Это изобретение относится к производным гидроксамовой и карбоновой кислоты и к их применению в медицине.
Металлопротеиназы, включая матричные металлопротеиназы (MMPs), (фибробласта человека)коллагеназу, желатиназу и TNF конвертазу (ТАСЕ), и их режимы действия, и также их ингибиторы, и их клинические эффекты описываются в WO-A-9611209, WO-A-9712902 и WO-A-9719075, содержание которых включается здесь ссылкой. ММР ингибиторы могут быть также полезны при ингибировании других металлопротеиназ млекопитающих, таких как адамализиновое семейство (или ADAMs), члены которого включают TNF конвертазу (ТАСЕ) и ADAM-10, которые могут вызывать выделение TNFα, из клеток, и других, которые экспрессируются клетками суставного хряща человека и также вовлекаются в разрушение милеинового основного протеина, явление, связанное с множественным склерозом.
Соединения, которые имеют свойство ингибирования активности металлопротеиназ, вовлеченных в разрушение соединительной ткани, таких как коллагеназы, стромелизины и гелатиназы, как показано, ингибируют выделение TNF как in vitro, так и in vivo. См. Gearing et al (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934 и WO-A-9320047. Все эти ингибиторы содержат связанную с цинком группу гидроксамовой кислоты, также как содержат и замещенные имидазолом соединения, описанные в WO-A-9523790. Другие соединения, которые ингибируют ММР и/или TNF, описываются в WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 и WO-A-96035714.
Изобретение включает соединения, которые являются ингибиторами матричных металлопротеиназ и/или TNFα-опосредованных болезней, включая дегенеративные болезни и некоторые раковые образования. Эти соединения представлены формулой (I):
в которой
m равняется 0-2;
Х представляет S(O)1-2,
Y представляет ОН или NHOH;
R1 представляет Н или группу (необязательно замещенную R7), выбранную из C1-6алкила, С2-6алкенила, арила, C1-6алкил-арила, гетероарила, C1-6алкил-гетероарила, гетероциклоалкила, C1-6алкил-гетероциклоалкила, циклоалкила и C1-6алкилциклоалкила, и R2 представляет Н или C1-6алкил;
или CR1R2 представляет циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное R7 или группой (необязательно замещенной R7), выбранной из C1-6алкила, арила, C1-6алкил-арила, гетероарила и C1-6алкил-гетероарила;
каждый В является одинаковым или различным и представляет Н или группу, выбранную из C1-6алкил-арила, C1-6алкила, циклоалкила, C1-6алкил-циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкенила, C1-6алкил-гетероарила, гетероциклоалкила, C1-6 алкил-гетероциклоалкила, арила или гетероарила, из которых любая группа является необязательно замещенной заместителем, выбранным из R3, C1-6алкил-R3, С2-6алкенил-R3, арила (необязательно замещенного R3), арил-С1-6алкил-R3, C1-6алкил-арила (необязательно замещенного R3), C1-6алкил-гетероарила (необязательно замещенного R3), арил-С2-6алкенил-R5, гетероарила (необязательно замещенного R3), гетероарил-С1-6алкил-R3, циклоалкила (необязательно замещенного R3) и гетероциклоалкила (необязательно замещенного R3), при условии, что NB2 не является NH2,
или B-N-B представляет гетероциклоалкильное кольцо, замещенное =O или = NOR4,
или, когда ни один из R1 и R2 не является Н, B-N-B представляет гетероциклоалкильное или гетероциклоалкенильное кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из R3, C1-6алкил-R3, C2-6алкенил-R3, арила (необязательно замещенного R3), арил-С1-6алкил-R3, C1-6алкил-арила (необязательно замещенного R3), C1-6алкил-гетероарила (необязательно замещенного R3), арил-С2-6алкенил-R5, гетероарила (необязательно замещенного R3), гетероарил-С1-6алкил-R3, циклоалкила (необязательно замещенного R3), и гетероциклоалкила (необязательно замещенного R3):
R3 представляет C1-6алкил, C2-6алкенил-R5, галоген, CN, NO2, N(R4)2, OR4, C(= NOR6)R4, CON(R4)2, COR4, CO2R8, NR4R5, S(O)0-2R6 или SO2N(R4)2; R4 представляет Н или группу, выбранную из C1-6алкила, арила, C1-6алкил-арила, гетероарила, C1-6алкил-гетероарила, циклоалкила, C1-6алкил-циклоалкила, гетероциклоалкила и C1-6 алкил-гетероциклоалкила, в которой указанная группа необязательно замещена R6, COR6, SO0-2R6, CO2R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, галогеном, CN, SO2NR8R6 или NO2, и для каждого примера N(R4)2 группы R4 являются одинаковыми или различными или N(R4)2 представляет гетероциклоалкил, необязательно замещенный R6, COR6, SO0-2R6, CO2R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, галогеном, CN, SO2NR8R6 или NO2;
R5 представляет COR4, CON(R4)2, CO2R6 или SO2R6;
R6 представляет C1-6алкил, арил, C1-6алкил-арил, гетероарил или C1-6алкил-гетероарил; и
R7 представляет OR4, COR4, CO2R8, CON(R4)2, NR4R5, S(O)0-2R6, SO2N(R4)2, галоген, CN или циклоимидил (необязательно замещенный R8); и
R8 представляет Н или C1-6алкил;
и его соли, сольваты, гидраты, N-оксиды, защищенные амино, защищенные карбокси или защищенные гидроксамовой кислоты производные.
Соединения формулы (I) описываются впервые как имеющие терапевтическое применение. Соединения формулы (I) являются новыми, кроме тех, в которых Y представляет ОН, и CR1R2 представляет CH2 или NB2 представляет NH2, N(Ph)H, N(Ph)CH3, N(C6H11)CH3 или N(4-метоксибензоил)2.
Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Предпочтительные соединения согласно изобретению представляют те, в которых любой один или несколько из следующего применяется:
Х является SO2;
В не является Н;
В необязательно замещается C1-6алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, C1-6алкил-арилом или C1-6алкил-гетероарилом;
B-N-B представляет необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо,
B-N-B представляет гетероциклоалкильное кольцо, замещенное =NOR4;
R1 представляет необязательно замещенный C1-6алкил, C1-6 алкил-гетероарил, C1-6алкил-арил или C1-6алкил-гетероциклоалкил;
CR1R2 представляет указанное необязательно замещенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;
R3 представляет C1-6алкил, С2-6алкенил-R5, галоген, CN, NO2, N(R4)2, OR4, COR4, NR4R5, S(O)0-2R6 или SO2N(R4)2; и
R7 представляет CON(R4)2; NR4R5, SO2N(R4)2 или циклоимидил.
Необходимо учитывать, что соединения согласно изобретению могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода и серы. Наличие одного или большего количества этих асимметричных центров в соединении формулы (I) может создавать стереоизомеры, и в каждом случае необходимо иметь в виду, что изобретение охватывает все такие стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры и смеси, включающие их рацемические смеси.
Далее необходимо учитывать, что соединения согласно изобретению могут содержать оксим. Этот оксим может создавать геометрические изомеры, и в каждом случае подразумевается, что изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси.
Согласно описанию термин "C1-6 алкил", один или в комбинации, относится к алкильному фрагменту с линейной или разветвленной цепочкой, имеющему от одного до шести атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и аналогичные.
Термин "С2-6алкенил" относится к алкильному фрагменту с линейной или разветвленной цепочкой, имеющему от двух до шести атомов углерода и имеющему дополнительно одну двойную связь или Е или Z стереохимию, где применимо. Этот термин обязательно включает, например, винил, 1-пропенил, 1- и 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил и т.д.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенному алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода, и который является необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Этот термин включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, инданил и тетрагидронафтил.
Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному гетероциклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных модификаций, и который является необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Этот термин включает, например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, индолинил и тетрагидрохинолинил.
Термин "циклоалкенил" относится к алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и имеющему, кроме того, одну двойную связь. Этот термин включает, например, циклопентенил и циклогексенил.
Термин "гетероциклоалкенил" относится к алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных модификаций, и имеющему, кроме того, одну двойную связь. Этот термин включает, например, дигидропиранил.
Термин "арил" относится к ароматическому изоциклическому радикалу, имеющему единственное кольцо или два конденсированных кольца. Этот термин включает, например, фенил или нафтил.
Термин "гетероарил" относится к ароматическим кольцевым системам от пяти до десяти атомов, один, по крайней мере, атом которых выбирается из О, N и S, и включает, например, фуранил, тиофенил, пиридил, индолил, хинолил и аналогичные.
Термин "циклоимидил" относится к насыщенному кольцу от пяти до десяти атомов, содержащему последовательности атомов -С(=O)NC(=O)-. Кольцо может быть необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Примеры включают сукцинимидоил, фталимидоил и гидантойноил.
Термин "соединенный с бензолом" относится к присоединению бензольного ядра, разделяющего общую связь с определенной кольцевой системой.
Термин "необязательно замещенный" обозначает необязательно замещенный одной или большим количеством определенных групп в любом доступном положении или положениях.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.
Термины "защищенная амино", "защищенная карбокси" и "защищенная гидроксамовая кислота" обозначают амино, карбокси и гидроксамовой кислоты группы, которые могут быть защищены способом, знакомым специалистам в данной области техники. Например, амино группа может быть защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, ацетилом или аналогичной группой или может быть в форме фталимидо или аналогичной группы Карбоксильная группа может быть защищена в форме сложного эфира, такого как метиловый этиловый, бензиловый или трет-бутиловый эфир. Гидроксамовая кислота может быть защищена или как N, или O-замещенные производные, такие как O-бензил или О-трет-бутилдиметилсилил.
