ГЕТЕРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АДГЕЗИИ ЛЕЙКОЦИТОВ И VLA-4-АНТАГОНИСТОВ Российский патент 2003 года по МПК C07K5/06 C07D233/54 A61K38/05 A61P37/08 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Изобретение относится к гетероциклам формулы I, значения радикалов см. формулу изобретения. Соединения обладают высокой ингибирующей активностью в отношении VLA-4-зависимых процессов адгезии и миграции лейкоцитов и могут использоваться для лечения и профилактики таких заболеваний, которые обусловлены нежелательной степенью адгезии лейкоцитов и/или миграции лейкоцитов. Предложен способ получения соединений по изобретению путем конденсации его фрагментов, а также фармацевтический препарат на основе активного вещества и обычных добавок, обладающий способностью ингибировать VLA-4-зависимые процессы адгезии и миграцию лейкоцитов, 4 с. и 11 з.п.ф-лы.

1. Гетероциклы формулы I

где W обозначает R¹-A-C(R¹³);
Y обозначает карбонильную группу;
Z обозначает N(R⁰);
А обозначает двухвалентный остаток фенилена, (C₁-С₆)-алкиленфенил;
В обозначает двухвалентный остаток, выбранный из (C₁-С₆)-алкилена;
D обозначает С(R²)(R³);
Е обозначает R¹⁰CO, алкоксикарбонил;
R обозначает водород;
R⁰ обозначает (C₁-С₈) алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил;
R¹ обозначает -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, циано- или нитрогруппу;
R² обозначает водород;
R³ обозначает CONHR⁴;
R⁴ обозначает (C₁-С₂₈)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонил, R⁵ и (C₁-С₈)-алкоксикарбонил;
R⁵ обозначает (C₆-С₁₄)-арил;
R¹⁰ обозначает гидрокси, (C₁-С₈)-алкокси;
R¹³ обозначает (C₁-С₆)-алкил;
R²¹ обозначает водород, (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил;
R²⁸ обозначает один из остатков R²¹;
b, с, d и f независимо друг от друга обозначают 0 или 1, но не все одновременно могут обозначать 0;
е, g и h независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли, но причем, если одновременно W обозначает 4-цианофенил-С(R¹³);
Y обозначает карбонильную группу;
Z обозначает NR^oa;
В обозначает незамещенную группу метилена;
R обозначает R^а;
b, с и d обозначают 1;
е, f и g обозначают 0, тогда D не может обозначать C(R^2a)(R^3a), причем R^oa, R^a и R^2a независимо друг от друга обозначают водород, (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил или (C₃-С₈)-циклоалкил; и
R^3a обозначает водород, (C₁-С₈)алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил, (C₃-С₈)-циклоалкил или 2-, 3-или 4-пиридил. 2. Гетероциклы формулы I по п. 1, где W обозначает R¹-A-C(R¹³); А обозначает двухвалентный остаток фенилена, метиленфенила; В обозначает двухвалентный остаток, выбранный из метилена, этилена, триметилена или тетраметилена; Е обозначает R¹⁰CO; R обозначает водород; R⁰ обозначает (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил; R¹ обозначает -N(R²⁸)-C(O)-N-(R²¹)-R²⁸, циано- или нитрогруппу; R² обозначает водород; R³ обозначает CONHR⁴; е, g и h независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2 или 3, во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли. 3. Гетероциклы формулы I по п. 1 или 2, где W обозначает R¹-A-C(R¹³); Y обозначает карбонильную группу; Z обозначает N(R⁰); А обозначает фенилен, метиленфенил; В обозначает метилен; D обозначает C(R²)(R³); Е обозначает R¹⁰CO; R обозначает водород; R⁰ обозначает (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₁-С₁₄)-арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил; R¹ обозначает -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, циано- или нитрогруппу; R² обозначает водород; R³ обозначает CONHR⁴; R⁴ обозначает метил, замещенный гидроксикарбонилом, фенилом или бензилом, или метил, замещенный (C₁-С₈)-алкоксикарбонилом, предпочтительно (C₁-С₄)-алкоксикарбонилом; R¹⁰ обозначает гидрокси или (C₁-С₈)-алкокси, предпочтительно (C₁-С₄)-алкокси; R¹³ обозначает (C₁-С₆)-алкил, предпочтительно метил; b, с, d обозначают 1; е, f и g обозначают 0; h обозначает 1 или 2, предпочтительно 1, во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли. 4. Гетероциклы формулы I по п. 1 или 2, где одновременно W обозначает R¹-A-C(R¹³); А обозначает двухвалентный остаток, выбранный из фенилена или метиленфенила; В обозначает двухвалентный остаток, выбранный из метилена, этилена, триметилена, тетраметилена; Е обозначает R¹⁰CO, R обозначает водород; R⁰ обозначает (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил; R¹ обозначает -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸, циано- или нитрогруппу; R² обозначает водород; R³ обозначает CONHR⁴; R⁴ обозначает (C₁-С₈)-алкил, замещенный (C₆-С₁₄)-арилом; b, с, d обозначают 1; е, f и g обозначают независимо друг от друга 0, 1, 2 или 3; h обозначает 1 или 2, предпочтительно 1, во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли. 5. Гетероциклы формулы I по пп. 1, 2 или 4, где одновременно W обозначает R¹-A-C(R¹³); Y обозначает карбонильную группу; Z обозначает N(R⁰); А обозначает фенилен, метиленфенил; В обозначает метилен; D обозначает C(R²)(R³); Е обозначает R¹⁰CO; R обозначает водород; R⁰ обозначает (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)-арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил; R¹ обозначает -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ циано- или нитрогруппу; R² обозначает водород, R³ обозначает CONHR⁴; R⁴ обозначает (C₁-С₆)-алкил, замещенный (C₆-С₁₀)-арилом; R¹⁰ обозначает гидрокси или (C₁-С₈)-алкокси, предпочтительно (C₁-С₄)-алкокси; R¹³ обозначает (C₁-С₆)-алкил, предпочтительно метил; b, с, d обозначают 1; е, f и g обозначают 0; h обозначает 1 или 2, предпочтительно 1, во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли. 6. Гетероциклы формулы I по п. 1 или 2, где В обозначает метилен, во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли. 7. Гетероциклы формулы I по пп. 1-6, где R¹ обозначает -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ или цианогруппу, во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли. 8. Способ получения гетероциклов формулы I по одному или нескольким из пп. 1-7, отличающийся тем, что осуществляют конденсацию фрагментов соединения формулы II

