БИАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2003 года по МПК C07C39/21 C07C39/15 C07C33/26 C07C33/28 C07C43/166 C07C217/86 A61K31/05 A61K31/45 A61K31/75 A61K31/85 A61K7/48 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Описываются биароматические соединения общей формулы I, где R₁ - атом водорода или радикал -(CH₂)_n-OR₇, R₂ - радикал-СН₂)_n-OR₈, -X-Y - связь, выбранная из связей которые могут быть связаны как слева направо, так и справа налево, R₃ - цепь, имеющая 4-8 атомов углерода, замещенная одной или несколькими гидроксильными группами, причем гидроксильные группы могут быть защищены в форме группы метокси, и возможно, кроме того, могут быть замещены одной или несколькими группами низшего алкила и/или в которой один или несколько атомов углерода цепи могут быть заменены одним или несколькими атомами кислорода или азота, при этом атомы азота могут быть при необходимости замещены радикалами низшего алкила, и/или в которой одна или несколько ординарных связей цепи заменены одной или несколькими двойными связями или двойной связью и тройной связью, R₃ находится на бензольном цикле в пара- или метаположении к связи X-Y, R₄, R₅, R₆, одинаковые или различные, означают атом водорода, низший алкил, радикал -OR₁₀, n равно 0 или 1, R₇ и R₈ - водород, R₉ - водород или низший алкил, W - атом кислорода, серы, радикал -СН₂- или радикал NH-, замещенный низшим алкилом, R₁₀ - низший алкил, и оптические или геометрические изомеры указанных соединений. Описываются также фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецепторов витамина D, и косметическая композиция для ухода за телом или волосами на основе указанных соединений. Технический результат - разработка новых соединений, которые проявляют селективную активность в отношении пролиферации и дифференцировки клеток. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.

1. Биароматические соединения общей формулы I

в которой R₁ означает атом водорода или радикал -(CH₂)_n-OR₇;
R₂ означает радикал -(CH₂)_n-OR₈;
n, R₇ и R₈ имеют значение, указанное ниже;
-X-Y означает связь, выбранную из связей формул (a)-(d), которые могут быть связаны как слева направо, так и справа налево:

где R₉ и W имеют значение, указанное ниже;
R₃ означает цепь, имеющую 4-8 атомов углерода, замещенную одной или несколькими гидроксильными группами, причем гидроксильные группы могут быть защищены в форме группы метокси и, возможно, кроме того, может быть замещена одной или несколькими группами низшего алкила и/или в которой один или несколько атомов углерода цепи могут быть заменены одним или несколькими атомами кислорода или азота, при этом атомы азота могут быть при необходимости замещены радикалами низшего алкила, и/или в которой одна или несколько ординарных связей цепи заменены одной или несколькими двойными связями или двойной связью и тройной связью;
R₃ находится на бензольном цикле в пара- или метаположении к связи X-Y;
R₄, R₅ и R₆, одинаковые или различные, означают атом водорода, низший алкил, радикал -ОR₁₀, где R₁₀ имеет значение, указанное ниже;
n равно 0 или 1;
R₇ и R₈ означают атом водорода;
R₉ означает атом водорода или радикал низший алкил;
W означает атом кислорода, серы, радикал -СН₂- или радикал NH-, замещенный низшим алкилом;
R₁₀ означает низший алкил,
и оптические или геометрические изомеры указанных соединений. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что низшие алкильные радикалы выбирают из метила, этила, третбутила и гексила. 3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, состоящей из:
3-гидроксиметил-5-{2-[3-(5-гидрокси-5-метилгексил)-фенил]винил}фенола;
3-гидроксиметил-5-(2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)-фенил]винил}фенола;
3-[3-(5-гидрокси-1,5-диметилгексил)феноксиметил]-5-гидроксиметилфенола;
6-[3-'(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -2-метил-гепта-3,5-диен-2-ола;
6-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метил-гексан-2-ола;
6-[3-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)фенил]-2-метил-гептан-2-ола;
1-[3-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)фенил]-3-этилоктан-3-ола;
