Способ получения производных @ -карболина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к области получения новых производных --карбо- лина общей формулы

(CH2)Rj

где R - водород или галоген, R 2 - группа формулы

-О™

п 2,3 или 4,

или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антипсихотропными и антидепрессивными свойствами.

Целью изобретения является разра- - ботка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повышенной активностью.

После каждого примера дается фармацевтическая оценка полученного соединения. Опыты по условному {1збегани даются как сравнительная активность {для прыжка на полку (ПП) при внутри- .брюшинной дозе, мг/кг (вб), а ABje для рычаг-реакции (РР) опытов при оральной (од) дозе, мг/кг. Постоянная торможения дается для лим- бического Д-2 связывания, выраженного в jL( М концентрации. Аналогично постоянная торможения для коркового 5НТ1 -. связывания дается как пос- тоянная торможения в рМ концентрации Все соединения бьши неактивными как противодействующие апоморфину.

Пример 1. 8-Фтор-2,3,4,5-тет рагидро-2-Г4-(4-пиридинил)бутил -1H- -пиpиди-(4,3-Ь)индол.

К перемешанной суспензии 8-фтор- -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(453-Ь)- индола (1,5 г, 0,0079 моль), свеже- высущенного безводного карбоната натрия (1,7 г, 0,016 моль) и каталити- ческого количества карбоната цези в 70 МП диметилформамида добавляют 2-,33 г (0,016 моль) гидробромида бромистого 4-пиридинилбутила.

Реакцию проводят при перемешива НИИ при комнатной тe mepaтype всю ночь, затем растворитель удаляют в вакууме и твердую лепешку суспенди

o

5

0

5

д

5

5

5

N

N

руют в 100 МП воды и экстрагируют с помощью хлористого метилена (3x100мл)Экстракты хлористого метилена соединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают под пониженным давлением. Целевое соединение отделяют с помощью горизонтальной препаративной тонкослойной хроматографии с использованием в качестве растворителя этилацетата для получения 2,3 г целевого продукта, который преобразуют в соль:.... дихлоргидратаг т.пл..210-212 С.

Вычислено,%: С 59,97j Н 6,3; 10,14.

2НС1-Н,0

Найдено,%: С 57,67- Н 5,78 10,29.

ПП активный (20).

РР 15.11 од (tO,38-34.,33).

Лимбический Д-2 143(92-214).

Корковый 5-НТг 480 (140-980).

Пример 2. 8-Фтор 2,3,455-тет- рагидро-2-Г2-(2-пиридинил)этил 7-1Н- пирид(4,3-Ь)индол.

Смесь 3,2 г (0,016 моль) 8-фтор- -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид (4,3-Ь) индола, 2-винилпиридина (1,79 г 0,017 моль) и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч в 30 мл метанола. Растворитель удаляют в вакууме и отделенное твердое вещество очищают и помощью горизритальной препаративной тонкослойной хроматографии и преобразуют в соль дихлоргидрата для получения 2,5 г .(38% выхода) целевого продукта, т.пл. 199-201 6.

Вычислено,%: С 55,96; Н 5,7; N 10,88.

СцН fgNj- 2НС1-НгО

Найдено,%: С 56,51j Н 5,39; N 10,96.

ПП активный (20).

РР 37,64 од (20,86-322,08).

Лимбический Д-2 26(13-42).

Корковый 5--НТ2 173(139-220).

Пример 3. 2,3,4,5-Тетрагидро -2 (2-пиридинил)этил -1-Н-пиридол- (4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получено по примеру 2 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3s4,5-тетрагидро-1Н- пирид(4,3-Ь)индола используют 2,3,4,5- -тетрагидро-1Н-пирид(4,3-h)индол. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата. Т.пл. 189-19ГС.

Вычислено,%: С 57,29; Н 6,4) N 11,18; С1 18,79.

С fjH ,,Мз-2НСЫ/2НгО

Найдено,%: С 57,4j Н 6,36,- N 10,97; С1 18,95.

ПП активный (40)..

РР очень слабая (40 од).