Соли соединений формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, произведенные из неорганических или органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, п-толуолсульфонаты, фосфаты, сульфаты, перхлораты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.
Соли могут также быть образованы с основаниями. Такие соли включают соли, произведенные из неорганических или органических оснований, например соли щелочного металла, такие как соли магния или кальция, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.
Когда "защищенная карбокси" группа в соединениях согласно изобретению представляет этерифицированную карбоксильную группу, это может быть метаболически-лабильный сложный эфир формулы CO2R9, где R9 может быть этильной, бензильной, фенетильной, фенилпропильной, α- или β-нафтильной, 2,4-диметилфенильной, 4-трет-бутилфенильной, 2,2,2-трифторэтильной, 1-(бензилокси)бензильной, 1-(бензилокси) этильной, 2-метил-1-пропионилоксипропильной, 2,4,6-триметилбензилоксиметильной или пивалоилметильной группой.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены любым подходящим известным в данной области техники способом и/или следующими способами.
Обязательно учитывается, что где требуется конкретный стереоизомер формулы (I), описанные здесь синтетические способы могут применяться с соответствующим гомохиральным исходным веществом и/или изомерами, которые могут быть разделены из смесей с использованием общепринятых способов разделения (например, HPLC).
Соединения согласно изобретению могут быть получены следующим способом. В описании и нижеприведенных формулах группы R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, В, Х и Y являются такими, как определены выше, за исключением особо обозначенных случаев. Обязательно учитывается, что функциональные группы, такие как амино, гидроксильная или карбоксильная группы, присутствующие в различных описанных ниже соединениях, и которые требуется сохранить, могут нуждаться быть в защищенной форме прежде, чем любая реакция начинается. В таких случаях удаление защитной группы может быть заключительной стадией в конкретной реакции. Подходящие защитные группы для такой функциональной возможности являются очевидными специалистам в данной области техники. Для конкретных деталей см. Greene et al, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
Способ получения соединений общей формулы (I) включает ацилирование амина формулы B2NH (II) ацилирующим агентом формулы Z-X (CH2)m-CR1R2-COY (III), в которой Z представляет подходящую уходящую группу (например, галоген, такой как бром), и Y представляет ОН или NHOH, или их защищенную форму. Эта реакция может быть выполнена в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии органического или неорганического основания.
Ацилирующие агенты формулы (III), где X=SO2; могут быть получены из R10S-(CH2)m-CR1R2-COY (IV), где R10 представляет Н или подходящую лабильную группу, такую как ацетил, обработкой хлором в соответствующем растворителе, таком как вода, при соответствующей температуре, такой как 0oС. Ацилирующие агенты формулы (III), где X=SO, могут также быть получены из соединения (IV) обработкой SO2Cl2 и уксусным ангидридом в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при соответствующей температуре, такой как 0oС.
Сульфанильные соединения формулы (IV) легко получаются алкилированием соединения R10SH алкилирующим агентом формы ZA-(CH2)m-CR1R2-COY (V), где ZA представляет уходящую группу (например, галоген, такой как бром, или сложный эфир алкилсульфонат, такой как метилсульфонат). Многие соединения формулы (V) являются коммерчески доступными или могут быть получены известной специалистам в данной области техники стандартной химией из коммерчески доступных веществ.
Соединения формулы (V), где m=1, могут быть получены из соединений формулы НОСН2 CR1R2COY (VI). Таким образом, например, соединение формулы (V), где ZA представляет метансульфонат, может быть получено обработкой соединения формулы (VI) метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения формулы (VI) могут быть получены восстановлением соединений формулы R11O2CCR1R2COY (VII), где COOR11 представляет подходящий сложный эфир, например этиловый эфир. Подходящие условия для восстановления включают применение диизобутилалюминийгидрида в толуоле при -40oС.
Соединения формулы (VII) могут быть получены последовательным алкилированием, например, диэтилового эфира малоновой кислоты алкилирующими агентами формулы R1-ZA (VIII) и R2-ZA (IX), в которой ZA является таким, как определено выше, сопровождаемым гидролизом при основных условиях. Многие алкилирующие агенты формулы (VIII) или (IX) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных веществ известными специалистам в данной области техники способами.
Соединения формулы (IV), где m=1, и R2=H, могут также быть получены реакцией соединения R10SH с акрилатом вида H2C=CR1CO2H (X). Соединения формулы (X) могут быть получены по реакции Манниха (то есть с параформальдегидом и пиперидином в подходящем органическом растворителе, таком как 1,4 диоксан) исходя из дикарбоновой кислоты общей формулы НО2С-CHR1-CO2H (XI). Эта реакция включает элиминационную стадию декарбоксилирования, приводящую непосредственно к образованию α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты (то есть, где Y=OH).
Дикарбоновые кислоты формулы (XI) могут быть получены алкилированием, например, диэтилового эфира малоновой кислоты алкилирующим агентом формулы R1-ZA (VIII), в которой ZA является такой, как определено выше, сопровождаемым гидролизом при основных условиях.
Амины структуры, изображенной в формуле (II), являются коммерчески доступными или могут быть получены стандартной ароматической, гетероароматической или другой химией, известной специалистам в данной области техники, из коммерчески доступных веществ.
Соединения формулы (I) могут также быть получены взаимным превращением других соединений формулы (I). Таким образом, например, соединение формулы (I), в которой R1 представляет C1-6алкильную группу, может быть получено гидрированием (применяя палладий на углероде в подходящем растворителе, таком как спирт, например, этиловый спирт) соединения формулы (I), в которой R1 представляет C2-6алкенильную группу. Аналогично соединение формулы (I), где X= SO2; может быть получено из соединения формулы (I), где Х=SO окислением, например, периодатом натрия и тригидратом хлорида рутения в соответствующем растворителе, например ацетонитрилететрахлорметане - воде. Кислоты общей формулы (I) (Y=OH) могут быть превращены в гидроксамовые кислоты (Y=NHOH) при применении способов, известных специалистам в данной области техники.
Любые смеси конечных продуктов или полученных промежуточных соединений могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих известным способом на чистые конечные продукты или промежуточные соединения, например хроматографией, дистилляцией, дробной кристаллизацией или образованием соли, если это является подходящим или возможным при этих обстоятельствах.
Соединения согласно изобретению проявляют in vitro ингибиторные активности по отношению к стромелизинам, коллагеназам и желатиназам. Соединения согласно изобретению могут также проявлять in vitro ингибирование явлений сбрасывания мембраны, которые, как известно, опосредуются металлопротеиназами, например TNF выделение, сбрасывание TNF рецептора, сбрасывание IL-6 рецептора, сбрасывание IL-1 рецептора, сбрасывание CD23 и сбрасывание L-селектина. Активность и селективность соединений могут быть определены при помощи соответствующего испытания ингибирования фермента, например, как описано в примерах А-М WO 98/05635 или следующим испытанием для ингибирования сбрасывания CD23.
Эффективность соединений общей формулы (I) для действия в качестве ингибиторов сбрасывания CD23 определяется при применении следующей процедуры: 100 мкМ раствор тестируемого соединения или его разбавлений культивируется при 37oС в атмосфере 5% CO2 с RPMI 8866 клетками, которые сбрасывают CD23 спонтанно без стимулирования. После 1 часа клетки удаляются центрифугированием и надосадочная жидкость испытывается для значений SCD23, при применении коммерчески доступного набора ELISA. Активность в присутствии 0,1 мМ ингибитора или его разбавлений сравнивается с активностью в контрольном образце, лишенном ингибитора, и результаты сообщаются как та концентрация ингибитора, осуществляющая 50% ингибирование сбрасывания CD23.
Изобретение также относится к способу лечения пациентов (включая человека и/или увеличивающегося поголовья млекопитающих животных в молочной, мясной или меховой отраслях производства, или домашних животных), страдающих от нарушений или болезней, которые могут быть приписаны MMPs, как ранее описано, и, в частности, к способу лечения, заключающемуся в введении ингибиторов формулы (I) матричной металлопротеиназы как активных составляющих.
Соответственно, соединения формулы (I) могут применяться среди прочих при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита и в болезнях и показаниях, вызванных переэкспрессией этих матричных металлопротеиназ, таких как обнаруженных в некоторых метастатических линиях опухолевой клетки.
Как упомянуто выше, соединения формулы (I) применяются в лечении человека или ветеринарии, так как они активны как ингибиторы TNF и MMPs. Соответственно в другом аспекте, это изобретение касается:
способа лечения или профилактики болезни или состояний, опосредованных TNF и/или MMPs у млекопитающих, в частности у людей, способ, заключающийся во введении млекопитающему эффективного количества соединения вышеприведенной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и
соединения формулы (I) для применения в медицине человека или ветеринарной медицине, в частности, для лечения или профилактики болезней или состояний, опосредованных TNF и/или MMPs; и
применение соединения формулы (I) для получения агента для управления (под которым означается лечение или профилактика) болезнями или состояниями, опосредованными TNF и/или MMPs.
