СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ТРИТИЕВОЙ МЕТКИ В ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ МЕТИЛ-(Е)-{2-[6-(2-ЦИАНОФЕНОКСИ)ПИРИМИДИН-4-ИЛОКСИ]ФЕНИЛ}-3-МЕТОКСИАКРИЛАТ Российский патент 2001 года по МПК C07B59/00 C07D239/52 

Описание патента на изобретение RU2163903C2

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение при биохимических и медико-биологических исследованиях.

Современные методы исследования физиологически активных соединений требуют их наличия в виде высокомеченых соединений.

Многие физиологически активные соединения лабильны в условиях гидрирования и поэтому при получении высокомеченных тритием соединений приходится прибегать к набору щадящих приемов, обеспечивающих сохранение структуры исходных соединений.

Одним из таких известных, лабильных в условиях гидрирования органических физиологически активных соединений является например алпразолам. Известен способ получения данного высокомеченного тритием органического соединения путем получения тритиевой воды при выдерживании PdO или смеси PdO с PdO/Al2O3 в атмосфере газообразного трития при нагревании, осуществления взаимодействия исходного ароматического вещества с полученной тритиевой водой в среде диоксана в смеси с триэтиламином. Данным известным способом предусмотрено выполнение вакуумирования реактора перед его заполнением газообразным тритием и замораживание реактора при его повторном вакуумировании (патент РФ N 2083579, C 07 D 487/04, опубл. 10.07.97 [1] - прототип).

Данным известным способом удается получать высокомеченные тритием органические вещества, в состав молекулы которых входят галлоид-арилы, гетероциклы и которые поэтому лабильны в условиях гидрирования.

Среди физиологически активных соединений имеются такие соединения, которые не только лабильны в условиях проведения реакции гидрирования, но и чувствительны к присутствию кислорода. Такие соединения не удается получить известным способом [1] в виде высокомеченных тритием соединений.

Одним из таких соединений, которое чувствительно к присутствию кислорода и лабильно в условиях проведения реакции гидрирования, является известное соединение: метил- (E)-{2[6-(2-цианофенокси) пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат формулы I

The Merck Index an encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals Elevehtth Edition and 12 th. 1989 - 1996, N V. USA [2].

Данное известное соединение обладает физиологической (фунгицидной) активностью (C. Albert et al., Proc. 1988. Br. Grop. Prot. Conf. - Pests Dis., 1, 17, Patent EP 120321 [3]).

Однако известное соединение формулы I не описано в виде высокомеченного тритием соединения.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является подбор условий, позволяющих получать высокомеченные тритием органические соединения, лабильные как в условиях гидрирования, так и в присутствии кислорода, что обеспечивает возможность получения новых высокомеченных тритием органических соединений.

Данный технический результат достигается тем, что способ введения тритиевой метки в органические соединения, лабильные в присутствии кислорода и в условиях проведения реакции гидрирования заключается во внесении в реактор твердых и жидких компонентов реакционной смеси: исходного соединения, подвергаемого введению в него метки, растворителя в виде смеси диоксана с триэтиламином и катализатора в виде PdO или смеси PdO с PdO/Al2O3, замораживании нижней части реактора в месте расположения в нем твердых и жидких компонентов, вакуумировании реактора, переносе растворителя в верхнюю часть реактора за счет ее замораживания, заполнении реактора газообразным тритием, получение тритиевой воды и конденсации ее в верхней части реактора путем нагревания его нижней части при сохранении охлаждения в его верхней части, перемораживании полученной тритиевой воды вместе с растворителем в нижнюю часть реактора путем снятия охлаждения с верхней части реактора и охлаждения его нижней части, замораживании всего объема реактора, удалении избыточного газообразного трития путем повторного вакуумирования реактора и осуществлении взаимодействия исходного соединения с полученной тритиевой водой путем прекращения охлаждения реактора и перемешивания реакционной смеси при температуре 18-25oC в течение 12-20 ч.

