СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РЕЗОРЦИНА (ВАРИАНТЫ), ПРОИЗВОДНЫЕ РЕЗОРЦИНА Российский патент 2003 года по МПК C07C39/08 C07C37/02 C07C39/17 C07C39/21 C07C39/40 C07C37/05 C07C35/18 C07C49/603 C07C403/24 A61K7/48 A61K7/42 A61K31/05 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тм

Изобретение относится к производным резорцина, используемым для получения косметических препаратов. Производные резорцина представляют собой соединения формулы 1(а)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, и где (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой. Способы их получения включают (а) реакцию соединения формулы (5) или (5 )
,
где Q обозначает галоген, W обозначает водород или защитную группу, и Х и Y имеют указанные выше значения, с основанием с образованием соединения формулы (6) или (7)

и (b) восстановление соединения формулы (6), либо гидрогенизацию соединения формулы (7) в случае, если W обозначает Н. Либо проводят (с) восстановление соединения формулы (6) или гидрогенизацию соединения формулы (7) в случае, когда W обозначает защитную группу, с последующим удалением защитной группы с образованием соединения формулы 1(а). Предусматриваются также способы получения промежуточных соединений формулы (5) и (5 ). Технический результат: полученные соединения являются неконкурентным ингибитором тирозинкиназы с низкой степенью токсичности, не проявляют побочных действий и могут быть использованы в качестве лекарственного средства для депигментации кожи. 13 с. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Способ получения производных резорцина формулы 1(а)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий (а) реакцию соединения формулы (5) или (5')


где Q обозначает галоген;
W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y имеют указанные выше значения,
с основанием с образованием соединения формулы (6)

и (b) восстановление полученного соединения формулы (6), где W обозначает Н, с образованием соединения формулы 1(а), или (с) восстановление полученного соединения формулы (6), где W обозначает защитную группу, с последующим удалением защитной группы, что дает соединение формулы 1(а). 2. Способ получения производных резорцина формулы 1(а)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (C₄-C₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий (а) реакцию соединения формулы (5) или (5')


где Q обозначает галоген;
W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y имеют указанные выше значения,
с основанием с образованием соединения формулы (7)

и (b) гидрогенизацию полученного соединения формулы (7), где W обозначает Н, с образованием соединения формулы 1(а), или (c) гидрогенизацию полученного соединения формулы (7), где W обозначает защитную группу, с последующим удалением защитной группы, что дает соединение формулы 1(а). 3. Способ получения производных резорцина формулы 1(а)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈) циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈) циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий (а) реакцию соединения формулы (5) или (5')


где Q обозначает галоген;
W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y имеют указанные выше значения,
с основанием с образованием соединения формулы (6)

(b) взаимодействие полученного соединения формулы (6) с основанием с образованием соединения формулы (7)

и (с) гидрогенизацию полученного соединения формулы (7), где W обозначает Н, с образованием соединения формулы 1(а), или (d) гидрогенизацию полученного соединения формулы (7), где W обозначает защитную группу, с последующим удалением защитной группы, что дает соединение формулы 1(а). 4. Способ получения производных резорцина формулы 1(а)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий (а) реакцию соединения формулы (5) или (5')


где Q обозначает галоген;
W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y имеют указанные выше значения,
с основанием с образованием соединения формулы (6)

(b) взаимодействие полученного соединения формулы (6) с основанием с образованием соединения формулы (7)

и (с) гидрогенизацию полученного соединения формулы (7), где W обозначает Н, с образованием соединения формулы 1(а), или (d) удаление защитной группы в полученном соединении формулы (7), где W обозначает защитную группу, с образованием соединения формулы 1(b)

и гидрогенизацию полученного соединения формулы 1(b), что дает соединение формулы 1(а). 5. Способ получения производных резорцина формулы 1(а)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈) циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈) циклоалкильное или (C₄-C₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий (а) взаимодействие соединения формулы (5) или (5')


где Q обозначает галоген;
W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y имеют указанные выше значения,
с основанием с образованием соединения формулы (7)

и (b) гидрогенизацию полученного соединения формулы (7), где W обозначает Н, с образованием соединения формулы 1(а), или (с) удаление защитной группы в полученном соединении формулы (7), где W обозначает защитную группу, с образованием соединения формулы 1(b)

и гидрогенизацию полученного соединения формулы 1(b), что дает соединение формулы 1(а). 6. Способ получения производных резорцина формулы 1(b)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈) циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий (а) взаимодействие соединения формулы (5) или (5')