Болезнь или состояния, упомянутые выше, включают воспалительные болезни, рак аутоиммунных болезней, сердечно-сосудистые болезни, болезни, вовлекающие разрушение ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, нейродегенерация, болезнь Альцгеймера, удар, васкулит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, множественный склероз, периодонтит, гингивит и болезни, вовлекающие разрушение ткани, такие как резорбция кости, кровоизлияние, коагуляция, острая фазовая реакция, кахексия и анорексия, острые заразные болезни, HIV инфекции, лихорадка, состояния шока, прививка против реакций хозяина, дерматологические состояния, хирургическое заживление раны, псориаз, аллергический дерматит, врожденный буллезный эпидермолиз, рост опухоли, регенерация тканей и внедрение вторичными метастазами, офтальмологическая болезнь, ретинопатия, роговичное язвообразование, травма реперфузии, мигрень, менингит, астма, ринит, аллергический конъюнктивит, экзема, анафилаксия, рестеноз, застойная сердечная недостаточность, эндометриоз, атеросклероз, эндосклероз и аспиринонезависимый антитромбоз.
Соединения формулы (I) могут также применяться для лечения воспалительной болезни таза (PID), возрастной дегенерации пятна и вызванной раком резорбции кости. Кроме того, они могут применяться в лечении болезней легкого, например, выбранных из фиброзно-кистозной дегенерации, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), эмфиземы, облитерирующей организованной бронхопневмонии (ВООР), идиопатического фиброза легких (PIF), диффузионного альвеолярного разрушения, легочного клеточного гранулематоза Лангерхана, лимфангиолей-омиоматоза легких (LAM) и хронической обструкционной болезни легких (COPD).
Для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и в болезнях и симптомах, вызванных переэкспрессией матричных металлоэндопротеиназ, таких как обнаруженных в некоторых метастатических линиях опухолевой клетки или другими болезнями, опосредованными матричными металлоэндопротеиназами или увеличенным TNF производством, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, ингаляционным аэрозолем или ректально в рецептурах дозировочной единицы, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и наполнители. Термин парентеральный, как применительно к описанию, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные способы инъекции или вливания. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, рогатый скот, овцы, собаки, коты и т.д., соединения изобретения эффективны и для лечения людей.
Фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент, может быть в форме, подходящей для орального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для орального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих веществ, окрашивающих веществ и консервирующих агентов для обеспечения фармацевтически изящных и приемлемых форм. Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Эти инертные наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как углекислый кальций, углекислый натрий, лактоза, фосфорнокислый кальций или фосфорнокислый натрий; гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими веществами, например крахмалом, желатином или акацией, и смазывающими агентами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными способами для задержки дезинтеграции и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, для обеспечения поддерживаемой активности в течение более длинного периода. Например, может применяться вещество временной задержки, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут также быть покрыты способами, описанными в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874 для образования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого выделения.
Рецептуры для орального применения могут также существовать как твердые желатиновые капсулы, в которых активный компонент смешивается с инертным твердым разбавителем, например углекислым кальцием, фосфорнокислым кальцием или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, в которых активный компонент смешивается с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с инертными наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие инертные наполнители представляют суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут быть встречающимся в природе фосфатидом, например лецитином или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и гексита, такого как полиоксиэтилен с неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или большее количество консервирующих веществ, например этил-, или н-пропил-п-гидрокси-бензоат, одно или большее количество окрашивающих веществ, одно или большее количество ароматизирующих веществ, и одно или большее количество подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загущающее вещество, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, такие как вещества, предложенные выше, и ароматизирующие вещества могут быть добавлены для обеспечения приемлемого орального приготовления. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или большим количеством консервантов. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты иллюстрируются, например, подслащивающие, ароматизирующее и окрашивающие вещества могут также присутствовать.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также быть в форме эмульсий "масло в воде". Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например вазелиновым маслом, или их смесью. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть встречающимися в природе смолами, например аравийской камедью или трагакантовой камедью, встречающимися в природе фосфатидами, например соевыми бобами, лецитином, и сложными эфирами или неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеатом сорбитана, и продуктами конденсации упомянутых неполных эфиров многоатомного спирта с оксидом этилена, например моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут дополнительно содержать подслащивающие и ароматизирующие вещества.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими агентами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие рецептуры могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервирующие, ароматизирующие и окрашивающие вещества. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъектируемой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена согласно известным способам при применении подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильное инъекционное приготовление может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно применяются как растворитель или суспендирующая среда. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении инъекцируемых растворов.
Соединения формулы (I) могут также вводиться в форме свеч для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены при смешении лекарственного средства с подходящим нераздражающим инертным наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, естественно, плавится в прямой кишке, выделяя лекарственное средство. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения применяются кремы, мази, желе, растворы или суспензии, и т.д., содержащие соединения формулы (I). Для целей этого описания местное применение включает жидкости для полоскания рта и горла.
Дозы порядка от примерно 0,05 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в день применяются при лечении указанных состояний (примерно 2,5 мг до примерно 7 г на пациента в день). Например, воспаление может эффективно лечиться введением от примерно 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в день (примерно 0,5 мг до примерно 3,5 г на пациента в день).
Количество активного компонента, которое может быть объединено с веществами-носителями для производства единичной дозы, естественно, изменяется в зависимости от пациента и конкретного способа введения. Например, рецептура, предназначенная для перорального приема людьми, может изменяться от примерно 5 до примерно 95% полной композиции. Дозированные формы обычно содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного компонента.
Естественно, конкретное значение доз для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее здоровье, пол, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств и серьезность конкретной болезни проходящей терапию.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах применяются следующие сокращения:
TNFα α-фактор некроза опухоли
LPS липополисахарид
ELISA твердофазный иммуноферментный анализ
EDC 1-Этил-2-диметиламинопропилкарбодиимид
RT комнатная температура.
Промежуточное соединение 1
3-Иод-1-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пропан
Гидрид натрия (2,2 г) добавлялся к раствору 3,4,4-триметилгидантоина (7,1 г) в диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре, и смесь размешивалась в течение 1 ч. Затем добавлялся 3-хлор-1-бромпропан (4,9 мл), и раствор размешивался в течение ночи. Смесь затем выливалась в воду (300 мл) и экстрагировалась диэтиловым эфиром; эфирный слой затем сушился (MgS4) и выпаривался, остаток растворялся в ацетоне (100 мл), к которому добавлялся йодистый натрий (10 г). Смесь нагревалась при флегмообразовании в течение 18 ч, затем выпаривалась, и остаток растворялся в диэтиловом эфире и промывался водой, затем высушивался (MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка (11 г, 70%) как коричневое масло.
Rf 0,85 (диэтиловый эфир).
Промежуточное соединение 2
Дибензиловый эфир (3-(3,4,4-триметил 2-5-диоксоимидазолидин-1-ил)пропил)малоновой кислоты
Раствор дибензилмалоната (5,7 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывался при 0oС гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 3,1 г). Смеси позволялось нагреться до комнатной температуры, и она размешивалась в течение 30 мин в атмосфере азота. Смесь затем обрабатывалась раствором промежуточного соединения 1 (6,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и нагревалась при флегмообразовании в течение 12 ч. Реакция затем охлаждалась, фильтровалась, и фильтрат выпаривался в вакууме. Остаток разделялся между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным хлористым аммонием (150 мл). Органический слой промывался водой (100 мл) соляным раствором (100 мл), высушивался (MgSO4), фильтровался, и фильтрат выпаривался в вакууме. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 20% этилацетатом в гексане, вырабатывая соединение заголовка (7,1 г, 80%) как бесцветное масло.
Rf 0,53 (диэтиловый эфир).
Промежуточное соединение 3
2-Метилен-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарооновая кислота
Раствор промежуточного соединения 2 (10 г) в диоксане (200 мл) обрабатывался 10% палладием на активированном угле (1,7 г) и гидрировался при атмосферном давлении, пока не прекратилось поглощение водорода. Катализатор удалялся фильтрованием через Celite®, и фильтрат обрабатывался пиперидином (3,2 г) при комнатной температуре. После 30 мин реакция обрабатывалась формальдегидом (37% раствор в воде; 15 мл), размешивалась в течение двух часов при комнатной температуре и затем нагревалась при 80oС в течение двух часов. Смесь охлаждалась, растворитель удалялся в вакууме, и остаток разделялся между этилацетатом (200 мл) и 10% водной лимонной кислотой (100 мл). Органический слой промывался водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушивался над сульфатом магния и фильтровался, и фильтрат выпаривался в вакууме. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 40% этилацетатом в гексане, вырабатывая соединение заголовка (5,40 г, 95%) как бесцветное масло.
Rf 0,4 (этилацетат).
Промежуточное соединение 4
2-Мeтилeн-3-мeтилбутaнкapбoнoвaя кислота
Морфолин (39,4 г) добавлялся к раствору изопропилмалоновой кислоты (60,1 г) в воде (300 мл) и уксусной кислоте (47 мл). Смесь размешивалась в течение 20 минут, затем добавлялся раствор водного формальдегида (37% водный, 18,54 г). Смесь размешивалась при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревалась при 80oС в течение 2 ч и повторно охлаждалась до комнатной температуры. Смесь фильтровалась, подщелачивалась гидрокарбонатом натрия и промывалась дихлорметаном (100 мл). рН доводился до 4 разбавленной HCl, затем смесь экстрагировалась дихлорметаном (3 • 200 мл), органические экстракты объединялись и промывались водой и соляным раствором, высушивались (MgSO4) и затем выпаривались, давая соединение заголовка как бесцветное масло (32 г).
Rf 0,45 (EtOAc).
Промежуточное соединение 5
2-Бромметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоииидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 3 (5,4 г) обрабатывалось 45% бромистым водородом в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре. После трех часов раствор выливался в воду (300 мл), и продукт экстрагировался этилацетатом (3 х 100 мл). Органические экстракты объединялись, промывались водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушивались над сульфатом магния и фильтровались, и фильтрат выпаривался в вакууме. Остаток высушивался азеотропом с толуолом (2 х 10 мл), вырабатывая соединение заголовка (4,0 г, 56%) как вязкое масло.