5-(2-[4-(5-гидрокси-5-метилгексил)фенил]винил)бензол-1,3-диола;
5-(2-[4-(5-гидрокси-5-метилгексил)фенил]этил}бензол-1,3-диола;
5-(2-(4-(6-гидрокси-6-метилгептил)фенил]винил)бензол-1,3-диола;
5-{2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)фенил]винил}бензол-1,3-диола;
5-{2-[4-(6-гидрокси-6-метилгептил)фенил]этил}бензол-1,3-диола;
5-(2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)фенил]этил}бензол-1,3-диола;
2-гидроксиметил-4-{2-[3-(5-гидрокси-5-метилгексил)-фенил]винил}фенола;
2-гидроксиметил-4-(2-[4-(5-гидрокси-5-метилгексил)-фенил]винил}фенола;
2-гидроксиметил-4-{2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)-фенил]винил} фенола;
2-гидроксиметил-4-{2-[4-(6-гидрокси-6-метилгептил)-фенил]винил} фенола;
2-гидроксиметил-4-{2-[3-(5-гидрокси-5-метилгептил)-фенил]этил} фенола;
2-гидроксиметил-4-{2-[4-(5-гидрокси-5-метилгексил)-фенил]этил} фенола;
2-гидроксиметил-4-{2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)-фенил]этил} фенола;
2-гидроксиметил-4-{2-[4-(6-гидрокси-6-метилгептил)-фенил]этил) фенола;
2-гидроксиметил-5-(2-[4-(5-гидрокси-5-метилгексил)-фенил]винил} фенола;
6-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метилгептан-2-ола;
4-[3-(5-гидрокси-1,5-диметилгексил)феноксиметил]-2-гидроксиметилфенола;
6-{3-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)винил]фенил}-2-метилгексан-2-ола;
7-(4-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)винил]фенил}-2-метилгептан-2-ола;
6-{4-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)винил]фенил}-2-метилгексан-2-ола;
5-{2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)фенил]-1-метилвинил}бензол-1,3-диола;
5-(2-[3-(5-гидрокси-5-метилгексил)фенил]винил}бензол-1,3-диола;
5-[3-(6-гидрокси-б-метилгептил)феноксиметил]бензол-1,3-диола;
5-{2-[3-(7-гидрокси-7-метилокт-1-енил)фенил]-винил}бензол-1,3-диола;
5-{2-[3-(7-гидрокси-7-метилоктил)фенил]винил)-бензол-1,3-диола;
4-(2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)фенил]винил}бензол-1,2-диола;
3-{2-[3-(6-гидрокси-6-метилгептил)фенил]винил}фенола;
6-{3-[2-(3,5-бисгидроксиметилфенил)винил]фенил)-2-метилгексан-2-ола;
3-{2-[3-(7-гидрокси-7-метилоктил)фенил]винил}фенола;
7-(3-[2-(3,5-бисгидроксиметилфенил)винил]фенил}-2-метилгептан-2-ола;
7-(3-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)винил]фенил}-2-метилгептан-2-ола;
7-{3-[2-(4-гидроксиметилфенил)винил]фенил}-2-метилгептан-2-ола;
4-{2-[3-(7-гидрокси-7-метилокт-1-енил)фенил]винил}-бензол-1,2-диола;
7-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенилэтинил)фенил]-2-метилгептан-2-ола;
5-(2-[3-(6-гидрокси-6-метилгеп-1-енил)фенил]-винил}бензол-1,3-диола;
5-{2-[3-(7-этил-7-гидроксинон-1-енил)фенил]-винил}бензол-1,3-диола;
5-{ 2-[3-(7-гидрокси-1-метокси-1,7-диметилоктил)фенил] -винил} бензол-1,3-диола;
5-{ 2-[3-(6-гидрокси-1-метокси-1,6-диметилгептил)фенил] -винил} бензол-1,3-диола;
5-{2-[3-(5-гидроксипентил)фенил]винил}бензол-1,3-диола;
5-(2-[3-(5-гидрокси-6-метилгептил)фенил]винил}бензол-1,3-диола;
5-{2-[3-(6-гидрокси-7-метилоктил)фенил]винил}бензол-1,3-диола;
5-(2-[3-(5-гидрокси-6-метилгепт-1-енил)фенил]винил}-бензол-1,3-диола;
5-(2-[3-(6-гидрокси-7-метилокт-1-енил)фенил]винил}-бензол-1,3-диола;
5-{2-[3-(1,6-дигидрокси-1,6-диметилгептил)фенил]-винил}бензол-1,3-диола;
5-{ 2-[3-(6-гидрокси-1,6-диметилгепт-1-енил)фенил] -винил}бензол-1,3-диола;
6-{ [3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]метиламино)-2-метилгексан-2-ола;
5-{ [3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]метиламино}-2-метилпентан-2-ола;
6-{ [3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] метиламино}-3-этилгексан-3-ола;
7-{ [3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] метиламино}-3-этилгептан-3-ола;
5-{ [3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] этиламино}-2-метилпентан-2-ола;
6-{[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-амино)-3-этилгексан-3-ола;
7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этил-3-октанола;
(4Е, 6Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -3-этилокта-4,6-диен-3-ола;
(4E, 6Z)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -3-этилокта-4,6-диен-3-ола;
