МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ БЕНЗАМИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3- ИЛИ 4-ЗАМЕЩЕННОГО 4-(АМИНОМЕТИЛ)ПИПЕРИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ, ПРОИЗВОДНОЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2003 года по МПК C07D211/42 C07D211/44 C07D401/06 C07D405/06 C07C229/60 A61K31/445 A61K31/4523 A61P1/10 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тс

Описывается соединение формулы (I), его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, где R¹ - С_1-6-алкокси, R² - водород, C_1-6-алкил, C₁-C₆-алкокси, R³- водород, галоген, R⁴- водород, C_1-6 алкил, R⁵ - водород, L - С₃-С₆ циклоалкил, С_2-6 алкинил, радикал формулы -Alk - R⁶(б-1), - Alk-X-R⁷(б-2), - Alk-Y- C(=O)-R⁹(б-3), - Alk-Y-С(=О)-NR¹¹R¹²(б-4), где каждый Alk - C_1-12 алкандиил, R⁶ - водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил, Het', R⁷ - C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, Х-O, R⁹-C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, Y - прямая связь, R¹¹ и R¹² каждый независимо C_1-6 алкил или R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², могут образовывать пирролидинильное кольцо, Het' выбран из тетрагидрофурана, диоксолана, диоксолана, замещенного C_1-6 алкилом, тетрагидропирана, пиридазинила, замещенного двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C_1-6 алкила, галогена; радикала (С-1), (С-3), (С-4), R¹³ - C_1-4-алкил. Описываются два способа его получения, фармацевтическая композиция для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, на основе соединения формулы (I) и способ приготовления композиции. Описываются также промежуточный моноциклический бензамид производного 3- или 4-замещенного 4 -(аминометил)пиперидина формулы (III) и производное карбоновой кислоты формулы (VI) для получения соединения формулы (I). Технический результат - использование соединений формулы (I) для лечения состояний, связанных с нарушением опорожнения желудка. 7 с. и 6 з.п.ф-лы, 6 табл.

1. Моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина формулы (I)

его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания,
где R¹ представляет C_1-6 алкилокси;
R² представляет водород, C_1-6 алкил или C_1-6 алкилокси;
R³ представляет водород или галоген;
R⁴ представляет водород или C_1-6 алкил;
R⁵ представляет водород;
L представляет С_3-6 циклоалкил, С_2-6 алкинил или L представляет радикал формулы
-Alk-R⁶ (б-1),
-Alk-X-R⁷ (б-2),
-Alk-Y-C(= O)-R⁹ (б-3)
или
-Alk-Y-C(= O)-NR¹¹R¹² (б-4),
где каждый Alk представляет С₁-С₁₂-алкандиил;
R⁶ представляет водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил или Het';
R⁷ представляет C_1-6алкил, гидрокси C_1-6алкил;
Х представляет О;
R⁹ представляет C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси;
Y представляет прямую связь;
R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет C_1-6 алкил или R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², могут образовывать пирролидинильное кольцо;
Het' выбран из тетрагидрофурана, диоксолана, диоксолана, замещенного C_1-6алкилом, тетрагидропирана, пиридазинила, замещенного двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C_1-6 алкила или галогена; Het' может быть также радикалом формулы (с-1), (с-3), (с-4)



R¹³ представляет C_1-4 алкил. 2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет C_1-4 алкилокси и R² представляет водород, C_1-4 алкил или C_1-4 алкилокси. 3. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет C_1-4 алкилокси и R² представляет C_1-4 алкил или C_1-4 алкилокси. 4. Соединение по п. 1, в котором радикал OR⁴ расположен в положении 3 центральной пиперидиновой части, имеющей трансконфигурацию. 5. Соединение по п. 1, в котором OR⁴ расположен в положении 4 центральной пиперидиновой группы. 6. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором L представляет С_3-6 циклоалкил или С_2-6 алкенил, или L представляет радикал формулы (б-1), в котором каждый Alk представляет C_1-6 алкандиил, и R⁶ представляет водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил или Het', где Het' представляет тетрагидрофуран, диоксолан, диоксолан, замещенный C_1-6 алкилом, тетрагидропиран, пиридазинил, замещенный двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена и C_1-6 алкила, или радикал формулы (с-1), (с-3) или (с-4), в котором R¹³ представляет C_1-4 алкил, или L представляет радикал формулы (б-2), в котором Alk представляет C_1-6 алкандиил, Х представляет О и R⁷ представляет C_1-6 алкил или гидрокси C_1-6алкил, или L представляет радикал формулы (б-3), в котором Y представляет прямую связь и R⁹ представляет C_1-6 алкил или C_1-6 алкилокси, или L представляет радикал формулы (б-4), в котором Y представляет прямую связь и R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², образуют пирролидинил. 7. Соединение по любому из пп. 1-6 для использования в качестве лекарства для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка. 8. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, включающая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель. 9. Способ приготовления фармацевтической композиции для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, в котором терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 10. Моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина формулы (III)

его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или его стереохимически изомерная форма, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ таковы, как они определены в п. 1 для соединения формулы (I). 11. Производное карбоновой кислоты формулы (VI)

в котором R¹ представляет метокси;
R² представляет метил;
R³ представляет хлор. 12. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (II) N-алкилируют промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания

где W представляет собой фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси, или соединение формулы (I) преобразовывают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 13. Способ получения соединения формулы (I), в котором соответствующее кетоновое или альдегидное промежуточное соединение формулы L'= O (IV), где указанное L'= O является соединением формулы L-H, в котором два сдвоенных атома водорода в C_1-12 алкандиильном фрагменте замещены на = O, подвергают реакции с промежуточным соединением формулы (III)

или соединение формулы (I) преобразовывают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Приоритет по пунктам:
11.07.1997 по пп. 1-3;
27.02.1998 по пп. 1-15.