Rf 0,35 (этилацетат).
Аналогично получалось
Промежуточное соединение 6
2-Бромметил-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из промежуточного соединения 4 (32 г) как бесцветная жидкость (52,3 г).
Rf 0,43 (EtOAc).
Промежуточное соединение 7
Метиловый эфир 2-бромметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Ацетилхлорид (15 мл) добавлялся к охлажденному льдом метанолу (200 мл) по каплям на протяжении 20 мин, затем добавлялся раствор промежуточного соединения 5 (3,5 г) в метаноле (20 мл), и раствор размешивался при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем выпаривалась в вакууме, и остаток растворялся в дихлорметане (100 мл) и промывался насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором. Растворитель высушивался и выпаривался, давая соединение заголовка (2,05 г) как бледное желтое масло.
Rf 0,65 (эфир).
Промежуточное соединение 8
трет-Бутиловый эфир 2-бромметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Изобутилен (100 мл) добавлялся к раствору промежуточного соединения 5 (36,1 г) и серной кислоты (1,2 мл) в дихлорметане (110 мл) при -78oС в Parr реакторе давления. Сосуд герметизировался, и смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч, затем охлаждалась до -5oС, и раствор удалялся и промывался насыщенным углекислым натрием и водой, затем высушивался(MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка как бесцветное масло (35,9 г).
Rf 0,73 (эфир).
Аналогично получалось
Промежуточное соединение 9
трет-Бутиловый эфир 2-бромметил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 6 (52,3 г) как бесцветная жидкость (64,0 г).
Rf 0,72 (EtOAc).
Промежуточное соединение 10
Метиловый эфир 2-ацетилсульфанилметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Тиолацетат калия (1,2 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 7 (1,5 г) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, и смесь затем нагревалась при 100oС в течение 3 ч. Смесь добавлялась к воде и экстрагировалась эфиром (3 • 50 мл). Растворитель промывался раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором, высушивался (MgSO4) и выпаривался, давая коричневое масло. Оно очищалось силикагелевой колоночной хроматографией при элюировании эфиром, давая соединение заголовка (1,2 г) как янтарное масло.
Rf 0,55 (эфир).
Аналогично получались:
Промежуточное соединение 11
трет-Бутиловый эфир 2-ацетил-сульфанилметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 8 (35,9 г) как желтое масло (34,5 г).
Rf 0,66 (эфир).
Промежуточное соединение 12
трет-Бутиловый эфир 2-ацетил-сульфанилметил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 9 (64 г) как бесцветное масло (55,7 г).
Rf 0,68(EtOAc).
Промежуточное соединение 13
Метиловый эфир 2-(хлорсульфонилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Газ хлора барботировался через суспензию промежуточного соединения 10 (1,2 г) в 5% водной уксусной кислоте (50 мл) при 0oС в течение 20 мин. Суспензия размешивалась в течение 20 мин, затем помещалась в вакуум для удаления избыточного хлора в течение 5 мин. Суспензия затем экстрагировалась дихлорметаном (2 • 50 мл), и растворитель промывался водой и соляным раствором. Органический слой высушивался над сульфатом магния и выпаривался, давая соединение заголовка (1,10 г) как бледное желтое масло, которое медленно кристаллизовалось при стоянии.
Rf 0,45 (эфир).
Аналогично получались:
Промежуточное соединение 14
трет-Бутиловый эфир 2-хлорсульфонилметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 11 (1,04 г) как вязкое бледное желтое масло (0,86 г).
Rf 0,48 (эфир).
Промежуточное соединение 15
трет-Бутиловый эфир 2-хлорсульфонилметил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 12 (50 г) как бледное желтое масло (49,9 г).
Rf 0,54 (EtOAc).
Промежуточное соединение 16
N-Метил-2-феноксиэтиламин
Это соединение получалось согласно способу, описанному
Grieco и Bahsas (J. Org. Chem., 1987, 52, 5747-5749) из 2-феноксиэтиламина (1,00 г) как почти бесцветное масло (0,88 г, 81%).
Rf 0,32 (94:5:1 дихлорметан/метанол/ гидрооксид аммония)
Промежуточное соединение 17
2-Гидроксиметилбензофуран
К размешиваемому раствору бензофуран-2-карбоновой кислоты (2,50 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0oС в атмосфере азота добавлялся раствор литийалюмогидрида (1,0 М; 7,7 мл) в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжалось в течение 2 ч, позволяя температуре повыситься до RT. Смесь разбавлялась диэтиловым эфиром (50 мл) и закаливалась водой (30 мл). Водный слой отделялся и экстрагировался диэтиловым эфиром (2 х 25 мл). Объединенные экстракты промывались водой (30 мл), раствором гидрооксида натрия (1М; 30 мл), водой (30 мл), соляным раствором (30 мл) и высушивались (MgSO4). Фильтрование и испарение растворителей при пониженном давлении вырабатывали соединение заголовка (1,11 г, 49%) как бесцветное масло.
Rf 0,29 (2:1 гексан/этилацет).
Промежуточное соединение 18
2-Хлорметилбензофуран
К размешиваемому раствору промежуточного соединения 17 (1,10 г) в дихлорметане (50 мл) при RT добавлялся пиридин (646 мг) и 4-толуолсульфонилхлорид (1,56 г). Перемешивание продолжалось в течение 72 ч при RT и дальнейших 24 ч при флегмообразовании. Охлажденный раствор разбавлялся дихлорметаном (50 мл) и промывался разбавленной соляной кислотой (1М; 25 мл), водой (2 • 25 мл), соляным раствором (25 мл) и высушивался (MgSO4). Фильтрование и испарение растворителей при пониженном давлении и очистка остатка силикагелевой колоночной хроматографией при элюировании 5:1 гексаном/этилацетатом вырабатывали соединение заголовка (337 мг, 27%) как бесцветное масло.
Rf 0,49 (2:1 гексан/этилацетат).
Промежуточное соединение 19
N-метил-бензофуран-2-ил-метиламин
Это соединение получалось согласно способу Butera et al (J. Med. Chem., 1991, 34, 3212-3228) из промежуточного соединения 18 (330 мг) как почти бесцветное масло (883 мг, 8%).
Rf 0,30 (9:1 дихлорметан/метанол)
Промежуточное соединение 20
Диэтиловый эфир тетрагидропиран-4,4-дикарбоновой кислоты
Диэтиловый эфир малоновой кислоты (32,0 г) добавлялся к раствору этилата натрия (1 эквиваленту) в этиловом спирте, и раствор размешивался в течение 30 мин. Затем добавлялся 2-бромэтиловый эфир (46,0 г), и смесь размешивалась при флегмообразовании в течение 3 ч. Смесь затем охлаждалась, выпаривалась в вакууме, и остаток разделялся между водой и цихлорметаном. Органический слой отделялся и промывался водой и соляным раствором, затем высушивался (MgSO4) и выпаривался. Остаток затем очищался тонкослойной колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 4:1 гексаном/эфиром, давая соединение заголовка (28,0 г) как бесцветную жидкость.
Rf 0,33 (4:1 гексан/эфир).
Промежуточное соединение 21
Этиловый эфир 4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (82 ммоля) добавлялся к раствору промежуточного соединения 20 (9,5 г) в толуоле при -40oС на протяжении 30 мин. Смесь размешивалась в течение 1 ч, затем добавлялся по каплям этиловый спирт (100 мл) на протяжении 30 мин. Затем добавлялся натрийборгидрид (2,0 г) небольшими порциями на протяжении 20 мин, и смесь размешивалась в течение 1 ч. Затем добавлялся по каплям насыщенный сульфат натрия (100 мл), сопровождаемый этилацетатом (200 мл). Смесь энергично размешивалась в течение 1 ч, затем фильтровалась через целит и фильтрат выпаривался, давая соединение заголовка (5,6 г) как бесцветную жидкость.
Rf 0,60 (EtOAc).
Промежуточное соединение 22
Этиловый эфир 4-(метансульфонилокси)метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К раствору промежуточного соединения 21 (11,0 г) при 0oС в дихлорметане (30 мл) добавлялся метансульфонилхлорид (4,6 мл), сопровождаемый триэтиламином (8,0 мл). Смесь размешивалась в течение 1 ч, затем промывалась лимонной кислотой (5% водная, 30 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия и соляным раствором. Органический слой отделялся, и затем высушивался (MgSO4), и выпаривался, давая соединение заголовка как бесцветное масло (15,2 г).
Rf 0,65 (эфир).
Промежуточное соединение 23
Этиловый эфир 4-(ацетилсульфанилметил) тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Раствор промежуточного соединения 22 (16,0 г), йодистый натрий (0,2 г) и калий тиоацетат (12,0 г) в диметилформамиде (100 мл) нагревался при 80oС в течение 6 ч. Итоговая черная вязкая смесь затем добавлялась к водному гидрокарбонату (300 мл) и экстрагировалась эфиром. Эфирный слой промывался водой и соляным раствором, затем высушивался (MgSO4) и выпаривался. Остаток очищался тонкослойной колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 1: 1 эфиром/гексанами, давая соединение заголовка (6,5 г) как бледное желтое масло.
Rf 0,45 (1:1 эфир/гексаны).
