СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2003 года по МПК C07B39/00 C07D213/61 C07D239/04 C07D239/30 

Изобретение относится к фторорганической химии, в частности, к галогенным обменным реакциям с участием галогетероциклических соединений и фторидов щелочных металлов, и в частности, к технологии получения фторсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций галоидного обмена в присутствии катализатора.

Уровень техники
Известен способ получения фторированных гетероциклических соединений реакцией гетероциклического соединения с элементарным фтором в присутствии другого галогена, не являющегося фтором (Патент США 5859255, М.кл. С 07 D 211/72; С 07 D 211/84; C 07 D 213/61, C 07 D 221 /12, 1999 г.).

Признаков, являющихся общими для известного и заявленного способов, нет.

Причина, препятствующая получению в известном способе требуемого технического результата, заключается в использовании элементарного фтора.

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ получения полифторгетероциклических соединений, в частности 2,3-дифтор-5-хлорпиридина, заключающийся в том, что первоначально приготавливают смесь исходных реагентов из галогетероциклического соединения, в частности 2-фтор-3,5-дихлорпиридина, фторида калия и тетракис(диэтиламино)фосфония бромида в качестве катализатора, которую затем нагревают в реакторе до необходимой температуры и проводят реакцию замещения хлора на фтор необходимое время. По окончании замещения реактор охлаждают, выливают реакционную смесь в воду, взятую с избытком, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водой, сушат и сразу очищают целевой продукт ректификацией в вакууме (см. пример 11 в описании изобретения к международной заявке WO 98/05610, М.кл. С 07 В 39/00, 1997).

Признаки, являющиеся общими для известного и заявленного способов, заключаются в использовании в качестве реагентов галогетероциклического соединения, содержащего один или более атомов галогена кроме фтора, фторида щелочного металла в качестве источника замещающих атомов фтора, а также катализатора.

Причина, препятствующая получению в известном способе требуемого технического результата, заключается в использовании в качестве катализатора N, N', N'', N'''-октазамещенных солей тетракисаминофосфония, труднодоступных и имеющих относительно высокую цену на рынке химических продуктов.

Сущность изобретения
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в снижении себестоимости целевого продукта.

Технический результат, опосредствующий решение указанной задачи, заключается в использовании в качестве катализатора хорошо известного соединения, методы получения которого достаточно отработанны и поэтому имеющего относительно невысокую цену на рынке химических продуктов.

Достигается технический результат тем, что первоначально приготовленную смесь исходных реагентов, состоящую из галогетероциклического соединения, содержащего один или более атомов галогена кроме фтора, фторида щелочного металла в качестве источника замещающих атомов фтора и соли N,N',N''-гексазамещенного гуанидиния в качестве катализатора, затем нагревают до температуры протекания реакции галоидного обмена с образованием искомого фторсодержащего гетероциклического соединения.

Технический результат достигается также тем, что упомянутую смесь исходных реагентов нагревают в автоклаве до температуры протекания реакции галоидного обмена, составляющей 100-250^oС, и выдерживают при этой температуре с одновременным контролем давления в автоклаве до прекращения его роста, после чего из образовавшейся в автоклаве реакционной массы выделяют искомое фторсодержащее гетероциклическое соединение.

Технический результат достигается также тем, что упомянутые фторид щелочного металла и соль N,N',N''-гексазамещенного гуанидиния берут при следующем мольном соотношении этих реагентов на каждый замещаемый атом галогена в исходном галогетероциклическом соединении:
Фторид щелочного металла - 1-5
Соль N,N',N''-гексазамещенного гуанидиния - 0,001-0,05
Технический результат достигается также тем, что упомянутая соль N,N', N''-гексазамещенного гуанидиния имеет формулу
[(RR¹N)₂CNR²R³]⁺X^-,
где R - R³-алкил, аралкил; X^- - одновалентный кислотный остаток или эквивалент многовалентного кислотного остатка, особенно остатки неорганических кислот, органических карбоновых кислот и сульфокислот.

