ПРОИЗВОДНОЕ ПРОТОБЕРБЕРИНОВОЙ СОЛИ, 7,8-ДИГИДРОПРОТОБЕРБЕРИН И ЕГО СОЛЬ, ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕРБЕРИНОВЫХ СОЛЕЙ Российский патент 2003 года по МПК C07D455/03 A61K31/47 

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Ти

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), которые проявляют противогрибковую активность in vitro против грибковых микроорганизмов, включая кожные гифомицеты, такие как Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Sporothrix schenckii, Aspergillus или Candida. Соединения I и II проявляют противогрибковую активность in vitro при концентрациях 1-100 мкг/мл, в формулах (I) и (II) R¹, R² и R⁴ одинаковые или различные С₁-С₅ алкокси, R³ - Н или С₁-С₁₀ алкил, А^- - ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, R⁵ - Н, пиридилметил, замещенный пиридилметил или группа формулы (ХI), где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковые или различные независимо друг от друга - Н, галоген, С₁-С₅ алкил, трифторметил, фенил, замещенный фенил, нитро, С₁-С₄ алкокси, трифторметокси, гидрокси, фенокси, винил, метоксикарбоксил. 6 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Производное протобербериновой соли следующей химической формулы (I):

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-CH₂-O-);
R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил;
А^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси;
R⁵ представляет пиридилметил или группу, имеющую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А^- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат. 2. Производное протобербериновой соли по п. 1, где А^-представляет группу, выбранную из группы, включающей нитрат, сульфат, ацетат, фторид, хлорид, иодид и бромид. 3. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-О-СН₂-О-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 3,4-диметилбензил, и А^- является хлоридом. 4. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-O-СН₂-O-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-(трет-бутил)бензил, и А^- является хлоридом. 5. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-О-СН₂-О-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-фенил-бензил, и А^- является хлоридом. 6. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-O-СН₂-O-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-изопропилбензил, и А^- является хлоридом. 7. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-O-СН₂-O-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-(трет-бутил)бензил, и А^- является йодидом. 8. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹ представляет пропокси, R² представляет пропокси, R³ представляет водород, R⁴ представляет пропокси, R⁵ представляет водород, и А^- является йодидом. 9. 7,8-Дигидропротоберберин и его соль следующей химической формулы (II):

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-СН₂-O-);
R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил;
R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси;
R⁵ представляет группу следующей химической формулы (XI):

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо друг от друга представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₈ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси. 10. Производное 7,8-дигидропротоберберина и его соль по п. 9, где R¹-R² представляют метилендиокси (-О-СН₂-О-), R³ представляет октил (-C₈H₁₇), R⁴ представляет метокси, и R⁵ представляет водород. 11. Производное 7,8-дигидропротоберберина и его соль по п. 9, где R¹ представляет пропокси, R² представляет пропокси, R³ представляет водород, R⁴ представляет пропокси, и R⁵ представляет водород. 12. Противогрибковая композиция, содержащая производные протобербериновых солей формулы (I), представленной ниже, и фармацевтически приемлемый эксципиент

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-CH₂-O-);
R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил, А^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси;
R⁵ представляет пиридилметил или группу, имеющую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А^- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат. 13. Противогрибковая композиция, содержащая производные 7,8-дигидропротобербериновых солей формулы (II), представленной ниже, и фармацевтически приемлемый эксципиент

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-О-СН₂-О-);
R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил;
R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси;
R⁵ представляет группу, имеющую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси. 14. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли химической формулы (V), представленной ниже, в котором бербериновую соль приведенной ниже химической формулы (III) подвергают взаимодействию с NaBH₄ и карбонатом калия в спиртовом растворителе с получением дигидроберберина представленной ниже химической формулы (VI), полученное таким путем соединение подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (R₅-X) в ацетонитрильном растворе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина приведенной ниже химической формулы (VII), и полученное таким путем соединение окисляют при помощи N-хлорсукцинимида (NCS) в хлороформном растворе




где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-СН₂-O-);
X^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R⁵ представляет водород, пиридилметил или группу, имеющую следующую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси. 15. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли по п. 14, в котором 1,0 моль бербериновой соли химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль NaBH₄ и 2,0-4,0 моль карбоната калия в спиртовом растворителе с получением дигидроберберина химической формулы (VI). 16. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли по п. 14, в котором дигидроберберин химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль алкильного заместителя (R₅-X) в органическом растворителе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина химической формулы (VII). 17. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли химической формулы (V), в котором пальматиновую соль химической формулы (III) подвергают взаимодействию с NaBH₄ и карбонатом калия с получением дигидропальматина химической формулы (VI), полученное таким путем соединение подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (R₅-X) с получением 13-алкилдигидропальматина химической формулы (VII), представленной ниже, и полученное таким путем соединение окисляют при помощи N-бромсукцинимида (NBS)




где R¹ и R² могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-СН₂-O-);
Х^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R⁵ представляет водород, пиридилметил или группу, имеющую следующую химическую формулу (XI):

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, трифторметокси, гидрокси, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А^- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат. 18. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли по п. 17, в котором 1,0 моль пальматиновой соли химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль NaBH₄ и 2,0-4,0 моль карбоната калия в спиртовом растворе с получением дигидропальматина химической формулы (VI). 19. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли по п. 17, в котором дигидроберберин химической формулы (VI) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль алкильного заместителя (R₅-X) в органическом растворителе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина химической формулы (VII).