где Q обозначает галоген;
W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y имеют указанные выше значения,
с основанием с образованием соединения формулы (6)

(b) взаимодействие полученного соединения формулы (6) с основанием с образованием соединения формулы 1(b), когда W обозначает Н, и соединения формулы (7), когда W обозначает защитную группу

и (с) удаление защитной группы в полученном соединении формулы (7), когда W обозначает защитную группу, что дает соединение формулы 1(b). 7. Способ получения производных резорцина формулы 1(b)

где Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий (а) взаимодействие соединения формулы (5) или (5')


где Q обозначает галоген;
W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y имеют указанные выше значения,
с основанием с образованием соединения формулы 1 (b), когда W обозначает Н, и соединения формулы (7), когда W обозначает защитную группу

и (b) удаление защитной группы в полученном соединении формулы (7), когда W обозначает защитную группу, что дает соединение формулы 1(b). 8. Способ получения соединения формулы (5)

где Q обозначает галоген;
W обозначает защитную группу;
Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈) циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий реакцию соединения формулы (4)

где W, Х и Y имеют указанные выше значения,
с галогенирующим агентом, что дает соединение формулы (5). 9. Способ по п. 8, в котором галогенирующим агентом является бромирующий агент. 10. Способ по п. 9, в котором бромирующим агентом является N-бромсукцинимид. 11. Способ по п. 8, в котором соединение формулы (4) получают реакцией соединения формулы (2)

с соединением формулы (3)

где W, X и Y имеют указанные выше значения,
в присутствии основания, что дает соединение формулы (4). 12. Способ получения соединения формулы (5')

где Q обозначает галоген;
Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (C₄-C₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий реакцию соединения формулы (4)

где W обозначает Н, и Х и Y имеют указанные выше значения,
с галогенирующим агентом, что дает соединение формулы (5'). 13. Способ по п. 12, в котором галогенирующим агентом является бромирующий агент. 14. Способ по п. 13, в котором бромирующим агентом является N-бромсукцинимид. 15. Способ по п. 12, в котором соединение формулы (4) получают взаимодействием соединения формулы (2)

с соединением формулы (3)

где W, Х и Y имеют указанные выше значения,
в присутствии основания, что дает соединение формулы (4). 16. Способ получения соединения формулы (4)

где W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой,
включающий реакцию соединения формулы (2)

с соединением формулы (3)

где Х и Y имеют указанные выше значения,
в присутствии основания, что дает соединение формулы (4). 17. Соединение формулы (4)

где W обозначает водород или защитную группу,
Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈) циклоалкильное или (C₄-C₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой. 18. Соединение по п. 17 формулы (4а)

где W имеет указанные выше значения;
n = 0, 1, 2 или 3. 19. Соединение по п. 18 формулы (4b) или (4с)


где W имеет указанные выше значения. 20. Соединение по п. 17 формулы (4d)

где W и Z имеют указанные выше значения;
n = 0, 1, 2 или 3. 21. Соединение по п. 20 формулы (4е) или (4f)


где W и Z имеют указанные выше значения. 22. Соединение по п. 17 формулы (4g)

где W и Z имеют указанные выше значения;
n = 0, 1, 2 или 3. 23. Соединение по п. 22 формулы (4h) или (4i)


где W и Z имеют указанные выше значения. 24. Соединение формулы (5)

где Q обозначает галоген, W обозначает водород или защитную группу;
Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈)циклоалкильное или (С₄-С₈) циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой. 25. Соединение по п. 24 формулы (5а)

где Q и W имеют указанные выше значения;
n = 0, 1, 2 или 3. 26. Соединение по п. 25 формулы (5b) или (5с)


где Q и W имеют указанные выше значения. 27. Соединение по п. 24 формулы (5d)

где Q, W и Z имеют указанные выше значения;
n = 0, 1, 2 или 3. 28. Соединение по п. 27 формулы (5е) или (5f)


где Q, W и Z имеют указанные выше значения. 29. Соединение по п. 24 формулы (5g)

где Q, W и Z имеют указанные выше значения;
n = 0, 1, 2 или 3. 30. Соединение по п. 29 формулы (5h) или (5i)


где Q, W и все Z имеют указанные выше значения. 31. Соединение по п. 24, в котором Q обозначает бром, иод или хлор. 32. Соединение по п. 24, в котором Q обозначает бром. 33. Соединение формулы (5')

где Q обозначает галоген;
Х и Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо при условии, что указанное кольцо не является ароматическим, где (С₄-С₈) циклоалкильное или (С₄-С₈)циклоалкенильное кольцо необязательно замещено кетальной группой.