Новые (относительно прототипа) признаки заявленного способа заключаются в использовании в качестве катализатора упомянутой соли гексазамещенного гуанидиния.

Новыми являются также признаки, касающиеся:
- контроля давления в автоклаве в процессе реакции замещения, которую ведут до прекращения повышения этого давления,
- упомянутого мольного соотношения исходных реагентов.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Синтез осуществляют в реакторе с перемешиванием. При этом в качестве основного исходного вещества для реакции обмена может быть использовано любое гетероциклическое соединение, имеющее минимум один замещаемый галогенный атом в гетерокольце кроме фтора. Данное соединение может иметь моноциклическое гетероядро или систему гетероколец. Соединение также может содержать одну или более активирующую группу, такую как нитро, циано, карбонил, сульфо и т. д. либо оно может не содержать такую группу. При этом данное соединение содержит один или более атомов хлора, брома или иода или сочетание атомов этих элементов в гетерокольце, а также может иметь один или более галогенных атомов на одной или более боковых цепей. Кроме того, соединение может содержать один или более атомов фтора в любом месте в молекуле при условии, что в соединении имеется минимум одно гетерокольцо, содержащее минимум один замещаемый галогенный атом кроме фтора. При этом гегеросистема, в которой необходимо произвести замещение, включает от 1 до 3 атомов азота. Другие гетероатомы, которые могут присутствовать в боковых цепях или в дополнительных системах колец соединения, включают в себя один или более атомов азота, кислорода, серы, фосфора, бора или кремния или сочетание двух или более этих элементов.

В качестве другого исходного реагента обменной реакции, служащего источником фтора, используется фторид щелочного металла, а именно фторид калия, рубидия или цезия, которые ввиду их высокой реакционной способности в реакциях галоидного обмена являются наиболее предпочтительными. Возможно также использование фторида натрия, особенно когда исходное соединение имеет активирующую группу в гетерокольце, а также в тех случаях, когда необходимо только частичное замещение атомов галогена. Возможно также использовать сочетание каких-либо двух или более фторидов щелочных металлов. Предпочтительно в качестве фторирующего агента брать фторид калия как наиболее дешевое вещество.

Обычно фториды добавляют эквивалентно замещаемому галогену в мольном соотношении (1-5):1, предпочтительнее (1,5-2):1.

Надо принять во внимание, что имеются случаи, в которых избыток фторида приводит к нежелательным побочным реакциям. В таких случаях рекомендуется добавлять фторид в недостатке.

Важной частью данного изобретения является использование солей гексазамещенного гуанидиния в качестве катализатора.

Получение таких соединений подробно описывается во многих публикациях, к примеру можно назвать W. Kantlehner, et al. //Liebigs Ann. Chem. (1984), (1), 108-26; W. Kantlehner, et al. // Synthesis (1983), (11), 904-5; DE 2718275 Al.

Соли замещенного гуанидиния производятся в промышленности и широко используются, например, при получении полимеров. В качестве иллюстрации можно привести US 5229482 A (Phase transfer catalyzed preparation of aromatic polyether polymers); US 5663275 (Preparation of polyetherimides using bisphenol hydrate as intermediate). Поэтому они являются легко доступным соединениями, не требующими специальных методов получения.

Еще одним достоинством солей гексазамещенного гуанидина в сравнении с соединениями, используемыми в качестве катализаторов в прототипе, является меньший молекулярный вес, связанный с меньшим количеством заместителей (три вместо четырех) и заменой фосфора в качестве центрального атома на углерод. Это позволяет при том же мольном соотношении катализатора и реагентов использовать меньшее весовое количество соли гуанидиния.

Важным является также отсутствие в молекуле катализатора, используемого в описываемом изобретении, фосфора, что исключает образование в ходе реакции галоидного обмена вредных фосфорорганических соединений.

