КОМБИНИРОВАННОЕ ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2005 года по МПК A61K38/05 A61K31/549 A61K9/20 A61P9/12 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным лекарственным препаратам, и может применяться для лечения артериальной гипертензии.

Изучение роли ангиотензинов и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в регуляции артериального давления послужило научной базой создания антигипертензивных лекарственных средств на основе ингибиторов АПФ. Среди препаратов из группы ингибиторов АПФ важное место занимает эналаприла малеат (или (S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина малеат (1:1)) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 14-е, М.: Издательство Новая Волна, 2001, с.422]. Терапевтическое действие эналаприла малеата обусловлено его метаболизмом в организме до эналаприлата, что приводит к подавлению образования ангиотензина II - мощного сосудосуживающего агента. В результате снижается артериальное давление и при этом не происходит увеличения частоты сердечных сокращений. Наличие указанных эффектов явилось предпосылкой широкого применения эналаприла малеата в медицинской практике в качестве антигипертензивного средства.

Для усиления терапевтического действия желательно применять эналаприла малеат в сочетании с другими антигипертензивными средствами, предпочтительно диуретиками. Так, в литературе описано применение для терапии тяжелых форм гипертензии средство, которое содержит комбинацию эналаприла малеата и диуретика - гидрохлортиазида [Машковский М.Д., с.423]. Однако сведения о конкретном составе вспомогательных веществ в препарате отсутствуют.

Известно, что малеат эналаприла имеет невысокую стабильность и легко подвергается деструкции в фармацевтических препаратах, особенно в комбинации с другими действующими веществами.

В Европейском патенте №12401, 1980 г. описано антигипертензивная композиция, содержащая в качестве активного начала комбинацию эналаприла и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ прежелатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Однако известная композиция характеризуется низкой стабильностью и, соответственно, малым сроком годности.

Задача настоящего изобретения заключается в создании комбинированного гипотензивного средства, устойчивого в процессе хранения и одновременно характеризующегося высокой степенью высвобождения активного начала.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что предлагаемое комбинированное гипотензивное средство обладает устойчивостью при хранении и имеет срок годности более 2-х лет и при этом легко высвобождает активное начало - комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида, что обеспечивает высокую биодоступность действующих ингредиентов.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемое средство с гипотензивным действием содержит в качестве активного начала - комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ гидрокарбонат натрия, крахмал, молочный сахар, оксид железа и соль стеариновой кислоты.

Оптимальное соотношение ингредиентов составляет, мас.%:

Активное начало4,5-35,0Гидрокарбонат натрия2,0-10,5Крахмал1,0-22,5Оксид железа0,01-0,5Соль стеариновой кислоты0,4-1,5Молочный сахарОстальное

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и позволяет получить указанный технический результат.

Активным началом заявляемого средства является комбинация эналаприла малеата и гидрохлоротиазида (химическое название - 7-сульфамоил-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид). Эналаприл снижает содержание ангиотензина II в сыворотке крови, а гидрохлортиазид вызывает диуретический эффект, при этом эналаприла малеат и гидрохлортиазид взаимно усиливают гипотензивное действие друг друга. Предпочтительное массовое соотношение эналаприла малеата и гидрохлоротиазида составляет 1:1,25 или 1:2,5.

Поставленная цель, а именно стабильность лекарственной формы, и соответственно повышение срока годности, и высокая степень высвобождения активного начала, достигаются при заявленном интервале содержания активного начала.

Поскольку смесь эналаприла малеата и гидрохлоротиазида в чистом виде не способна к прямому таблетированию и, кроме того, эналаприла малеат несовместим со многими вспомогательными веществами, которые ускоряют его разложение, то для создания комбинированного препарата с гипотензивным действием необходимо было найти сочетание вспомогательных веществ и соотношение их между собой и с активным началом. Введение в состав в качестве целевых добавок гидрокарбоната натрия, молочного сахара и оксида железа наряду с применением в заявленных пределах других вспомогательных ингредиентов позволяет не только достичь стабильности предлагаемой композиции в процессе хранения, но и обеспечивает высокую степень высвобождения активного начала. Так, через 45 мин в среду растворения переходит более 90% эналаприла малеата и более 85% гидрохлортиазида (по Государственной Фармакопее XI издания (ГФ XI) - не менее 75% через 45 мин) (таблица 2).

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов, предпочтительно магниевая и/или кальциевая соли.

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный, и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал, как, например, натрийгликолаткрахмал марки "Приможел" или "Эксплотаб", предпочтительно смесь картофельного и модифицированного крахмала. Целесообразное массовое соотношение модифицированного и картофельного крахмала в такой смеси составляет 1:(7-20).