Указанный технический результат достигается также получением высокомеченного тритием метил-(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси]фенил}-3- метоксиакрилата формулы I

Согласно известному способу [1] высокомеченные тритием органические соединения можно получать, если в реактор внести исходное вещество, PdP и PdO/Al2O3, подвергнуть реактор вакуумированию, напустить в него газообразный тритий и подвергнуть содержимое реактора нагреванию при 69-71oC в течение 15-20 мин. При этом происходит образование тритиевой воды, пары которой заполняют объем нагреваемого реактора. Для того чтобы исключить потерю образовавшейся тритиевой воды, реактор замораживают, вакуумируют для удаления избыточного газообразного трития, вносят в реактор смесь диоксана с триэтиламином и после герметизации реактора в нем проводят реакцию взаимодействия исходного вещества со свежеполученной тритиевой водой. Таким образом, компоненты реакционной массы вносят в реактор дважды: сначала в виде PdO или смеси PdO с PdO/Al2O3 и исходного вещества, а затем - в виде смеси диоксана с триэтиламином. Такое двукратное внесение в реактор компонентов смеси создает вероятность контакта исходного вещества с кислородом воздуха, что вызывает деструкцию целевого продукта, если тритиевую метку вводят в органическое соединение, лабильное в присутствии кислорода.

Способом согласно изобретению приняты меры по исключению возможности контакта исходного вещества с кислородом воздуха. В соответствии со способом согласно изобретению все твердые и жидкие компоненты реакционной смеси вносят в реактор за один раз, что исключает необходимость вторичного вскрытия реактора, выполняемого при реализации известного способа [1], не предназначенного для введения метки в соединения, которые одновременно чувствительны к присутствию кислорода и лабильны в условиях проведения реакции гидрирования.

Для исключения потерь во время первого вакуумирования внесенной одновременно с другими компонентами смеси диоксида с триэтиламином перед данным вакуумированием способом согласно изобретению предусмотрено замораживание внесенных компонентов. После заполнения реактора газообразным тритием реакцию образования тритиевой воды ведут путем выдерживания реакционной смеси при 69-71oC. Однако в отличие от известного способа [1], при реализации которого образующаяся при нагревании реакционной смеси тритиевая вода в виде паров заполняет объем реактора, при реализации нового способа реактор охлаждают жидким азотом (замораживают) в верхней его части. Это обеспечивает локальный сбор конденсата образующейся тритиевой воды, а также диоксана и триэтиламина.

Далее, как и в известном способе [1], вакуумированию подвергают охлаждаемый жидким азотом реактор, что исключает потери свежеобразованной тритиевой воды, а также паров диоксана и триэтиламина. Затем осуществляют герметизацию реактора и перемораживают тритиевую воду и растворитель замораживанием его нижней части, в которой находится органическое вещество и катализатор. После прекращения замораживания реактора при его последующем выдерживании при комнатной температуре с перемешиванием реакционной смеси происходит реакция свежеобразованной тритиевой воды с исходным веществом с образованием высокомеченного тритием целевого продукта.

Способ иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. Синтез высокомеченного тритием метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси] фенил} -3-метоксиакрилата. В реакционную ампулу (реактор) помещают исходное органическое соединение - 10 мг метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси] фенил} -3-метоксиакрилата, 50 мг PdO и 300 мкл смеси диоксана с триэтиламином (30: 1). Нижнюю часть реактора (ампулы) замораживают жидким азотом, вакуумируют, перемораживают растворитель в верхнюю часть реактора, не прекращая охлаждения, напускают газообразный тритий до давления 300 гПа и нагревают окись палладия при 65-85oC. Образовавшаяся тритиевая вода конденсируется в охлажденной зоне. Затем охлаждение верхней части ампулы снимают, перемораживают тритиевую воду и растворитель в зону, где находится катализатор и исходное органическое соединение. При температуре жидкого азота реактор вакуумируют, герметизируют и нагревают до комнатной температуры. Реакцию ведут при перемешивании при комнатной температуре 12-20 ч. Затем содержимое ампулы реактора замораживают жидким азотом, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (5х0,5 мл). Тритиевую воду удаляют многократным упариванием полученного продукта с метанолом (5х3 мл). Целевой продукт очищают методом ВЭЖХ на колонке Separon C18, 7 мкм, 4х150 мм, v - 0,8 мл/мин, в системе 70% метанола с 0,1% трифторуксусной кислотой, время удерживания - 5,47 мин (радиохимическая чистота после выделения - выше 97%).