Промежуточное соединение 24
Этиловый эфир 4-(хлорсульфонил) метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Газ хлора барботировался через суспензию промежуточного соединения 23 (3,2 г) в воде (100 мл) и уксусной кислоте (5 мл) при 0oС в течение 30 мин. Желтая суспензия размешивалась при той же самой температуре в течение 30 мин, затем частично выпаривалась под вакуумом, и водный остаток экстрагировался дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты промывались охлажденной льдом водой и соляным раствором, затем высушивались (MgSO4) и выпаривались, давая соединение заголовка (3,3 г) как бесцветное твердое вещество.
Rf 0,45 (эфир).
Промежуточное соединение 25
2-(4-Хлорфенокси)-2,2-диметилпропионилхлорид
К размешиваемому раствору 2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанкарбоновой кислоты (5,00 г) в дихлорметане (100 мл) и диметилформамиде (2 капли) при 0oС в атмосфере азота добавлялся хлорангидрид щавелевой кислоты (14,8 г). Смесь размешивалась в течение ночи при температуре, повышающейся до RT. Смесь выпаривалась под пониженным давлением до сухости, вырабатывая соединение заголовка (5,26 г, 97%) как коричневую жидкость.
Rf 0,65 (5:1 гексан/этилацетат).
Промежуточное соединение 26
N-метиламид 2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанкарбоновой кислоты
К размешиваемому 40% водному раствору метиламина (20 мл) при 0oС добавлялось промежуточное соединение 25 (1,00 г). Смесь размешивалась в течение 30 мин, и затем итоговый осадок собирался фильтрованием и высушивался в вакууме, вырабатывая соединение заголовка (576 мг, 59%) как белое твердое вещество.
Rf 0,47 (2:1 этилацетат/гексан).
Промежуточное соединение 27
N-[2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропил]-N-метиламин
К размешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (300 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0oС в атмосфере азота добавлялся раствор борандиметилсульфида в тетрагидрофуране (2М, 1 мл). Смесь нагревалась при флегмообразовании в течение 4 ч, затем охлаждалась и разбавлялась водой (30 мл). Смесь экстрагировалась дихлорметаном (3 • 20 мл), и объединенные экстракты промывались водой (2 • 20 мл), соляным раствором (20 мл) и высушивались (MgSO4). Фильтрование и выпаривание растворителей в вакууме вырабатывали бесцветное масло. К размешиваемому раствору масла в метаноле (20 мл) при RT добавлялась концентрированная соляная кислота (3 мл). Смесь размешивалась в течение 2,5 ч, затем разбавлялась водой (80 мл) и промывалась гексаном (2 • 20 мл). Водная смесь подщелачивалась (2М NaOH; pH 12) и экстрагировалась дихлорметаном (5 • 20 мл). Объединенные органические фракции промывались водой (2 • 20 мл), соляным раствором (20 мл) и высушивались (MgSO4). Фильтрование и выпаривание растворителей в вакууме вырабатывали соединение заголовка (146 мг, 58%) как бесцветное масло.
Rf 0,32 (94:5:1 дихлорметан/метанол/гидрооксид аммония).
Промежуточное соединение 28
N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидинол
Получалось согласно способу К.М. Wells et al (Tetrahedron Lett., 1996, 37(36), 6439-6442) как бледное желтое твердое вещество (46,5 г, 99%).
Rf 0,67 (EtOAc).
Промежуточное соединение 29
бис(Трифторацетат)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридина
Гидрид натрия (1,8 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 28 (3,4 г) в диметилформамиде (15 мл), охлаждался во льду и держался в атмосфере азота. Суспензия затем размешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, обрабатывалась гидрохлоридом 4-хлорпиридина (2,7 г) и нагревалась до 100oС в течение дальнейших 2 ч. После охлаждения смесь разделялась между диэтиловым эфиром (100 мл) и водой (100 мл). Органическая фаза собиралась, промывалась водой (20 мл), насыщенным соляным раствором (20 мл), сушилась (Na2SO4) и выпаривалась до сухости в вакууме. Бежевый твердый остаток перекристаллизовался из диэтилового эфира, предоставляя промежуточный эфир как кристаллическое бледно-коричневое твердое вещество (4,24 г). Перекристаллизованное твердое вещество затем растворялось в дихлорметане (80 мл), обрабатывалось трифторуксусной кислотой (20 мл) и размешивалось при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем концентрировалась при пониженном давлении и выпаривалась совместно с 50% дихлорметаном/гексаном (20 мл), предоставляя соединение заголовка как бежевое твердое вещество (4,8 г, 70%).
Rf 0,11 (8% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином).
Аналогично получалось:
Промежуточное соединение 30
Трифторацетат 4-(4-цианофенилокси)пиперидина
Из промежуточного соединения 28 (3,0 г) и 4-фторбензонитрила (1/95 г) как бесцветное твердое вещество (1,34 г, 28%).
Rf 0,1 (50% гексан и 0,1% АсОН в EtOAc).
Промежуточное соединение 31
Гидрохлорид 4-(4-хлорфенилокси) пиперидина
Гидрид натрия как 60% дисперсия в минеральном масле (2,11 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 28 (10,0 г) в безводном диметилсульфоксиде (200 мл). После перемешивания в течение 30 мин при RT в атмосфере азота добавлялся бензойнокислый калий (8,46 г), сопровождаемый после 20 мин 1-хлор-4-фторбензолом (6,90 г). Смесь нагревалась при 60oС в течение 2 ч, затем охлаждалась до RT и разбавлялась водой (600 мл), и рН доводился до 5. Раствор промывался гексаном (100 мл), подщелачивался до рН 11, затем экстрагировался этилацетатом (3 • 100 мл). Объединенные экстракты этилацетата промывались насыщенным водным соляным раствором (50 мл), высушивались над сульфатом натрия и выпаривались, и затем остаток кристаллизовался из гексана. Полученное кристаллическое твердое вещество растворялось в смеси этилового спирта и диоксана (1:1, 150 мл) и насыщалось газом хлористого водорода. После 2 ч при RT раствор очищался газом азота и затем концентрировался при пониженном давлении. Остаток растворялся в минимальном количестве метанола, и затем разбавлялся эфиром. Образовавшийся осадок собирался фильтрованием и сушился, давая продукт заголовка (5,36 г, 41%) как бесцветное твердое вещество.
Rf 0,35 (8% МеОН/дихлорметан).
Промежуточное соединение 32
N-(трет-Бутоксикарбонил)-4-пиперидон
Это соединение получалось согласно способу I.M. Labouta et al, Eur. J. Med. Chem. Chim, Ther., 1982, 17, 531-535, как бесцветное твердое вещество (9,72 г, 98%).
Промежуточное соединение 33
трет-Бутиловый эфир 4-гидроксииминопиперидин-1-карбоновой кислоты
Гидрохлорид гидроксиламина (2,95 г), уксуснокислый натрий (3,80 г) и промежуточное соединение 32 (7,70 г) объединялись в этиловом спирте (40 мл) и размешивались при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавлялась вода (100 мл), и смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром (2 • 50 мл). Объединенные органические экстракты промывались насыщенным гидрокарбонатом натрия (2 • 30 мл), водой (30 мл), насыщенным соляным раствором (30 мл), высушивались (MgSO4) и концентрировались в вакууме, предоставляя соединение заголовка (7,94 г, 96%) как бледное желтое твердое вещество.
Rf 0,30 (2% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином).
Промежуточное соединение 34
трет-Бутиловый эфир 4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Гидрид натрия как 60% дисперсия в минеральном масле (0,103 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 33 (0,50 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл), и смесь размешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре. После 30 мин 4-фторбензонитрил добавлялся как раствор в сухом тетрагидрофуране (3 мл), и смесь размешивалась в течение дальнейших 24 ч при комнатной температуре. Растворители затем удалялись в вакууме, остаток азеотропировался дважды с толуолом перед очисткой силикагелевой колоночной хроматографией 2% метанолом/дихлорметаном как растворителем для элюирования, предоставляя соединение заголовка (0,57 г, 78%) как бледное желтое твердое вещество.
Rf 0,63 (2% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином).
Аналогично получалось:
Промежуточное соединение 35
трет-Бутиловый эфир 4-(4 хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 33 (0,80 г) и 4-хлорбензилбромида как бесцветное твердое вещество (0,54 г, 43%) после очистки силикагелевой колоночной хроматографией с 7% диэтиловым эфиром/дихлорметаном как растворителем для элюирования.
Rf 0,50 (7% диэтиловый эфир/дихлорметан).
Промежуточное соединение 36
Трифторацетатная соль 4-(4-цианофеноксиимино)пиперидина
Трифторуксусная кислота (1 мл) добавлялась к раствору промежуточного соединения 34 (0,56 г) в дихлорметане (9 мл). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре растворители удалялись в вакууме. Остаток растворялся в дихлорметане (1 мл) и разбавлялся диэтиловым эфиром, чтобы вызвать кристаллизацию. Смесь охлаждалась, фильтровалась и промывалась диэтиловым эфиром, доставляя соединение заголовка (0,56 г, 96%) как не совсем белое твердое вещество.
Rf 0,28 (8% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином).
Аналогично получалось:
Промежуточное соединение 37
Трифторацетатная соль 4-(4-хлор-бензилоксиимино)пиперидина
Из промежуточного соединения 35 (0,54 г) как белое твердое вещество (0,49 г, 87%).
Rf 0,15 (3% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином).