В качестве катализатора в описываемом изобретении лучше всего применять соли N,N',N''-гексазамещенного гуанидиния общей формулы
[(RR¹N)₂CNR²R³]⁺X^-,
где R-R³ - алкил, аралкил; X^- - одновалентный кислотный остаток или эквивалент многовалентного кислотного остатка, особенно остатки неорганических кислот, органических карбоновых кислот и сульфокислот.

Чаще всего X^- - это F^-, Cl^-, Br^-, I^-, НF₂ ^-, BF₄ ^-, C₆H₅SO₃ ^-, р-СН₃-C₆H₅SO₃ ^-, HSO₄ ^-, СF₃SO₃ ^-, особенно С1^-, Br^-, BF₄ ^-.

Предпочтительно использовать бромид или хлорид гексаэтилгуанидиния.

Количество катализатора в реакции составляет 0,001-0,05 моль на каждый замещаемый атом галогена в исходном галогетероциклическом соединении. Это соответствует массовому соотношению катализатора к соединению, содержащему галоген, меняющийся на фтор, от 0,15 до 30, предпочтительно 1-15% от его массы.

Использование малых концентраций катализатора ведет к замедлению реакции и снижению выхода целевых продуктов, а увеличение его количества свыше 30% экономически нецелесообразно.

Процесс можно проводить в присутствии и отсутствии растворителя. Если применяются растворители, то в их качестве подходят любые жидкости, не препятствующие реакции галоидного обмена, в частности, как полярные так и неполярные апротонные жидкости.

Применяемые полярные апротонные растворители - это ДМСО (диметилсульфоксид), сульфолан, ДМФА (диметилформамид), диметилацетамид, 1,3-имидазолин-2-он, N-метилпирролидон, ГМФТА, (гексаметилфосфортриамид), ацетонитрил, бензонитрил, нитробензол и т.д. Эти растворители могут применяться в смеси.

Применяемые неполярные апротонные растворители - это ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилолы и их техническая смесь, этилбензол, мезитилен, хлортолуолы, хлорбензол, дихлорбензолы и т.д. Так же в эту категорию попадают алифатические и алициклические углеводороды. Эти растворители могут применяться в смеси как друг с другом, так и с растворителями из первой группы.

Растворители служат для улучшения перемешивания реакционной массы и для снижения давления в реакторе за счет растворения газообразных продуктов реакции.

Апротонные растворители могут быть применимы в любом количестве, например от 5 до 500 мас.%, предпочтительнее небольшое количество в пределах 5-30 мас. % по отношению к соединению, содержащему галоген, меняющийся на фтор.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Общая часть примеров.

В нержавеющий автоклав объемом 0,25 л, снабженный термопарой, манометром и сдувочным вентилем, при работающей мешалке загружают смесь исходных реагентов. Автоклав герметизируют и выводят на рабочую температуру. При выходе на режим сбрасывают избыточное давление. Процесс ведут при заданной температуре до окончания роста давления.

После завершения реакции реактор охлаждают холодной водой, вскрывают, реакционную массу переносят в перегонную колбу, заливают 0,5 л воды и выгоняют с паром продукты реакции. Органический слой отделяют, взвешивают и анализируют.

Пример 1. Получение пентафторпиридина.

Синтез проводят по общей методике. В автоклав загружают 100 г фторида калия, 50 г пентахлорпиридина и 4,62 г бромида гексаэтилгуанидиния. Автоклав выдерживают 24 часа при температуре 195-200^oС. При этом давление возрастает до 9,2 ати. После отделения продуктов получают 21,65 г смеси состава: пентафторпиридин - 62,5%, хлортетрафторпиридины - 30,6%, дихлортрифторпиридины - 5,9%. Выход пентафторпиридина - 40,2%, всего продуктов замещения - 61,3%.

Пример 2. Получение 1,3,5-трифторпиримидина.