Выход меченого метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси]фенил} -3-метоксиакрилата - 15-20% с молярной радиоактивностью:
а) при проведении реакции 12 ч - 3,0 Ки/ммоль,
б) при проведении реакции 20 ч - 4,5 Ки/ммоль.

Пример 2. По методике примера 1 был получен высокомеченный тритием метил(E)-{ 2[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси] фенил} -3-метоксиакрилат, но при этом была использована смесь PdO и 5% PdO/Al2O3. После последнего замораживания реактор выдерживали при температуре 18oC.

Выход меченого метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси]фенил} -3-метоксиакрилата - 10-15%, молярная радиоактивность - 2,8 Ки/ммоль. Способом согласно изобретению были получены также другие меченые соединения из исходных соединений, лабильных в условиях гидрирования и чувствительных к присутствию кислорода, в том числе ненасыщенные, гетероароматические серусодержащие соединения.

Таким образом, способ согласно изобретению позволяет получать высокомеченные тритием соединения из исходных соединений, которые лабильны к условиям гидрирования и чувствительны к присутствию кислорода.

Похожие патенты RU2163903C2

название год авторы номер документа
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ (2-ПРОПИЛЕН-4,6-ДИМЕТИЛ-8-ОКСИМЕТИЛ)ОКТИЛ-(3'-ОКСИ-4',5',6'-ТРИМЕТИЛ-6'-ЕН )ГЕПТИЛКЕТОН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1998
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2143431C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ N-[3-(3-ЦИАНОПИРАЗОЛО[1,5-А]ПИРИМИДИН-7-ИЛ)ФЕНИЛ]-N-ЭТИЛАЦЕТАМИД 2000
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2183610C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ АЛПРАЗОЛАМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1994
  • Нагаев И.Ю.
  • Шевченко В.П.
  • Потапова А.В.
  • Мясоедов Н.Ф.
RU2083579C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЕ ТРИТИЕМ МОНОФТОРХИНОЛОНЫ 2001
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2191187C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ N-МЕТИЛ-N-2-ПРОПИНИЛБЕНЗИЛАМИН 2001
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2197457C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЕ ТРИТИЕМ КОЭНЗИМ А ИЛИ АЦЕТИЛ-КОЭНЗИМ А 1998
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2143416C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ ЦИКЛОСПОРИН А 1998
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2144017C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ [H] (S)-АЛЬФА-ЦИАНО-3-ФЕНОКСИБЕНЗИЛ-(1R)-(2`,2`-ДИБРОМВИНИЛ)-2,2- ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСИЛАТ 2003
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
  • Шевченко К.В.
RU2248965C1
ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ [H]-РАПАМИЦИН 2003
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2233285C1
ВЫСОКОМЕЧЕННАЯ ТРИТИЕМ 7-(4'-ДИМЕТИЛАМИНО-ФЕНИЛ)-7-ОКСО-2,4-ГЕПТАДИЕНГИДРОКСАМОВАЯ КИСЛОТА 2001
  • Шевченко В.П.
  • Мясоедов Н.Ф.
  • Нагаев И.Ю.
RU2206562C1

Реферат патента 2001 года СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ТРИТИЕВОЙ МЕТКИ В ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ МЕТИЛ-(Е)-{2-[6-(2-ЦИАНОФЕНОКСИ)ПИРИМИДИН-4-ИЛОКСИ]ФЕНИЛ}-3-МЕТОКСИАКРИЛАТ