Лимбический Д-2 33% при 1 .

П р и м е р 4. 8-Фтор-2,3,4,5-тет рагидро-2-Г2-(2-хинолинил)этил J-1H- пирид(4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают по примеру 2 за исключением того, что вместо 2-винилпиридина используют 2- -винилхинолин. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пп. t92-194

Вьиисленд,%: С 62,63,- Н 5,45 N 9,96.

C iHipN,F-2HCl

Найдено,%: С 62,57 Н 5,30| N 9,43.

ПП активный (20).

Лимбический Д-2 185.

П р и м е р 5. 2,3,4,5-Тетрагидро -2-t2-(2-хинолинил)этил}-1Н-пирид- (4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают по примеру 2 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагндро-1Н- -пирид(4,3-Ь)индола используют 2,3,4 5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)ивдол, а вместо 2-винилпиридина-2-винилхино- лин. Продукт преобразуют в дихлоргид рат, т.пл. 195-197 С.

Вычислено,%: С 61,83 Н 6,13 N 9,83; С1 16,6.

CiiHiiN, 2HCl t1/2H2P

Найдено,%: С 62,24, Н 5,89, N С1 16,12.

ПП активный (40).

РР слабая (40 од).

Лимбический Д-2 331(238-410).

Пример 6..2,3,4,5-Тетрагидро (4-пиридинил)бутил J-IH-пирид-: (4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают по примеру 1 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5 1 етрагидро-1Н- -пирид(4,3-Ь)индола используют 2,3,4 |5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)индол. Продукт преобразуют в соль дихлоргид рата, Т.Ш1. 204-206 С.

«ч

Вычислено,%; С 60,60; Н 6,80; N 10,60.

C7oH7 N3-2HCl-H O

Найдено,%: С 60,87; Н 6,79; N 10,62,

ПП активный (20,40).

РР 7 20 од.

Лимбический Д-2 41% при 1 f/M.

Пример 7. 2,3,4,5-Тетрагидро- -2f3-(3-пиридит1л)пропил -1Н-пирид- (4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают по примеру 1 за исключением того, что 0 вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- -пирид(4,3-Ь)индола используют 2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)индол, а вместо соли бромистого 4-пиридинил- бутила используют гидроброми,ц бромис- 5 того 3-пиридинилпропил. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 223-225 С.

Вычислено,%: С 59,68; Н 6,54} N 10,99; С1 18,58.

C,jHi,N5 2HClVHiO

Найдено,%: С 60,78; Н 6,26} N 11,08; С1 18,80. Ш1 активный (40). РР 33.09 од (25.58-60,65). 5 Лимбический Д-2 43% при 1 М. Корковый 5-НТ7. 252 (197-341). П р и м е р 8. 8-Хлор-2,3,4,5-тет- рагидро-2- 4-(4-пиридинил)бутил -1Н- -пирид(4,3-Ь)индол. 0 Целевое соединение получают по примеру 1 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- -пирид(4,3-Ь)индола используют 8-хлор- -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)- индол. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 227-228 с.

Вычислено,%: .С 55,74j Н 6,03-, N 9,75.

C7oH iClN3 2HCl-H O 0 Найдено,%: С 55,74; Н 5,86; , N 9,61.

ПП активный (40).

РР 36,08 од (21,51-59,35).

Лимбический Д-2 106 (26-263).

Корковый 5-НТа 60(29-132).

П р и м е р 9. 8-Хлор-2,3,4,5-тет- рагидро-2 2-(2-пиридинил)этил J-1Н-пи- .рид(4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают пи примеру 2 за исключением того, что вместо 8-ФТОР-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- -пирид(4,3-Ь)индола используют 8-хлор- -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)45

50

индол. Продукт преобразуют в соль дихпоргидрата, т.пл. 198-200°С. Вычислено,%: С 53,67; Н 5,5; N 10,43.

Ci HaiClN3-2HCl-HaO

НайденоД: С 53,32; Н 5,3; N 10,21.

ПП активный (АО).

РР АО одЛ

Лимбический 103(72-1А1).

