ПРОИЗВОДНЫЕ N-(4-КАРБАМИМИДОФЕНИЛ)ГЛИЦИНАМИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМКОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07C257/18 C07C255/59 C07D213/74 C07D295/155 C07D309/12 A61K31/155 A61K31/40 A61K31/435 A61K31/34 A61P7/02 

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Тк

Изобретение относится к производным N-(4-карбамимидофенил) глицинамида формулы (I), где Е обозначает водород или ОН, Q обозначает водород или алкил, R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R¹, R², R³, R¹ обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил, R² обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил, R³ обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от α-положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R), или необязательно замещенную аминогруппу, три из радикалов X¹-X⁴ обозначают группу C(R^a), C(R^b) или C(R^c), а четвертый обозначает С(R^d), R^a-R^d обозначают Н, ОН, NO₂, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, гетероарилалкилокси, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO₂-алкил, NH-SO₂-арил, две соседние группы R^a-R^b обозначают алкилендиоксигруппу, G¹ и G² обозначают водород, ОН, также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (IV), (V), (VI), которые используются в способах получения соединений формулы (I), и заключаются во взаимодействии альдегида формулы (II) с изонитрилом формулы R¹NC и аминобензамидином формулы (III), а также цианогруппу CN, в нитриле формулы (IV) превращают в амидиногруппу C(N-G¹)NH-G². Кроме этого, соединения формулы (I) обладают ингибирующей амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIа/тканевой фактор и благодаря этому свойству могут быть действующим веществом в фармкомпозиции. 5 с. и 7 з.п.ф-лы.

1. Производные N-(4-карбамимидофенил)глицинамида формулы

где Е обозначает водород или ОН;
Q обозначает водород или алкил;
R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R¹, R² и R³;
R¹ обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил;
R² обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил;
R³ обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от α-положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R) или необязательно защищенную аминогруппу;
N(Q, R) обозначает замещенный СООН- или СОО-алкилом пирролидино, пиперидино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил;
три из радикалов Х¹-Х⁴ независимо друг от друга обозначают группу C(R^a), С(R^b) или C(R^c), а четвертый радикал обозначает группу C(R^d) или N;
R^a-R^d независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO₂, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO₂-алкил, NH-SO₂-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCOO-алкил, NHCO-алкил-NH₂, NHCO-алкил-NH-G, аралкил-CONH, алкил-О-алкил-CONH, алкил-СООН, O-алкил-СООН или O-алкил-СОО-алкил, или две соседние группы R^a-R^d вместе обозначают алкилендиоксигруппу, причем не более трех радикалов из R^a-R^d могут иметь одинаковое значение и X¹ не может обозначать ССООН или ССОО-алкил;
G обозначает аминозащитную группу;
один из радикалов G¹ и G² обозначает водород, а другой радикал обозначает водород, алкил, ОН, алкоксигруппу, ароил, алканоил-ОСН₂, ароил-OCH₂ или группу СОО-R^g или OCO-R^g, где R^g обозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, алкоксигруппой, СООН или СОО-алкилом,
где гетероарил обозначает 5-10-членную ароматическую группу, которая содержит один или два атома азота,
где гетероциклил обозначает 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую группу, которая включает одно или два кольца и содержит один или несколько гетероатомов N, О и/или S,
и их гидраты или сольваты и физиологически приемлемые соли. 2. Соединения по п. 1, где Е, G² и Q обозначают водород, R обозначает алкил, арил, аралкил, бензгидрил, циклоалкилалкил или гетероарилалкил, G¹ обозначает водород, ОН или СОО-алкил, Х¹-Х⁴ обозначают группу С(R^a)-С(R^d) и R^a-R^d независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO₂, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СОО-алкил, NHSO₂-алкил или NHSO₂-арил, причем не более трех радикалов из R^a-R^d могут иметь одинаковое значение и Х¹ не может обозначать ССОО-алкил. 3. Соединения по п.1 или 2, где Е, G¹, G² и Q обозначают водород. 4. Соединения по п.1 или 3, где R обозначает алкил, в частности метил или этил, замещенный R¹, R² и R³, где, в частности, R¹ обозначает арил, прежде всего фенил или СООН, R² обозначает водород или арил, прежде всего фенил, и R³ обозначает водород. 5. Соединения по пп.1, 3 или 4, где Х¹-Х⁴ обозначают группу С(R^a)-C(R^d), в частности группу, где R³ обозначает Н, аралкилоксигруппу, прежде всего карбоксибензилоксигруппу; NHSO₂-арил, прежде всего фенилсульфониламино; аралкил-CONH, прежде всего фенилацетиламино, или О-алкил-СООН, прежде всего карбоксиметоксигруппу, R^b обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метокси- или этоксигруппу; R^c обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу; или аралкилоксигруппу, прежде всего бензилоксигруппу, и R^d обозначает Н или алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу. 6. Соединения по любому из пп.1-5, например,
(R, S)-N-бензил-2-(4-бензилокси-3-этоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид,
2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-N-бензил-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид. 7. Соединения по любому из пп.1 и 3-5, например,
(RS)-[2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]дифенилуксусная кислота,
(RS)- и (SR)-3-[(RS)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]-3-фенилпропионовая кислота,
(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(4-карбамимидоилфениламино)-2-(3,5-диметоксифенил)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(RS)-3-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифеноксиметил]бензойная кислота,
(RS)-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифенокси]уксусная кислота,
(S)-[(R)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота. 8. Соединения формулы I и их соли по пп.1-7, действующие как ингибиторы образования факторов коагуляции Ха, IХа и тромбина, индуцируемого фактором VIIa и тканевым фактором, предназначенные для получения фармацевтического средства для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением фактора свертываемости крови. 9. Соединения формулы


или

где Е, Q, R и Х¹-X⁴ имеют значения, указанные в п.1. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIa/тканевой фактор, содержащая действующее вещество и фармацевтически приемлемые эксципиенты, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединение по любому из пп.1-7. 11. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что альдегид формулы

подвергают взаимодействию с изонитрилом формулы R¹NC и 4-аминобензамидином формулы III

с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание. 12. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что цианогруппу CN, присутствующую в соответствующем нитриле формулы

превращают в амидиногруппу C(N-G¹)NH-G² с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.