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного начала.

Получение заявляемой композиции может быть осуществлено, в основном, в соответствии с известными приемами, например влажной грануляцией смеси эналаприла малеата и гидрохлортиазида со вспомогательными веществами и последующим прессованием сухих гранул. Соль стеариновой кислоты и/или крахмал могут быть введены частично или полностью непосредственно перед прессованием гранул. Указанные способы получения не являются исчерпывающими, и возможно применение иных известных в основном приемов, например метода сухой грануляции, или комбинирование перечисленных методов.

Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами (см. таблицу 1).

Пример 1. Смесь просеянных порошков эналаприла малеата (13,0 г; 5,0 мас.%), гидрохлортиазида (32,0 г; 12,5 мас.%), 176,3г молочного сахара (67,8 мас.%), 11,7 г гидрокарбоната натрия (4,5 мас.%), 17,6 г сухого картофельного крахмала и оксида железа (0,52 г; 0,2 мас.%) увлажняют 3%-ным крахмальным клейстером, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. После сухого гранулирования полученную массу опудривают стеаратом магния (1,0 мас.%) и модифицированным крахмалом марки Приможел (общее количество крахмала в композиции 9,0 мас.%, соотношение модифицированного и картофельного крахмала составляет 1:7). Готовую смесь прессуют на таблеточной машине. Получают таблетки светло-желтого цвета со средней массой 0,2 г, содержание эналаприла малеата 0,01 г, гидрохлортиазида - 0,025 г (соотношение гидрохлортиазида и эналаприла малеата составляет 1:2,5), высвобождение действующего вещества (тест "растворение") - 100% зналаприла малеата и 98% гидрохлортиазида через 45 мин (по ГФ XI - не менее 75%). Полученные таблетки соответствуют требованиями ГФ XI и имеют срок годности более 27 месяцев.

Пример 2. Выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в часть крахмала (2,5 мас.%) вводят непосредственно перед таблетированием совместно со стеаратом кальция и модифицированным крахмалом (соотношение модифицированного и картофельного крахмала составляет 1:20). Получают таблетки со средней массой 0,13 г. Содержание эналаприла малеата 0,01 г, гидрохлортиазида 0,0125 г (соотношение гидрохлортиазида и эналаприла малеата составляет 1: 1,25), высвобождение действующего вещества (тест "растворение") 99,5% зналаприла малеата и 96,5% гидрохлортиазида через 45 мин. Фармацевтическое средство удовлетворяет фармакопейным требованиям и имеет срок годности более 27 месяцев.

Примеры 3-5. Выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в примере 3 в качестве соли стеариновой кислоты применяют стеарат кальция, и применяют кукурузный крахмал, а в примерах 4, 5 в качестве крахмала применяют картофельный крахмал. Полученные в примерах 3-5 таблетки соответствуют фармакопейным требованиям и имеют срок годности более 2 лет.

Таблица 1ИнгредиентыСодержание, мас.%Примеры12345Активное начало, в т.ч.17,517,34,535,07,0- эналаприла малеат(5,0(7,7(2,0(10,0(2,0- гидрохлортиазид12,5)9,6)2,5)25,0)5,0)Гидрокарбонат натрия4,58,02,010,52,5Крахмал9,022,59,08,01,0Молочный сахар67,851,782,9945,088,45Оксид железа0,20,10,010,50,05Соль стеариновой кислоты1,00,41,51,01,0Всего100,0100,0100,0100,0100,0

Таблица 2ПримерСоотношение эналаприла малеата и гидрохлортиазида, мас.ч./мас.ч.Высвобождение
зналаприла малеата/гидрохлортиазида, % через 45 минСрок годности, месяц11:2,5100,0/98,0более 2721:1,2599,5/96,5более 2731:1,2597,8/94,2более 2441:2,590,7/85,5более 2451:2,595,3/90,6более 24

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным лекарственному средству для лечения артериальной гипертензии, содержащему в качестве активного начала комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ гидрокарбонат натрия, крахмал, молочный сахар, оксид железа и соль стеариновой кислоты. Средство стабильно при хранении и легко высвобождает активное начало. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Средство с гипотензивным действием, содержащее в качестве активного начала комбинацию эналаприла малеата и гидрохлортиазида и в качестве вспомогательных веществ гидрокарбонат натрия, крахмал, молочный сахар, оксид железа и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Активное начало4,5-35,0Гидрокарбонат натрия2,0-10,5Крахмал1,0-22,5Оксид железа0,01-0,5Соль стеариновой кислоты0,4-1,5Молочный сахарОстальное