с соединением формулы III

причем W, Y, Z, B, D, E и R, а также b, d, e, f, g и h определены как указано в пп. 1-7 и G обозначает гидроксикарбонил, (C₁-С₆)-алкоксикарбонил, активированные производные карбоновой кислоты, такие, как хлорангидриды кислоты, активные эфиры или смешанные ангидриды или изоцианато. 9. Гетероциклы формулы Ib

где W обозначает R¹-A-C(R¹³);
Y обозначает группу карбонила;
Z обозначает N(R⁰);
А обозначает двухвалентный остаток фенилена, (C₁-С₆)-алкиленфенил;
В обозначает двухвалентный остаток, выбранный из (C₁-С₆)-алкилена;
D обозначает C(R²)(R³);
Е обозначает R¹⁰CO;
R обозначает водород;
R⁰ обозначает (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₁-С₁₄)-арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил;
R¹ обозначает -N(R²⁸)-C(O)-N(R²¹)-R²⁸ циано- или нитрогруппу;
R² обозначает водород;
R³ обозначает CONHR⁴;
R⁴ обозначает (C₁-С₂₈)-алкил, который в случае необходимости может быть замещен остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонил, R⁵ и (C₁-С₈)-алкоксикарбонил;
R⁵ обозначает (C₆-С₁₄)-арил;
R¹⁰ обозначает гидрокси, (C₁-С₈)-алкокси;
R¹³ обозначает (C₁-С₆)-алкил;
R²¹ обозначает водород, (C₁-С₈)-алкил, замещенный в случае необходимости (C₆-С₁₄)арил, (C₆-С₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкил;
R²⁸ обозначает один из остатков R²¹;
b, с, d и f независимо друг от друга обозначают 0 или 1, но не все одновременно могут обозначать 0;
е, g и h независимо друг от друга обозначают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и их физиологически переносимые соли для применения в качестве лекарственного средства. 10. Гетероциклы формулы Ib по п. 9 и/или их физиологически переносимые соли в качестве средств для торможения воспаления. 11. Гетероциклы формулы Ib по п. 9 и/или их физиологически переносимые соли для изготовления лекарственных средств для лечения или для профилактики заболеваний, при которых адгезия лейкоцитов и/или миграция лейкоцитов имеет нежелательную степень, или заболеваний, при которых играют роль VLA-4-зависимые процессы адгезии. 12. Гетероциклы формулы Ib по п. 9 и/или их физиологически переносимые соли для изготовления лекарственных средств для лечения или для профилактики ревматоидных артритов, воспалительных заболеваний кишечника, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний центральной нервной системы, астмы, аллергий, сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, остаточных энозов, диабета, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для торможения роста опухоли или метастазирования опухоли, для лечения малярии или для торможения воспаления. 13. Гетероциклы формулы Ib по п. 9 и/или их физиологически переносимые соли для лечения или для профилактики заболеваний, при которых адгезия лейкоцитов и/или миграция лейкоцитов имеет нежелательную степень, или заболеваний, при которых играют роль VLA-4-зависимые процессы адгезии. 14. Гетероциклы формулы Ib по п. 9 и/или их физиологически переносимые соли для лечения или для профилактики ревматоидных артритов, воспалительных заболеваний кишечника, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний центральной нервной системы, астмы, аллергий, сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, остаточных энозов, диабета, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для торможения роста опухоли или метастазирования опухоли, для лечения малярии или для торможения воспаления. 15. Фармацевтический препарат на основе активного вещества и обычных добавок, обладающий способностью ингибировать VLA-4-зависимые процессы адгезии и миграцию лейкоцитов, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит одно или несколько соединений формулы Ib по п. 9 и/или их физиологически переносимые соли в эффективном количестве наряду с фармацевтически безупречными веществами-носителями и/или добавками.