Пример 1 Метиловый эфир 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
К размешиваемому раствору промежуточного соединения 13 (500 мг) в дихлорметане (25 мл) при 0oС добавлялись 2-феноксиэтиламин (186 мг) и триэтиламин (137 мг). Перемешивание продолжалось в течение 18 ч при температуре, повышающейся до RT. Реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном (50 мл) и промывалась водой (2 • 20 мл), соляной кислотой (1М; 20 мл), водой (20 мл), соляным раствором (20 мл) и затем высушивалась (MgSO4). Фильтрование и выпаривание растворителей в вакууме вырабатывали соединение заголовка (581 мг, 91%) как бесцветное масло.
Rf 0,31 (3:1 этилацетат/гексан).
MS 467 (M+).
Аналогично получались:
Пример 2 Метиловый эфир 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил) метил)-5-(3,4,4-трииетил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновои кислоты
Из промежуточного соединения 16 (328 мг) и промежуточного соединения 13 (800 мг) как бесцветное масло (874 мг, 83%).
Rf 0,27 (3:1 этилацетат/гексан).
MS 484 (M+)
Пример 3 Метиловый эфир 2- ((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)-сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из 2-(4-хлорфенокси)-N-метилэтиламина (416 мг) и промежуточного соединения 13 (827 мг) как бесцветное масло (955 мг, 82%).
Rf 0,35 (3:1 этилацетат/гексан).
MS 518(М+)
Пример 4 трет-Бутиловый эфир 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метил-сульфамоил)-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 19 (180 мг) и промежуточного соединения 14 (459 мг) как бесцветное масло (589 мг, 98%).
Rf 0,44 (2:1 этилацетат/гексан).
MS 536 (М+).
Пример 5 Этиловый эфир 4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил) сульфонилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Дигидрохлорид 4-хлорфенилпиперазина (7,3 г) и триэтиламин (12 мл) размешивались в дихлорметане в течение 10 мин, затем смесь охлаждалась во льду, и раствор промежуточного соединения 24 (6,9 г) в дихлорметане добавлялся по каплям на протяжении 10 мин. Смесь размешивалась при 0oС в течение 3 ч, промывалась 2% водной лимонной кислотой, насыщенным гидрокарбонатом натрия и соляным раствором, сушилась (MgSO4) и выпаривалась, остаток очищался хроматографией (EtOAc), давая соединение заголовка (8,60 г) как бежевое твердое вещество.
Rf 0,29 (эфир).
MS 430 (М+).
Аналогично получались:
Пример 6 Этиловый эфир 4-(4-пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (1,0 г) и промежуточного соединения 29 (1,6 г) как бесцветное твердое вещество (1,45 г).
Rf 0,37 (6% МеОН/дихлорметан 1% NH4OH).
MS 412 (М+).
Пример 7 Этиловый эфир 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил) сульфонилметил тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (1,0 г) и промежуточного соединения 30 (1,24 г) как бежевое твердое вещество (1,20 г).
Rf 0,32 (эфир).
MS 436 (M+).
Пример 8 Этиловый эфир 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (685 мг) и N-(2-(4-хлорфенокси) этил)-N-метиламина (500 мг) как бесцветное масло (944 мг, 84%).
Rf 0,50(2:1 этилацетат/гексан).
М+ 420.
Пример 9 Этиловый эфир 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 ил) сульфонилметилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (3,28 г) и промежуточного соединения 31 (3,01 г) как коричневое твердое вещество (4,47 г, 83%).
Rf 0,40 (эфир).
Пример 10 трет-Бутиловый эфир 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
N-2-(4-хлорфенокси)этил-N-метиламин (300 мг) добавлялся к раствору промежуточного соединения 15 (438 мг) и триэтиламина (1,2 мл) в дихлорметане (50 мл) при 0oС. Раствор размешивался в течение 2 ч, затем промывался водной лимонной кислотой (5%, 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната (50 мл) и соляным раствором, высушивался (MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка (469 мг, 69%) как бесцветное масло.
Rf 0,43 (2:1 гексан/этилацетат).
MS 420 (М+).
Аналогично получались:
Пример 11 трет-Бутиловый эфир 2-[N-Метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)сульфамоил]метил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 27 (366 мг) и промежуточного соединения 15 (464 мг) как бесцветное масло (464 мг, 61%).
Rf 0,66 (2:1 гексан/этилацетат).
MS 448 (M+).
Пример 12 трет-Бутиловый эфир 2-(4-(4-цианофеноксиимино) пиперидин-1-сульфонилметил)-5-(3,4,4-тримeтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Триэтиламин (0,30 мл) добавлялся через шприц к ледяному раствору промежуточного соединения 14 (0,437 г) и промежуточного соединения 36 (0,350 г) в безводном дихлорметане (20 мл), и смесь размешивалась в атмосфере азота в течение 3 дней при RT. После выпаривания смеси при пониженном давлении остаток растворялся в диэтиловом эфире (40 мл) и промывался 2,5% водной лимонной кислотой (2 • 10 мл), водой (10 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (10 мл), водой (10 мл), насыщенным соляным раствором (10 мл), сушился (MgSO4) и концентрировался под вакуумом, вырабатывая соединение заголовка (0,434 г, 69%) как белое твердое вещество.
Rf 0,34 (диэтиловый эфир).
Аналогично получались:
Пример 13 трет-Бутиловый эфир 2-(4-(4-цианофеноксиимино) пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 36 (0,193 г) и промежуточного соединения 15 (0,181 г) как бесцветная смола (0,087 г, 34%).
Rf 0,40 (2% диэтиловый эфир/дихлорметан).
Пример 14 трет-Бутиловый эфир 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино) пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 37 (0,48 г) и промежуточного соединения 15 (0,39 г) как смола цвета соломы (0,60 г, 92%).
Rf 0,40 (2% диэтиловый эфир/дихлорметан).
MS 473 (МН+).
Пример 15 2-((2-Феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
К размешиваемому раствору примера 1 (555 мг) в диоксане (25 мл) в лед-солевой ванне добавлялся раствор гидрооксида лития (149 мг) в воде (10 мл). Перемешивание продолжалось в течение 5 ч, затем смесь разбавлялась водой (50 мл) и экстрагировалась диэтиловым эфиром (2 • 25 мл). Водная смесь подкислялась лимонной кислотой до рН 4 и затем экстрагировалась этилацетатом (5 • 30 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывались водой (2 • 20 мл), соляным раствором (20 мл) и высушивались (MgSO4). Фильтрование и выпаривание растворителей в вакууме вырабатывали соединение заголовка (443 мг, 82%) как белую пену.
Rf 0,39 (3:1 этилацетат/гексан).
MS 455 (М+).
Аналогично получались:
Пример 16 2-((N-Метил-N-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
Из примера 2 (850 мг) как бесцветное масло (642 мг, 78%).
Rf (2:1 этилацетат/гексан).
MS 470 (М+).
Пример 17 2-((N-Метил-N-(2-(4-хлорфенокси)этил)сульфамоил) метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновая кислота
Из примера 3 (947 мг) как бесцветное масло (772 мг, 84%).
Rf 0,26 (3:1 этилацетат/гексан).
MS 504 (М+).
Пример 18 2-((N-Метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
К размешиваемому раствору примера 4 (575 мг) в дихлорметане (18 мл) при 0oС добавлялась трифторуксусная кислота (2 мл). Смесь размешивалась в течение 16 ч при температуре, повышающейся до RT. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток азеотропировался с толуолом (2 • 50 мл), вырабатывая соединение заголовка (515 мг, 100%) как бесцветное масло.
Rf 0,17 (2:1 этилацетат/гексан).
MS 480 (M+).
Пример 19 4-(4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Гидрооксид лития (6 г) добавлялся к раствору примера 5 (8,6 г) в метаноле (150 мл) и воде (100 мл), и раствор нагревался обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждалась до RT, выпаривалась до половины объема при пониженном давлении, и затем раствор промывался эфиром. Водная фаза подкислялась лимонной кислотой до рН 5 и экстрагировалась дихлорметаном (4 • 100 мл). Растворитель промывался соляным раствором, высушивался (MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка (5,60 г, 70%) как бежевое твердое вещество.
Rf 0,20 (EtOAc).
MS 402 (М+).
Аналогично получались:
Пример 20 4-(4-Пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4 карбоновая кислота
Из примера 6 (1,45 г) как бежевое твердое вещество (0,20 г).
Rf 0,20 (10% МеОН/дихлорметан 1% АсОН)
MS 384 (М+).
Пример 21 4-(4-(4-Цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Из примера 7 (1,20 г) как бесцветное твердое вещество (0,25 г).
Rf 0,54 (EtOAc + 1% АсОН).
MS 408 (М+).
Пример 22 4-(N-(2-(4-Хпорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Из примера 8 (930 мг) как бесцветное твердое вещество (688 мг, 79%).
Rf 0,30 (2:1 этилацетат/гексан).
MS 392 (М+).
Пример 23 4-(4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметилтетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Из примера 9 (3,1 г) как бесцветное твердое вещество (2,6 г, 90%).
Rf 0,40 (эфир).
MS 416 (М-1).
Пример 24 2-(N-(2-(4-Хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Раствор примера 10 (465 мг) растворялся в 30% трифторуксусной кислоте в дихлорметане (50 мл), и раствор размешивался в течение 2 ч. Раствор затем выпаривался при пониженном давлении и остаток азеотропировался до сухости с дихлорметаном/гексанами (3 • 100 мл). Остаток растворялся в насыщенном гидрокарбонате натрия (50 мл) и промывался эфиром. Водный слой закислялся лимонной кислотой и экстрагировался посредством EtOAc (2 • 100 мл), растворитель сушился (MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка (403 мг, 100%) как бесцветное масло.