Использование: в органической химии, при биохимических и медико-биологических исследованиях. Сущность изобретения: предложен способ получения высокомеченных тритием органических соединений, чувствительных к присутствию кислорода, лабильных в условиях гидрирования. Выдерживанием РdО или смеси PdO c PdO/Al2O3 в атмосфере газообразного трития при нагревании получают тритиевую воду. Целевой продукт получают выдерживанием исходного органического вещества с получением тритиевой воды в среде диоксана в смеси с триэтиламином. В реактор вносят весь необходимый набор твердых и жидких компонентов реакционной смеси. Затем реактор замораживают в месте их расположения, вакуумируют, заполняют газообразным тритием, после чего замораживание переносят в верхнюю часть реактора, а его нижнюю часть с компонентами реакции нагревают. После повторного вакуумирования реактора вновь замораживают его нижнюю часть, выдерживают замороженным, а после прекращения замораживания выдерживают 12-20 ч при температуре 18-25°С с перемешиванием содержимого. По новому способу получено новое высокомеченное тритием органическое соединение метил-(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат формулы I. 2 с.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 163 903 C2

1. Способ введения тритиевой метки в органические соединения, лабильные в присутствии кислорода и в условиях проведения реакции гидрирования, заключающийся во внесении в реактор твердых и жидких компонентов реакционной смеси: исходного соединения, подвергаемого введению в него метки, растворителя в виде смеси диоксана с триэтиламином и катализатора в виде PdO или смеси PdO с PdO/Al2O3, замораживании нижней части реактора в месте расположения в нем твердых и жидких компонентов, вакуумировании реактора, переносе растворителя в верхнюю часть реактора за счет ее замораживания, заполнении реактора газообразным тритием, получении тритиевой воды и конденсации ее в верхней части реактора путем нагревания его нижней части при сохранении охлаждения в его верхней части, перемораживании полученной тритиевой воды вместе с растворителем в нижнюю часть реактора путем снятия охлаждения с верхней части реактора и охлаждения его нижней части, замораживании всего объема реактора, удалении избыточного газообразного трития путем повторного вакуумирования реактора и осуществлении взаимодействия исходного соединения с полученной тритиевой водой путем прекращения охлаждения реактора и перемешивания реакционной смеси при температуре 18-25oC в течение 12-20 ч. 2. Высокомеченный тритием метил-(Е)-{2-[6-(2-цианофенокси) пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат формулы I

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2163903C2

ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ АЛПРАЗОЛАМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1994
  • Нагаев И.Ю.
  • Шевченко В.П.
  • Потапова А.В.
  • Мясоедов Н.Ф.
RU2083579C1
СПОСОБ ОБРАБОТКИ ВОДЫ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2003
  • Мынка А.А.
  • Сидуленко О.А.
  • Синенко Е.И.
RU2253624C1
Устройство для полунепрерывного литья фланцевых труб 1972
  • Давыдов Виктор Александрович
  • Найденов Георгий Макарович
  • Иванов Владислав Григорьевич
  • Гольдштейн Леонид Борисович
  • Озимин Юрий Сергеевич
  • Послятур Аркадий Александрович
  • Тихомиров Иван Николаевич
  • Меламед Александр Маркович
SU468695A1
US 5196577 A1, 23.03.1997
УСТРОЙСТВО ДЛЯ КОНТРОЛЯ РАЗОБЩЕННОСТИ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ЦЕПЕЙ 0
SU359621A1
Система впрыска топлива в двигатель внутреннего сгорания 1971
  • Маух Харальд
  • Хандтманн Дитер
  • Хауг Герхард
  • Рейхардт Вольфганг
  • Целлер Ханс
  • Цеендер Эрнст
  • Кнапп Хайнрих
SU442612A1
УСТРОЙСТВО для ОТБОРА И ЗАМЕРА ГАЗА ПРИ ГАЗОВОЛ\ КАРОТАЖЕ И ГАЗОМЕТРИИ 0
  • С. М. Гуревич, А. С. Гуревич, И. Т. Мищенко, Ф. Г. Огородников
  • В. Н. Рылков
SU307179A1

RU 2 163 903 C2

Авторы

Шевченко В.П.

Мясоедов Н.Ф.

Нагаев И.Ю.

Даты

2001-03-10Публикация

1998-10-05Подача