, где R³⁵ представляет собой OR³⁶ и -CH₂SR³⁷, где R³⁷ выбран из группы, включающей низший алкил, пиридил и 2-бензимидазолил; b) k и г каждый равны 2, 3 или 4; c) j и q каждый, равны 1 или 2; d) R⁷ и R¹⁷ представляют собой: 1) независимо выбраны из группы, включающей фенил, пиридил, имидазолил, или 2) выбраны попарно из группы, включающей: i) -CO₂R⁸ и CO₂R^8A, где R⁸ и R^8A независимо обозначают водород, метил, этил; ii) -OR⁹ и OR^9A, где R⁹ и R^9A независимо обозначают водород, метил, этил или ацил; iii) -SR^27B, где R^27B выбран из группы, включающей незамещенный низший алкил, 2-тиазолин и пиридил; и iv) -NR¹⁰R¹¹ и NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил и низший алкиламинокарбонил; e) R²⁷ выбран из группы, включающей замещенный низший алкил, незамещенный низший алкил, замещенный фенил, незамещенный фенил, пиридил, пиримидинил, тиазолил и 1-метилтетразол-5-ил; f) R³⁶ выбран из группы, включающей метоксиметил, этоксиметил и метоксиэтил; g) m, n, t и u каждый равны 0 или 1; и h) R¹², R¹³, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, фенил, пиридил, -CO₂R⁸, -OR⁸ и NR¹⁰R¹¹, где R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый представляют собой водород, метил, этил. 3. Соединение по п. 2, где R³ обозначает водород или ацетил, Х обозначает гидроксиметил или низший алкоксикарбонил, Y обозначает гидрокси или ацетилокси и W¹ и W² обозначают водород. 4. Соединение по п. 3, где Х обозначает метоксикарбонил, Y обозначает гидрокси и R³ обозначает водород. 5. Соединение по п. 3, где один из R¹ и R² выбран из группы, включающей метоксикарбонилвинил, этоксикарбонил-винил, стирил, 2-пиридилвинил, 4-пиридилвинил, 2-пиридилэтил, 4-пиридилэтил, фенилэтил, метоксипропинил, гидроксипропинил, -COCH₂SEt, -CH= CHEt, -(CH₂)₂SMe, -(СН₂)₂S-2-тиазолин, -(СН₂)₃SМе, -CH= CHEt, -CH= CH-2-имидазол, -(СН₂)₂OС(= O)Н, метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил и 2-гидроксиэтил; и другой из R¹ и R² выбран из группы, включающей водород, галоген, метоксикарбонилвинил, этоксикарбонилвинил, стирил, 2-пиридилвинил, 4-пиридилвинил, 2-пиридилэтил, 4-пиридилэтил, фенилэтил, нитро, амино, N-этилмочевину, метоксипропинил, гидроксипропинил, -COCH₂SEt, -CH= CHEt, -(CH₂)₂SMe, -(CH₂)₂S-2-тиазолин, -(СН₂)₃SМе, -CH₂OMe, -CH₂OEt, -CH₂SEt, пиридилтиометил, -CH₂S-2-бензимидазол, -CH= CHEt, -СН= СН-2-имидазол, - (CH₂)₂OC(= O)Н, метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил и 2-гидроксиэтил. 6. Способ улучшения функционирования и/или повышения выживания холинэргического нейрона, отличающийся тем, что включает стадию его контактирования с соединением, представленным общей формулой I по п. 1, или его фармацевтически приемлемыми солями. 7. Способ по п. 6, где соединением является соединение по п. 2. 8. Способ по п. 6, где соединением является соединение по п. 5. 9. Способ по п. 6, где указанным нейроном является нейрон млекопитающего. 10. Способ повышения выживания клетки при риске гибели, отличающийся тем, что включает стадию его контактирования с соединением, представленным общей формулой I по п. 1. 11. Способ по п. 10, где соединением является соединение по п. 2. 12. Способ по п. 10, где соединением является соединение по п. 5. 13. Способ по п. 10, где риск гибели вызван процессом старения, травмы или болезни. 14. Способ по п. 10, используемый при лечении болезни Хантингтона.