ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/7052 A61K9/48 A61K9/16 A61K47/30 A61P31/04 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственным препаратам антибактериального действия в форме капсул, содержащим азитромицин, для лечения инфекций: дыхательных путей, лор-органов, кожи и мягких тканей и др. и к способу его изготовления.

Азитромицин относится к разряду "новых" макролидов - к азалидам, полусинтетическим производным группы эритромицина, отличительной особенностью которых является широкий спектр антибактериального действия, и пригоден для использования в качестве антибиотиков (см. Белоусов Ю.Б. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 1997 г., с. 319-320). Азитромицин был открыт независимо Brigt, патент США 4474768, и Kobrehel и др., патент США 4517359. В этих патентах описано, что азитромицин и некоторые его производные обладают антимикробными свойствами и, соответственно, могут быть использованы в качестве антибиотиков.

Известные лекарственные формы с содержанием данного антибиотика по патенту РФ 2128998, МПК 6 А 61 К 31/73, опубл. 20.04.99, выполнены в виде таблеток, суспензий и порошков для суспензий.

Известен лекарственный препарат в форме капсулы, содержащий азитромицин и фармацевтически приемлемые целевые добавки, выполненный в форме гранул, по патенту РФ 2130311, МПК 6 А 61 К 31/71, опубл. 20.01.99.

Этот лекарственный препарат является препаратом пролонгированного действия. Гранулы имеют полимерные покрытия с контролируемой проницаемостью для азитромицина в количестве, достаточном для создания желаемой скорости или характера контролируемого или замедленного высвобождения - до 6 часов и более при массе азитромицина от 2-7 г. Лекарственная форма может представлять капсулу, содержащую дозу на один прием.

В качестве прототипа взяты известные стандартные капсулы (Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 1, изд-е 14, М., 2000, с. 262-263), содержащие в качестве активного вещества азитромицин в виде порошка. На патологический процесс в организме лекарственная форма воздействует всей совокупностью свойств, а не только активным веществом. Однако сведений о фармацевтическом составе в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Известен способ получения лекарственного препарата, выполненного в гранулах, размещенных в капсуле и содержащих активное вещество и целевые добавки (см. Иванова Л.А. Технология лекарственных средств, ч. 2, с. 7-25; гл. 11). Способ включает смешение активного вещества с наполнителем, перемешивание порошков со связывающим агентом, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание гранул скользящим веществом и капсулирование.

Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного препарата антибактериального действия, который соответствует фармакопейным требованиям, быстро высвобождает активное вещество азитромицин и сохраняет высокую его активность, а также способ его получения.

Поставленная задача решается таким образом, что лекарственный препарат антибактериального действия, размещенный в капсуле и содержащий азитромицин и целевые добавки, согласно изобретению выполнен в форме гранул, при этом в качестве целевых добавок применены поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза и кальций стеариново-кислый при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: азитромицин 83,4-97,0 (предпочтительно 90,2); целлюлоза микрокристаллическая 1,5-5,0 (предпочтительно 3,2); поливинилпирролидон 3,0-9,0 (предпочтительно 5,6); кальций стеариново-кислый 0,2-1,0 (предпочтительно 1,0).

Предложенное соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивая быстроту высвобождения, точность дозирования, растворение, распадаемость гранул, удовлетворяя другим фармакопейным требованиям.

Совместное применение в лекарственной форме хорошо растворимого в воде поливинилпирролидона в указанных пропорциях обеспечивает быстрое высвобождение азитромицина из гранул в раствор. При его растворении через 45 мин в среду растворения переходит 95-100% азитромицина. Использование в качестве антифрикционного вещества кальция стеариново-кислого в указанной пропорции позволяет добиться хорошей текучести гранулята, обеспечивает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы и способствует нормальному проведению процесса капсулирования.

Капсулы желатиновые твердые должны соответствовать требованиям настоящих технических условий ТУ РБ 03278351.006-97.

Предлагаемый препарат характеризуется высокой биологической доступностью, позволяет регулировать высвобождение активного азитромицина с высокой скоростью и степенью всасывания из желудочно-кишечного тракта и транспортирования его в места воспаления. Новый лекарственный препарат выполняется в виде твердой лекарственной формы - капсулы с размещенными в ней гранулами.

Проведенные патентные исследования не выявили сходных технических решений, что позволяет сделать вывод о новизне и изобретательском уровне, т.к. данное решение не следует явным образом из существующего уровня техники.

Отечественная промышленность располагает всеми средствами (материалами, оборудованием), необходимыми для получения предлагаемого лекарственного препарата и его использования для лечения ряда инфекций.

Сущность предлагаемого технического решения поясняется описанием конкретного выполнения лекарственного препарата и способа его получения.