7-[4-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этил-3-октанола;
(4Е, 6Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -3-этилнона-4,6-диен-3-ола;
(4Е, 6Z)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -3-этилнона-4,6-диен-3-ола;
(Е)-6-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метилгепт-3-ен-2-ола;
(Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилокт-4-ен-3-ола;
(Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилокт-6-ен-3-ола;
(Z)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилокт-6-ен-3-ола;
(Е)-8-(3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метилнон-7-ен-2-ола;
(Z)-8-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метилнон-7-ен-2-ола;
(Е)-9-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилдец-8-ен-3-ола;
(Z)-9-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилдец-8-ен-3-ола;
8-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метилнонан-2-ола;
9-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилдекан-3-ола;
(Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -3-этилокт-6-ен-4-ин-3-ола;
(3Е, 5Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -2,7-диметилокта-3,5-диен-2-ола;
(4Е, 6Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)фенил] -3-этилокта-4,6-диен-3-ола;
(3Е, 5Е)-6-[3-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)фенил] -2-метилгепта-3,5-диен-2-ола;
(Z)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилнон-6-ен-3-ола;
(Z)-6-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метилокт-5-ен-2-ола;
(Z)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилдец-6-ен-3-ола;
(Z)-6-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-2-метилнон-5-ен-2-ола;
(Z)-8-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилнон-7-ен-3-ола;
(Е)-8-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилнон-7-ен-3-ола;
8-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этилнонан-3-ола;
7-[5-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)-2-метоксифенил] -3-этилнона-4,6-диен-3-ола;
1-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] этанон-0-(2-гидрокси-2-метилпропил)оксима;
1-{ 1-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] пропокси}-3-этилпентан-3-ола;
(Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)фенил]-3-этилнон-6-ен-3-ола;
(Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилсульфанил)фенил] -3-этилокт-6-ен-3-ола;
(Е)-7-{ 3-[(3,4-бисгидроксиметилбензил)метиламино] фенил} -3-этилокт-6-ен-3-ола;
(Е)-6-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил] -3-этил-6-метилгепт-4-ен-3-ола;
7-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]-3-этил-7-метилоктан-3-ола;
(Е)-3-этил-7-[3-(4-гидроксиметилфеноксиметил)фенил]нон-6-ен-3-ола;
(Е)-3-этил-7-[(Е)-3-(3-гидроксиметил-4-метилфенокси-метил) фенил] нон-6-ен-3-ола;
(Е)-7-[3-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)фенил]-3-этилокт-6-ен-3-ола;
(Е)-3-этил-7-[3-(3-гидроксиметилфеноксиметил)фенил]нон-6-ен-3-ола;
(Е)-3-этил-7-[3-(4-гидроксиметилфеноксиметил)фенил]нон-6-ен-3-ола. 4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они имеют по меньшей мере одну, предпочтительно все следующие характеристики: R₁ означает радикал -(CH₂)_nOH; R₂ означает радикал -(CH₂)_nOH; X-Y означает связывающий фрагмент формулы (а); R₃ означает цепь с 4-8 атомами углерода, замещенную по меньшей мере одним гидроксилом и низшим алкилом. 5. Соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений пролиферации и/или дифференцировки кератиноцитов и раковых заболеваний. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецепторов витамина Д, отличающаяся тем, что она содержит в фармацевтически приемлемом носителе, по меньшей мере, одно из соединений, определенных в любом из пп.1-5. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-5 составляет 0,001-5 мас.% от общей массы композиции. 8. Косметическая композиция для ухода за телом или волосами, отличающаяся тем. что она содержит в косметически приемлемом носителе, по меньшей мере, одно из соединений, определенных в любом из пп.1-5. 9. Косметическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) составляет 0,001-3 мас.% от общей массы композиции.