При м е р 10. 8-Хлор-2,3,А,5- -тетрагидро-2С2-(2-хинолинил)этил3- -1Н-пнрид(4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получено по примеру 2 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,А,5-тетрагидро-1Н- -пирид(А,3-Ь)индола используют 8- -хлор-2,3,А,5-тетрагидро-1Н-пирид- (А,3-Ь)индол, а вместо 2-винилпириди на используют 2-винилхинолин. Продук преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. IBT-igO C.

Вычислено,%: С 58,37; Н 5,19 N 9,27.

С2гН.,оС1Нз 2НС1-Н20

Найдено.%: С 58,3Aj Н 5,30; N 9,29. .

ПП активный (АО).

РР АО од..

Лимбический Д-2 82(А7-136).

Пример 11. 8-Фтор-2,3,А,5- -тетрагидро-2-СЗ-(3-пиридинил)пропил -1Н-пирид(А,3-Ь)ИНДол,

Целевое соединение получают по примеру 1 за исключением того, что вместо гидробромида бромистого А-пи- ридинилбутила используют гидробро1адд бромистого 3-пиридинилпропила. Продукт преобразуют в соль диклоргидра- та, т.пл. 215 218 С.

Вычислено,%: С 55,7А; Н 6,11 N 10,26.

С tgHioFNa-HCl -1 1/2

Найдено,%: С 56,06; Н 5,60 N 10,51.

ПП активный (20) .

РР 1А.42 од. (9.9А-30.7А).

Лимбический Д-2 395(165-8А8) корковый (76-299).

Пример 12. 8-Хлор-2,3,А,5- -тетрагидро-2 СЗ-(2-пиридинил)прош1лЗ -1Н-пириди(А,3-Ь)индол.

Целевое соединение получено по примеру 1 за исключением того, что вместо гидробромида бромистого А-пи- ридинилбутила используют гидробромид бромистого 3-пиридинилпропила и вместо 8-фтор-2,3,А,5-тетрагидро-1Н-пи- рид(А,3-Ь)индола используют 8-хлор- -2,3,А,5-Т8трагидро-1Н-пирид(А,3-Ь)- индол.

Продукт преобразуют в соль дихлор гидрата. Т.пл. 2АО-2А2°С.

5

0

5

о

0

5

0

5

Вычислено,%: С 57,22; Н 5,56; N 10,5А.

C gH oClNr 2НС1

Найдено,%: С 57,60, Н 5,А9 N 10,68.

ПП активный (АО вб).

РР АО од.

Лимбический Д-2 126(85-183).

Корковый 5-HTi 28(12-66).

Пример 13. 8-Фтор-2,3,А,5- - гетрагидро-2-С2-(А-пиридинил) этил J- -1Н-пирид(А,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают по примеру 2 за исключением того, что jBMecTO 2-винилпиридина использзтот А-винилпиридин.Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 233-23Л.

Вычислено,%: С 58,69; Н 5,A3i N11,41.

C,8FN3-2HC1

Найдено,%: С 58,55} Н 5,А2; N 11-,18.

ПП активный (АО вб).

РР 22,85 (11,34-80.89).

Лимбический Д-2 110(39-274).

Корковый 5-НТ2 211(165-263).

Пример14. 8-Фтор-2,3,4,5- -тетрагидро-2 С2-(2-пиразинил)зтилJ- 1Н-пиридо(А,3-Ь)индол.

Смесь 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро- -Ш-пиридо(4,3-Ь)индола (3,2 г, 0,016 моль), 2-винилпиразина (1,7 г, 0,01 моль) и 2 мл ледяной уксусной кислоты дефлегмируют в течение 48 ч в 30 мл метанола.

Растворитель удаляют под вакуумом и отделенное твердое вещество чистят высокожидкостной хроматографией и превращают в его дигидрохлорид. Т.пл. 200-202 С.

Вычислено,%: С 54,62; Н 5,25; N 14,99.

С яН i7FN4 2HC-1/4HiO

Найдено,%: С 54,32; Н 5,11; N 14,93.

