ТЕТРАГИДРО-ГАММА-КАРБОЛИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2003 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P25/00 C07D519/00 C07D519/00 C07D473/00 C07D471/00 C07D519/00 C07D471/00 C07D487/04 C07D519/00 C07D471/00 C07D513/04 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Тт

Изобретение относится к тетрагидро-гамма-карболинам формулы (I), где R¹, R², D, Alk и n такие, как определено в формуле изобретения. Также описана фармацевтическая композиция для связывания с рецепторами 5-НТ₂, 5НТ_2a и α₂ на основе этих соединений. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. Изобретение может быть использовано в медицине. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 9 табл.

1. Тетрагидро-гамма-карболины формулы (I)

его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения или стереохимически изомерная форма,
в которой
R¹ представляет водород, C_1-6-алкил, арил или C_1-6 алкил, замещенный арилом;
R² представляет, каждый независимо, галоген, гидрокси, C_1-6алкил или C_1-6 алкилокси;
n=0 или 1;
Alk представляет C_1-6 алкандиил;
D представляет радикал формулы



в которых каждый Х независимо представляет S или NR¹²;
R³ представляет водород, C_1-6алкил, арил или арилC_1-6aлкил;
R⁴ представляет водород, амино, моноили ди(C_1-6алкил) амино или моно или ди(арил C_1-6алкил) амино;
R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет водород или C_1-6алкил;
R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет водород, C_1-6алкил или арил; или
R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовывать бивалентный радикал -R⁴-R⁵ - формулы
-СН₂-СН₂-СН₂- (а-1);
-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (а-2);
-СН=СН-СН₂- (а-3);
-СН₂-СН=СН- (а-4)
или
-СН=СН-СН=СН- (а-5);
где один или два атома водорода указанных радикалов (а-1)-(а-5), каждый независимо, может быть замещен галогеном, C_1-6алкилом, трифторметилом или C_1-6алкокси; или
-R⁴ -R⁵ - может представлять также
-S-CH₂-CH₂- (a-6);
-S-CH₂-CH₂-CH₂- (а-7);
-S-CH=CH- (а-8);
-NH-CH=CH- (а-9);
-S-CH-=N- (а-10);
или
-СН=СН-О- (а-11);
где один атом водорода в указанных радикалах (а-6)-(а-11) может быть замещен C_1-6алкилом; и
арил представляет фенил или фенил, замещенный галогеном или C_1-6 алкилом. 2. Соединение по п.1, в котором n=0 или 1, и R² находится в 6-, 7- или 8-положении γ-карболинового фрагмента. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором R² представляет галоген, гидрокси, C_1-6алкил или C_1-6алкилокси; n=0 или 1; Alk представляет С_1-4алкандиил; D представляет радикал формулы (а), в которой R³ представляет C_1-6алкил; R⁴ представляет амино; или -R⁴-R⁵ представляет радикал формулы (а-2) или (а-5), в которой один или два атома водорода, каждый независимо, может быть замещен галогеном, C_1-6алкилом, трифторметилом или C_1-6алкилокси, или -R⁴-R⁵-представляет радикал формулы (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10) или (а-11), в которой один атом водорода может быть замещен C_1-6алкилом, или радикал формулы (е), в которой Х представляет S или NR¹² и R¹⁰ представляет водород, или радикал формулы (f), где Х представляет S или NR¹². 4. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет водород; n=0 или 1; R² представляет галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси; Alk представляет 1,2-этандиил и D представляет радикал формулы (а), в которой R³ представляет C_1-6алкил, R⁴ представляет амино, R⁵ представляет C_1-6алкил, или -R⁴-R⁵- представляет радикал формулы (а-2), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8) или (а-9), в которой один атом водорода может быть замещен C_1-6алкилом, или радикал формулы (f), в которой Х представляет NR¹², и R¹¹ представляет C_1-6алкил. 5. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет водород; n=0 или 1; R² представляет галоген или C_1-6алкил; Alk представляет 1,2-этандиил, и D представляет радикал формулы (а), в которой R³ представляет C_1-6алкил, R⁴ и R⁵, взяты вместе, образуя -R⁴-R⁵- формулы (а-2), (а-5), (а-6), (а-7) или (а-8), в которой один атом водорода может быть замещен C_1-6алкилом. 6. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет водород метил, н-бутил, фенил, бензил или 4-фторфенил. 7. Соединение по любому из пп.1-6, обладающее способностью связываться с рецепторами 5-НТ₂, 5HT_2a и α₂.
8. Фармацевтическая композиция для связывания с рецепторами 5-НТ₂, 5НТ_2а и α₂, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.