Rf 0,55 (2:1 этилацетат/гексаны).
MS 363 (M+).
Аналогично получались:
Пример 25 2-(N-Метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)-сульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из примера 11 (450 мг) как бесцветное масло (379 мг, 97%).
Rf 0,68 (2:1 этилацетат/гексан).
MS 392 (М+).
Пример 26 2-(4-(4-Цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
Трифторуксусная кислота (2 мл) добавлялась к раствору примера 12 (0,434 г) в дихлорметане (18 мл), и смесь размешивалась при комнатной температуре. После 18 ч реакционная смесь выпаривалась при пониженнм давлении, и остаток азеотропировался дважды с толуолом. Итоговое масло очищалось силикагелевой колоночной хроматографией при элюировании 4% метанолом/дихлорметаном, получалось соединение заголовка (0,232 59%) как бледная желтая смола.
Rf 0,22 (4% метанол/дихлорметан),
MS 534 (МН+).
Аналогично получались:
Пример 27 2-(4-(4-Цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонил-метил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из примера 13 (0,087 г) как бесцветное твердое вещество (0,085 г, 100%).
Rf 0,49 (3% метанол/дихлорметан).
MS 394 (МН+).
Пример 28 2-(4-(4-Хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-илсульфонил-метил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из примера 14 (0,60 г) как белое твердое вещество (0,42 г, 80%).
Rf 0,50 (5% метанол/дихлорметан).
MS 417 (МН+).
Пример 29 N-гидроксиамид 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
К размешиваемому раствору примера 15 (440 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0oС добавлялся EDC (189 мг) и О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламин (141 мг). Перемешивание продолжалось в течение 5 ч при температуре, повышающейся до RT, и затем смесь разбавлялась дихлорметаном (50 мл). Смесь промывалась водой (3 • 20 мл), соляным раствором (20 мл) и сушилась (MgSO4). Фильтрование и выпаривание растворителей при пониженном давлении дали бесцветное масло, которое растворялось в дихлорметане (15 мл) и обрабатывалось раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире (1М; 3,0 мл). Смесь размешивалась в течение 1 ч прежде, чем растворители удалялись в вакууме, и остаток очищался силикагелевой колоночной хроматографией при элюировании 3:1 этилацетатом/гексаном, получалось соединение заголовка (264 мг 57%) как белое твердое вещество.
Rf 0,32 (3:1 этилацетат/гексан).
MS 471 (М+).
Аналогично получались:
Пример 30 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил) метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из примера 16 (500 мг) как белое твердое вещество (175 мг, 34%).
Rf 0,16 (этилацетат).
MS 485 (М+).
Пример 31 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил) сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из примера 7 (750 мг) как белое твердое вещество (332 мг, 43%).
Rf 0,18 (этилацетат).
MS 519 (М+).
Пример 32 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из примера 18 (250 мг) как белое твердое вещество (98 мг, 38%).
Rf 0,10 (9:1 этилацетат/метанол).
MS 495 (М+).
Пример 33 N-Гидроксиамид 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)этил) сульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из примера 24 (400 мг) как белая пена (386 мг, 96%).
Rf 0,46 (3:1 этилацетат/гексан).
М+ 379.
Пример 34 N-гидроксиамид 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)сульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из примера 25 (370 мг) как белое твердое вещество (141 мг, 37%).
Rf 0,32 (3:1 этилацетат/гексан).
М+ 407.
Пример 35 Гидрохлорид N-гидроксиамида 4-(4-(4-хлорфенил) пиперазин-1-ил) сульфонилметил) тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К суспензии примера 19 (5,6 г) в дихлорметане (100 мл) при 0oС добавлялся хлорангидрид щавелевой кислоты (4 мл), сопровождаемый диметилформамидом (1 капля). Смесь размешивалась в течение 1 ч, затем выпаривалась в вакууме, и остаток азеотропировался с дихлорметаном/гексанами (3 • 100 мл). Неочищенный продукт растворялся в дихлорметане (50 мл), и добавлялись триэтиламин (5,80 мл) и О-ТВDMSгидроксиламин (2,24 г). Смесь размешивалась в течение 3 ч, затем промывалась водой, водным гидрокарбонатом натрия и соляным раствором, сушилась и выпаривалась. Неочищенный продукт растворялся в сухом дихлорметане (100 мл), и HCl в эфире (1М, 50 мл) добавлялся по каплям. Смесь энергично размешивалась в течение 30 мин, затем продукт собирался фильтрованием и промывался эфиром (2 • 100 мл), давая соединение заголовка (5,0 г) как бесцветный порошок.
Rf 0,53 (10% МеОН/дихлорметан 1% NH4OH).
MS 418 (М+).
Аналогично получались:
Пример 36 Гидрохлорид N-гидроксиамида 4-(4-(4-пиридилокси) пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 20 (0,19 г) как белое твердое вещество (0,12 г).
Rf 0,25 (7% МеОН/дихлорметан 1% NH4OH).
MS 400 (М+).
Пример 37 N-Гидроксиамид 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 21 (0,25 г) как белое твердое вещество (5,5 мг).
Rf 0,32 (5% МеОН/дихлорметан).
MS 423 (М+).
Пример 38 N-Гидроксиамид 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 22 (650 мг) как бесцветное твердое вещество (412 мг, 74%).
Rf 0,24 (этилацетат).
M+ 407.
Пример 39 N-Гидроксиаиид 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 23 (2,69 г) как бесцветное твердое вещество (2,40 г, 86%).
Rf 0,22 (5% МеОН/дихлорметан).
MS 431(М-1)
Пример 40 N-гидроксиамид 2-[4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил] -5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
EDC (0,102 г) добавляли к суспензии О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламина (0,066 г) и примера 26 (0,218 г) в дихлорметане (20 мл), и смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель затем выпаривался при пониженном давлении. Остаток растворялся в этилацетате (50 мл) и промывался водой (2 • 10 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (20 мл), водой (10 мл), насыщенным соляным раствором (10 мл), и высушивался (MgSO4). Органическая фаза затем выпаривалась в вакууме, остаток растворялся в тетрагидрофуране (5 мл), охлаждался в ванне со льдом и обрабатывался фторидом тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране; 0,45 мл). После 10 мин реакция гасилась уксусной кислотой (0,5 мл) и разделялась между водой (30 мл) и гексаном (20 мл). Гексан декантировался, и водная фаза повторно взбалтывалась с гексаном (20 мл). Водная фаза затем экстрагировалась этилацетатом (2 • 20 мл), и объединенные органические экстракты промывались 1: 1: 1 смесью воды, насыщенного гидрокарбоната натрия и насыщенного соляного раствора (15 мл). Органический слой далее промывался насыщенным соляным раствором (15 мл), затем сушился (MgSO4) и выпаривался при пониженном давлении, вырабатывая соединение заголовка (0,185 г, 82%) как белое твердое вещество.
Rf 0,16 (5% метанол/дихлорметан).
MS 549 (МН+).
Аналогично получалось:
Пример 41 N-Гидроксиамид 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из примера 27 (0,085 г) как белое твердое вещество (0,017 г, 22%).
Rf 0,13 (3% метанол/дихлорметан).
MS 409 (МН+).
Пример 42 N-Гидроксиамид 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
EDC (0,251 г) добавлялся к раствору О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламина (0,148 г) и примера 28 (0,42 г) в дихлорметане (40 мл), и смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель затем выпаривался при пониженном давлении, и остаток растворялся в этилацетате (60 мл) и промывался 1% лимонной кислотой (20 мл), водой (20 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (20 мл), водой (10 мл), насыщенным соляным раствором (15 мл) и высушивался (MgSO4). Органическая фаза затем выпаривалась в вакууме, и остаток очищался силикагелевой колоночной хроматографией с 4% метанолом/дихлорметаном при предэлюировании колонки 4% метанолом/5% триэтиламином/дихлорметаном, давая белое твердое вещество (0,41 г). Белое твердое вещество затем растворялось в дихлорметане (20 мл) и обрабатывалось хлористым водородом в виде 1,0 М раствора в диэтиловом эфире (3,0 мл). После 20 мин при комнатной температуре растворители удалялись и остаток растирался в смеси дихлорметана и диэтилового эфира, предоставляя соединение заголовка (0,294 г, 67%) как бесцветное твердое вещество.
Rf 0,14 (5% метанол/дихлорметан).
MS 432(МН+).
HPLC-MS условия
В следующих описаниях экспериментов HPLC-MS выполнялась на Hewlet Packard 1100 LC при применении a Phenomenex Luna Cl8, 50 • 2,1 мм колонки при 35oС при пробегании градиента растворителя А: растворителю В 95:5 до 35:65 за 4,70 мин и до 0:100 за 1,50 мин при объемной скорости потока 0,90 мл/мин. Растворитель А и растворитель В представляют 95% воды: 5% ацетонитрила 0,1% муравьиной кислоты и 5% воды: 95% ацетонитрила 0,1% муравьиной кислоты соответственно. MS спектры приобретались при 1 коническом напряжении (30 В), на Micromass Quattro (тройной квадруполь) приборе.