Синтез проводят по общей методике в автоклаве с мешалкой объемом 2,5 дм³. Загрузка: 800 г фторида калия, 612 г 1,3,5-трихлорпиримидина, 16 г бромида гексаэтилгуанидиния.

Автоклав выдерживают 6 часов при температуре 140-150^oС, при этом давление возрастает до 3,2 ати. После выделения продуктов получают смесь состава: 1,3,5-трифторпиримидин - 60,2%, хлордифторпиримидины - 34,6%, дихлорфторпиримидины - 4,94%. Выход 1,3,5-трифторпиримидина - 51,5%, всего продуктов замещения - 81,2%.

Пример 3. Получение 2,6-дифтор-3,5-дихлорпиридина.

Синтез проводят по общей методике. В автоклав загружают 65 г фторида калия, 80 г пентахлорпиридина и 4,2 г хлорида гексаэтилгуанидиния. Автоклав выдерживают 9 часов при температуре 185-195^oС, при этом давление возрастает до 1,5 ати. После отделения продуктов получают 52 г смеси состава: 2,6-дифтор-3,5-дихлорпиридин - 93,4%, трихлорфторпиридины - 4,3%. Выход 2,6-дифтор-3,5-дихлорпиридина - 70,6%. Всего продуктов замещения - 73,6%.

Изобретение относится к фторорганической химии. Способ осуществляют путем первоначального приготовления смеси исходных реагентов из галогетероциклического соединения, включающего от одного до трех атомов азота и содержащего один или более атомов галогена кроме фтора, фторида щелочного металла в качестве источника атомов фтора, а также катализатора. В качестве катализатора используют соль N, N',N''-гексазамещенного гуанидиния. Смесь нагревают в автоклаве до температуры протекания реакции галоидного обмена (100-250^oС) и выдерживают при этой температуре с одновременным контролем давления в автоклаве до прекращения его роста. После этого из образовавшейся в автоклаве реакционной массы выделяют искомое фторсодержащее гетероциклическое соединение. Технический результат - снижение себестоимости целевого продукта. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения фторсодержащих гетероциклических соединений, включающих в качестве гетероатома один-три атома азота, посредством первоначального приготовления смеси исходных реагентов из галогетероциклического соединения, включающего от одного до трех атомов азота и содержащего один или более атомов галогена кроме фтора, фторида щелочного металла в качестве источника атомов фтора, а также катализатора, полученную смесь нагревают до температуры протекания реакции галоидного обмена с образованием целевого фторсодержащего гетероциклического соединения, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют соль N, N', N''-гексазамещенного гуанидиния. 2. Способ получения фторсодержащих гетероциклических соединений по п.1, заключающийся в том, что упомянутую смесь исходных реагентов нагревают в автоклаве до 100-250^oС и выдерживают при этой температуре с одновременным контролем давления в автоклаве до прекращения его роста, после чего из образовавшейся в автоклаве реакционной массы выделяют искомое фторсодержащее гетероциклическое соединение. 3. Способ получения фторсодержащих гетероциклических соединений по одному из пп.1 и 2, в котором упомянутые фторид щелочного металла и соль N,N', N''-гексазамещенного гуанидиния берут при следующем мольном соотношении этих реагентов на каждый замещаемый атом галогена в исходном галогетероциклическом соединении:
Фторид щелочного металла - 1-5
Соль N,N',N''-гексазамещенного гуанидиния - 0,001-0,05
4. Способ получения фторсодержащих гетероциклических соединений по одному из пп.1-3, в котором упомянутая соль N,N',N''-гексазамещенного гуанидиния имеет общую формулу
[(RR¹N)₂CNR²R³]⁺X^-,
где R-R³-алкил, аралкил;
X^- - одновалентный кислотный остаток или эквивалент многовалентного кислотного остатка, особенно остатки неорганических кислот, органических карбоновых кислот и сульфокислот.