Предлагаемый лекарственный препарат антибактериального действия., размещенный в капсуле и содержащий азитромицин и целевые добавки, выполнен в форме гранул, при этом в качестве целевых добавок применены поливинилпирролидон, целлюлоза микрокристаллическая, кальций стеариново-кислый при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: азитромицин 83,4-97,0 (предпочтительно 90,2); поливинилпирролидон 3,0-9,0 (предпочтительно 5,6); целлюлоза микрокристаллическая 1,0-5,0 (предпочтительно 3,2).

В производстве лекарственного препарата используется типовое оборудование, применяемое на химико-фармацевтических заводах: вибросита, смесители, грануляторы лопастного типа с ситами для протирания влажных масс, для сухого гранулирования, смесители для сушки и опудривания, автоматы для наполнения капсул, упаковочные машины.

Способ получения предлагаемого лекарственного препарата включает операции, используемые в фармакологии: просев компонентов, смешивание азитромицина с целлюлозой микрокристаллической, приготовление увлажнителя, увлажнение смешанной массы увлажнителем, влажное гранулирование, сушку гранулята, сухое гранулирование, введение скользящего вещества для опудривания гранул, анализ гранул, капсулирование дозированных гранул в твердые капсулы.

При этом операции выполняются следующим образом.

1. Просев ингредиентов: поливинилпирролидон, кальций стеариново-кислый и целлюлозу микрокристаллическую просеивают через сита.

2. Смешивание ингредиентов: азитромицин смешивают с микрокристаллической целлюлозой в смесителе при следующем соотношении, мас.%: азитромицин 83,4-97,0; целлюлоза микрокристаллическая 1,5-5,0. Смесь перемешивают 20-30 мин до получения однородной массы.

3. Приготовление увлажнителя - 13% водного раствора поливинилпирролидона. Использование такого увлажнителя обеспечивает качественное проведение этапа влажного гранулирования - равномерное увлажнение и получение однородной массы при продавливании через сито. Увеличение концентрации увлажнителя приводит к упрочнению гранул, а следовательно, к ухудшению показателя "растворения".

4. Увлажнение смешанных ингредиентов увлажнителем.

5. Влажная грануляция через сито с диаметром отверстий 2,0 мм.

6. Сушка гранулята при 40-45^o.

Оптимальная остаточная влажность гранул после сушки составляет 5%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание гранул, ухудшается текучесть массы.

7. Сухая грануляция через сито с диаметром 1,0 м.

8. Введение кальция стеариново-кислого 0,2-1,0 мас.% для опудривания гранул в смесителе.

При анализе гранулята контролируют определенную среднюю массу, однородность дозирования, растворение.

9. Капсулирование. Желатиновые капсулы наполняют полученными гранулами на машине для наполнения капсул. Содержимое капсулы - 0,311 г, вес капсулы с содержимым - 0,38 г.

Капсулы с препаратом упаковывают в банки из желтого стекла, контурную или иную упаковку.

В примере конкретного получения лекарственного препарата используют: 902 г азитромицина, 10 г кальция стеариново-кислого, 56 г поливинилпирролидона и 32 г целлюлозы микрокристаллической.

Полученные капсулы со средней массой 0,38 г удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Растворение гранул капсулы за 45 мин составляет 95-100%.

Капсулы имеют хороший внешний вид и легко проглатываются, способны быстро набухать и растворяться: гарантируют не менее 90% растворения действующего вещества.

Высвобожденный азитромицин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, хорошо распределяется в органах и тканях, где достигает бактерицидных концентраций (в тканях легких, бронхиальном секрете, пазухах носа и др.).

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения инфекций дыхательных путей, лор-органов, кожи и мягких тканей. Лекарственный препарат размещен в капсуле и выполнен в форме гранул. Препарат содержит, мас. %: азитромицин 83,4-97, в качестве целевых добавок - микрокристаллическую целлюлозу 1,5-5,0, поливинилпирролидон 3,0-9,0 и кальций стеариново-кислый 0,2-1,0. Способ получения препарата осуществляют путем гранулирования с последующим капсулированием гранул. Антибактериальный лекарственный препарат соответствует формакопейным требованиям, обеспечивает распадаемость гранул и быстрое высвобождение активного вещества азитромицина, а также сохранение его высокой активности в организме. 2 с.п.ф-лы.

1. Лекарственный препарат антибактериального действия, размещенный в капсуле и содержащий азитромицин и целевые добавки, отличающийся тем, что он выполнен в форме гранул, при этом в качестве целевых добавок применены поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза и кальций стеариново-кислый при следующем соотношении ингредиентов, мас. %: азитромицин - 83,4-97, микрокристаллическая целлюлоза 1,5-5,0, поливинилпирролидон 3,0-9,0, кальций стеариново-кислый 0,2-1,0. 2. Способ получения лекарственного препарата, охарактеризованного по п. 1, который включает смешение азитромицина с микрокристаллической целлюлозой, увлажнение полученной массы 13% водным раствором поливинилпирролидона, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение стеариново-кислого кальция, опудривание гранул и капсулирование.