(S - I) актив (АО).

Лимбик Д-2 63% в 1 |uM.

Пример 15. 8-Фтор-2,3,А,5- -тетрагидро-2- 3-(3-гидридинил)про - пилJ-1 Н-пирид о(4,3-Ь)индол, моногид- рохлорид. ,

0,9 г указанного соединения в форме свободного основания растворяют в 15 мл теплового этанола и к перемешиваемому раствору добавляют 1,1 г указанного соединения в форме дигид- рохлорида в 30 МП горячего метанола.

Раствор доводят до кипения, концентрируют до 40 мл, охлаждают и отделяют твердьй моногидрохлорид путем фильтрации и сушат. Т. гш. 217-218 С.

Вьиислено,: С 65,99; Н 6,07; N 12,15. .

С,9Н j Nj HCl

Найдено,%: С 66,06j Н 6,09j N 11,8.

Пример 16. 8-Фтор-2,3,4,5- -тетрагидро-2-С3-(3-пиридиНИЛ)пропил - -1Н-ГИДРИД(4,3-Ь)индол полусилат.

1 г соединения в форме свободного

электрического тока. Крыса может избежать электрического тока путем подавления рычага реакции (рычаг-реакция) или в другом исследовании - запрыгнув на полку (реакция прыжка), В каждом исследовании реакция во время начального предупреждающего сигнала считается реакцией избегания, Q а реакция во время ударов тока-реак- цией бегства. Реакция избегания определяется и выражается в процентах общего числа тестов от соответствующего числа тестов и 50% блокада в

основания растворяют в горячем этано- 15 Реакции избегания (АВ5о) достигается

от ли йии регрессии эффекта дозы.

Для исследования внепирамидальных побочных эффектов соединения по изобретению изучены как противодействую- 2Q щие стереотипному поведению, вызванному апоморфином, где CF-1 мьши (Charles River) получают испытуемое соединение внутрибрюшинно (вб) шесть мышей на дозу и через 30 мин полу- 25 чают 10 мг/кг апоморфина подкожно. Через 5 мин после инъекций наблюда- лось наличие или отсутствие синдрома rearing-head-bobbing-licking, вызванного апоморфином у каждого животного. 3Q Проверки осуществлялись каждые 5 мин в течение 30-минутного опыта.

Величина AfljoC 95% интервалом . уверенности) определяется для подавления стереотипного поведения, вызванного апоморфином, путем простого |анализа линейной регрессии. В этом исследовании соединения по изобретению были неактивными, демонстрируя низкий потенциал для побочных действий, сопровождающих долговременное лечение такими обЫчными антипсихо- .тическими лекарствами, как галопери- дол и хлорпромазин.

В качестве дальнейшего подтверждения низкого потенциала для побочных действий, проявляемых соединениями, они исследованы в соответствии с методом, где гомогенизированная краевая мозговая ткань инкубируется с Н-спи- роперидолом и различными концентрале (15 мп) и добавляют 0,3 г метан- сульфоновой кислоты в 5 мл этанола. Раствор кипятят и затем резко охлаждают. Добавляют несколько капель диэтилового эфира и раствор нагревают и постепенно охлаждают. Отделившийся твердый осадок выделяют фильтрацией, сушат и получают указанный полусилат, т.пл. 204-205°С.

Вычисгено,%: С 50,29j Н 5,58; .и 8,38.

CiiHijFSjOt

Найдено,%: С 50,17; Н 5,57.- , N 8,07.

П р и м е р 17. 8-ФТОР-2,3,4,5- -тетрагидро-2- 3-(пиридиннл)-1Н- -пиридо (4 J З -Ь )индол, полуфумарат.

1 г соединения в форме свободного основания растворяют в горячем ацетоне и добавляют 0,37 г фумаровой кислоты в 25 мл кипящего ацетона. Раствор кипятят и доводят до объема 20 мл и добавляют несколько капель диэтилового эфира, получая мутный раствор, который затем постепенно охлаждают. Вьщелившийся твердый осадок о тделяют фильтрацией, сушат,получая полуфумарат. Т.пл. 190-191°С.