Пример 43 N-Гидроксиамид 2-((N-этил-n-(2-метоксиэтил)-сульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоииидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
(2-Метоксиэтил)этиламин (0,1 ммоля) добавлялся к раствору промежуточного соединения 15 (0,1 ммоля) и N-метилморфолина (1,1 эквивалента) в дихлорметане (1 мл) при 0oС в пробирках сцинтилляции, и растворы размешивались в течение ночи при комнатной температуре. Растворы промывались 0,2М HCl (1 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната, затем выпаривались до сухости. Неочищенный продукт растворялся в 50% трифторуксусной кислоте/дихлорметане (1 мл) и размешивался в течение ночи при комнатной температуре, затем выпаривался до сухости и азеотропировался с толуолом. Неочищенные кислоты затем брались в дихлорметан и затем обрабатывались одним эквивалентом каждого из EDC, гидрохлорида гидроксиламина и N-метилморфолина в течение 18 ч. Раствор затем промывался водой и водным гидрокарбонатом натрия и выпаривался. Сырой продукт очищался препаративной HPLC, давая соединение заголовка как бесцветную пену (10,8 мг).
HPLC Rt 5,32 мин.
MS 436 (М+).
Аналогично получались:
Пример 44 N-Гидроксиамид 2-(3,3-дифенилпропилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и 3,3-дифенилпропиламина как белое твердое вещество (14,3 мг).
HPLC Rt 6,70 мин.
MS 544 (M+).
Пример 45 N-Гидроксиамид 2-(циклогексилметилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и циклогексилметиламина как бежевое твердое вещество (5,5 мг).
HPLC Rt 5,58 мин.
MS 446 (М+).
Пример 46 N-Гидроксиамид 2-(1-Метил-3-фенилпропилсульфамоил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и 1-метил-3-фенилпропиламина как белое твердое вещество (24,7 мг).
HPLC Rt 5,88 мин.
MS 482 (М+).
Пример 47 N-Гидроксиамид 2-((3-фенилпропил)сульфамоил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентан-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и 3-фенилпропиламина как бежевое твердое вещество (34,1 мг).
HPLC Rt 5,61 мин.
MS 468 (М+).
Пример 48 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-N-октилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и октилметиламина как бесцветное твердое вещество (19,1 мг).
HPLC Rt 7,42 мин.
MS 476 (М+)
Пример 49 N-Гидроксиамид 2-(N-(2-цианоэтил)-N-октил-сульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и (2-цианоэтил)октиламина как бежевое твердое вещество (3,1 мг).
HPLC Rt 7,23 мин.
MS 515 (M+).
Пример 50 N-Гидроксиамид 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)-1-метил-этил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(2-(4-хлорфенокси)-1-метилэтил))метиламина как бежевое твердое вещество (7,3 мг).
HPLC Rt 6,46 мин.
MS 532 (M+).
Пример 51 N-гидроксиамид 2-(N-метил-N-фенетилсульфамоил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(фенетил)метиламина как белое твердое вещество (13,2 мг).
HPLC Rt 5,22 мин.
MS 468 (М+).
Пример 52 N-гидроксиамид 2-(N-(2-(2-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(2-(2-хлорфенокси)этил)метиламина как коричневое твердое вещество (5,5 мг).
HPLC Rt 5,68 мин.
MS 518 (М+).
Пример 53 N-гидроксиамид 2-(N-этил-N-фенилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-этиланилина как бесцветное твердое вещество (9,0 мг).
HPLC Rt 5,89 мин.
MS 454 (М+).
Пример 54 N-гидроксиамид 2-(N-(4-хлорфенил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(4-хлорфенил)метиламина как белое твердое вещество (3,2 мг).
HPLC Rt 5,69 мин.
MS 474 (М+).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1997 |
|
RU2176642C2 |
| N-ОКСИДЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ TNF И PDE-IV | 1999 |
|
RU2205830C2 |
| ХИНОЛИНОВЫЕ КАРБОКСАМИДЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1997 |
|
RU2170730C2 |
| КАРБОКСАМИДЫ БЕНЗОФУРАНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1997 |
|
RU2162467C2 |
| ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2288228C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ | 2009 |
|
RU2518089C2 |
| КОМБИНАЦИЯ АНТАГОНИСТА МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И АГОНИСТА БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА | 2008 |
|
RU2460527C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАНИЛИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТАГОНИЗМ К 5-HT РЕЦЕПТОРАМ | 1992 |
|
RU2077535C1 |
| НОВЫЕ ИМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА | 2016 |
|
RU2772429C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ОКСИ-4Н-3,1-БЕНЗОКСАЗИН-4-ОНА ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ ИЛИ СОПУСТВУЮЩЕГО НАРУШЕНИЯ | 2000 |
|
RU2245331C2 |
Описываются производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие ММР ингибирующую активность, представленные формулой I, где m равняется 0-1; X представляет SO2; Y представляет ОН или NHOH; R1 представляет С1-6алкил или пиперидинил, необязательно замещенные; R2 представляет Н или С1-6алкил; или CR1R2 представляет циклоалкил, пиперидинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенные; каждый В является одинаковым или различным и представляет Н, C1-6алкилнафтил, C1-6алкилфенил, C1-6алкил, циклоалкил, который необязательно конденсирован с бензолом, C1-6алкилциклоалкил, фенил, фуранил, тиофенил, пирролил, необязательно конденсированные с бензолом, C1-6алкилбензофуранил, C1-6алкилбензотиофенил, C1-6алкилиндолил, где любая из этих групп является необязательно замещенной, или B-N-B является пиперидинилом, замещенным = NOR4; или, когда ни R1, ни R2 не является Н, B-N-B представляет пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, необязательно конденсированные с бензолом и необязательно замещенные; R4 представляет Н, C1-6алкил, фенил, C1-6алкилфенил, пиридил, пиразинил, необязательно замещенные, и его соли, сольваты, гидраты, защищенные амино, карбокси или защищенные производные гидроксамовой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая ММР ингибирующей активностью. Описываемые соединения могут использоваться для лечения или предотвращения состояния, связанного с активностью матричных металлопротеиназ. 2 с. и 11 з.п. ф-лы.
в которой m = 0-1;
Х представляет SO2;
Y представляет ОН или NHOH;
R1 представляет С1-6алкил или пиперидинил, необязательно замещенные R7;
R2 представляет Н или С1-6алкил;
или CR1 R2 представляет циклоалкил, пиперидинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенные R7;
каждый В является одинаковым или различным и представляет Н, C1-6алкилнафтил, C1-6алкилфенил, C1-6алкил, циклоалкил, который необязательно конденсирован с бензолом, C1-6алкилциклоалкил, фенил, фуранил, тиофенил, пирролил, необязательно конденсированные с бензолом, C1-6алкилбензофуранил, C1-6алкилбензотиофенил, C1-6алкилиндолил, где любая из этих групп является необязательно замещенной заместителем, выбранным из R3, фенила, С1-6алкил-R3, где R3 является C1-6алкилом, галогеном, CN, NO2, OR4, COR4, NR4R5, CO2R8, SO2R6, CON(R4)2, при условии, что NB2 не является NH2,
или B-N-B является пиперидинилом, замещенным = NOR4; или, когда ни R1, ни R2 не является Н, B-N-B представляет пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, необязательно конденсированные с бензолом и необязательно замещенные заместителем, выбранным из R3, С1-6алкил-R3, фенила, необязательно замещенного R3, C1-6алкилфенила, необязательно замещенного R3, фенил-С1-6алкил-R3, С1-6алкилтиофенила, пиридил-C1-6алкил-R3, пиримидинила, пиридинила, необязательно замещенных R3, оксазола, тиазола, изоксазола, необязательно конденсированных с бензолом, причем R3 представляет C1-6алкил, галоген, CN, NO2, OR4, COR4, CO2R8, NR4R5, SO2R6 или CON(R4)2; R4 представляет H, C1-6алкил, фенил, C1-6алкилфенил, пиридил, пиразинил, необязательно замещенные R6, OR6, галогеном, CN, NO2, где R6 представляет C1-6алкил и фенил; R5 представляет водород; R7 представляет CO2R2, гидантоинил, необязательно замещенный R8, COR4; R8 представляет Н или C1-6алкил,
и его соли, сольваты, гидраты, защищенные амино, карбокси или защищенные производные гидроксамовой кислоты.
метилового эфира 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
метилового эфира 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкаробоновой кислоты,
метилового эфира 2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
трет-бутилового эфира 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)-сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил) метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты.
этил 4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(4-пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоил-метил)тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
трет-бутил 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метил-бутаноата,
трет-бутил 2-[N-метил-Н-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)сульфамоил] -метил-3-метилбутаноата,
трет-бутил 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-сульфонилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентаноата,
трет-бутил 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
трет-бутил 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутаноата,
4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(4-пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
2-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)-сульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентановой кислоты,
2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-сульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)-сульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида гидрохлорид 4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида гидрохлорид 4-(4-(4-пиридилокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метил-сульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-[4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил] -5- (3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-этил-N-(2-метоксиэтил)-сульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(3,3-дифенилпропилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(циклогексилметилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(1-метил-3-фенилпропилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((3-фенилпропил)сульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-мeтил-N-oктилcyльфaмoил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-(2-цианоэтил)-N-октилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)-1-метилэтил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-мeтил-N-фeнeтилcyльфaмoилмeтил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-(2-(2-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-этил-N-фeнилcyльфaмoилмeтил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты и
N-гидроксиамида 2-(N-(4-хлорфенил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты.
Приоритеты по пунктам:
12.11.1997 по п. 8;
06.02.1998 по пп. 1-7;
26.06.1998 по п. 9;
12.11.1998 по пп. 10-14.
| RU 95109920 A1, 27.10.1996 | |||
| ЕР 0780386 A1, 25.06.1997 | |||
| US 5239079, 24.08.1993. |