Вычислено,%: С 65,99; Н 6,07; N 12,15.

CieHitFN 3-1/2 С4Н404

Найдено,%: С 64,59i Н 6,06; N 11,85.

Антипсихотические свойства соединений изобретения установлены обычны35

40

45

фармацевтически приемлемыми спосо- ° циями испытуемого соединения, филь«

ми

бами, включаю1цими два исследования условного избегания, в которых подготовленные самцы СД крыс (Charles River) весом 400-450 г подвергаются в течение 15 с предостерегающему сигналу (условный раздражитель),про- дапжающемуся в течение дополнительных 15 с и сопровождающемуся ударами

55

труется, промывается, взбалтывается и подсчитьшается сцинтиллятороы -Паккарда 46ОСД.

Связьшание в присутствии испытуе- мого соединения выражается как процент специфического закрепления (общее связывание меньше закрепления в присутствии 1 л М (+) (бутакламола) .

электрического тока. Крыса может избежать электрического тока путем подавления рычага реакции (рычаг-реакция) или в другом исследовании - запрыгнув на полку (реакция прыжка), В каждом исследовании реакция во время начального предупреждающего сигнала считается реакцией избегания, а реакция во время ударов тока-реак- цией бегства. Реакция избегания определяется и выражается в процентах общего числа тестов от соответствующего числа тестов и 50% блокада в

35

40

45

55

труется, промывается, взбалтывается и подсчитьшается сцинтиллятороы -Паккарда 46ОСД.

Связьшание в присутствии испытуе- мого соединения выражается как процент специфического закрепления (общее связывание меньше закрепления в присутствии 1 л М (+) (бутакламола) .

Постоянное подавление (Ki) рассчитано для соединения каждого теста для классификации лимбического Д-2 потенциала за1феш1ения. Чем больше число, тем меньше потенциал для допамин рецептора закрепления и присутствия побочных действий при приеме антипси.хотического агента. Постоянные подавления (95% интервалы уверенности) для побочных антипсихотических средств: галоперидол - 4,0 (3,0-5,6)fi клозапин - 34(23-54) флуфеназин - 4,5(3,6-5,6) пМ и сульпирид - 376

;(174-5000) ПМ.

i В аналогичном опыте, включающем корковую ткань мозга, соединения данного-изобретения, которые испытывались, показали равную или большую силу, чем серотонин для закрепления в серотонин-2 рецепторах. В этом ойыте Ki серотонина показывает 20 (14- 30), в то время как цопаман неактивен .

Из этих данных видно,, что профиль активности соединений настоящего изобретения является профилем проти- вопсихотических агентов с намного меньшим потенциалом для экстрапирамидальных побочных действий, таких, как при применении основных транквилизато ров (успокоение, псевдопаркинсонизм, атаксия, мышечная релаксация и т.п.). Этот профиль активности напоминает &нтидепрессивное соединение буспирон.

Формула изобретения

Способ получения производных -кар- болина общей формулы

HI lj(CHs)-Rz

где

Rf - R N

Н

водород или галоген; группа формулы

.

1

П

7,3 нли 4,

или их фармацевтически приекпемых icortefi-, отличающийся тем, то у-карболин общей формулы

RI

1Г-Г««

где R имеет указанные значения, подвергают N-алкилированию в положении 2 соединением общей формулы

СН,

СН - R-i или

X - vCH 7/ п 5

где X - бром или хлор

п имеют указанные значения, с последующим вьзделением целевого продукта в свободном виде или в виде ф&рмацевтически приемлемой соли,

Изобретение касается производных -у-карболина, в частности получения соединений общей ф-лы м-(снг)я-К2 где R - Н или галоген; RI - группа формулы N 1, п 2-4, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ангипси- хотропных и антидепрессивных средств. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из R , - замещенного Тркарболина и соединения или Х-(СН2)пКг где R,, Rj, п указаны; X-CI или Вг. Вьщеление целевого продукта, ведут в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают антипсихЬтическое действие на 95% Сна апоморфин). I СО § 4 IND о :