ПРОТИВОГИСТАМИННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/4545 A61K47/28 A61K47/38 A61K9/20 A61P27/00 A61P37/08 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринитов, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы, в том числе хронической идиопатической крапивницы, отека Квинке, псевдоаллергических реакций, вызванных высвобождением гистамина, зудящих дерматозов, аллергических реакций на укусы насекомых, а также при зуде различной этиологии.

Лоратадин (или этиловый эфир 4-[8-хлор-5,6-дигидро-11H- бензо[5,6]циклогепто[1,2-b] пиридин-11-илиден]-1-пиперидинкарбоновой кислоты является одним из эффективнейших противогистаминных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 283]. Соединение блокирует гистаминовые H-1 рецепторы, что обуславливает его противоаллергическое, противозудное и противоэкссудативное действие.

Лоратадин оказывает достаточно длительное терапевтическое действие, что дает возможность применять препарат 1 раз в сутки в отличие от других антигистаминных препаратов, например бикарфена.

В патенте США N 4659716, 1987 г, описана фармацевтическая композиция, включающая следующие ингредиенты, мас.%:
Активное вещество - 33,3,
Кукурузный крахмал - 25,0
В т.ч. в составе увлажнителя - 10,0
Лактоза - 40,7
Стеарат магния - 1,0
Однако в качестве активного соединения применяют не лоратадин, а его декарбоксилированный аналог или 8-фторзамещенное последнего.

Указанный состав получают увлажнением смеси активного соединения с лактозой, влажным гранулированием, сушкой с последующим просеиванием, введением остальной части крахмала и стеарата магния и таблетированием.

В патенте США N 4282233, 1981 г, описано противогистаминное средство в виде твердой дозированной формы, содержащей действующее вещество и вспомогательные вещества. Например, это может быть таблетка следующего состава, мас.%:
Действующее вещество - 0,4
Кукурузный крахмал - 10,6
Лактоза, влажная - 84,8
Поливинилпирролидон - 4,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2
В качестве действующего вещества средство может содержать 11-((1-замещенные карбокси/ или сульфонил)-4-пиперидилиден)-5H- бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридины, а также их дегидрированные или хлорзамещенные аналоги, в том числе лоратадин. Однако приведенный качественный и количественный состав ингредиентов не позволяет получить твердую лекарственную форму лоратадина с удовлетворительными показателями высвобождения действующего вещества.

Для получения этого противогистаминного средства смесь действующего вещества, водной лактозы, поливинилпирролидона, части крахмала (56,6% от общего количества) и воды высушивают методом распыления. К сухому материалу добавляют соль стеариновой кислоты (стеарат магния) и другую часть крахмала и прессуют полученную таблетную массу.

Однако указанный способ, как и вышеизложенный способ по патенту США N 4659716, при получении нового противогистаминного средства предполагает проведение операций увлажнения/сушки, что усложняет технологический процесс. Кроме того, это увеличивает технологические потери, что приводит к дополнительному расходу ингредиентов, в т.ч. активного соединения.

Таким образом, по-прежнему актуальной является проблема создания противогистаминного препарата на базе лоратадина, предназначенного для перорального применения в виде твердой дозированной формы с быстрым высвобождением активного начала, который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новое противогистаминное средство в виде твердой дозированной формы легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает высокую скорость абсорбции лоратадина и, соответственно, ускоряет начало терапевтического воздействия препарата, и при этом устойчиво в течение достаточно длительного периода (не менее 2 лет), а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью, и одновременно упростить процесс изготовления.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемое противогистаминное средство содержит в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Лоратадин - 0,5 - 20,0
Лактоза - 53,8-98,3
Микрокристаллическая целлюлоза - 1,0-25,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2-1,2
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие качества композиции требованиям ГФ XI.

Введение в композицию на основе лоратадина в качестве целевой добавки микрокристаллической целлюлозы наряду с применением в указанных пределах лактозы и соли стеариновой кислоты обеспечивает высокие показатели высвобождения действующего вещества. Так, через 45 минут в среду растворения из препарата переходит не менее 95,0% лоратадина. Кроме того, применение вышеуказанных вспомогательных веществ в заявляемых пропорциях дает возможность получить удовлетворительное качество твердой лекарственной формы и стабильность ее показателей в ходе хранения.

Предпочтительное содержание микрокристаллической целлюлозы в лекарственной форме составляет 3,0-15,0 мас.%.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования действующего вещества.

Способ получения нового лекарственного средства включает смешивание действующего вещества и вспомогательных ингредиентов и последующее формование полученной смеси. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования и сушки, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы и уменьшает потери. Смешение ингредиентов в указываемых пропорциях обеспечивает также удовлетворительную прочность таблетки (5 - 6,5 кг, прочность на истирание не менее - 99,8%).

Полученный фармацевтический состав соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности не менее 2 лет.

Фармакокинетические исследования заявляемого средства проводили на кроликах - самцах породы шиншилла с массой тела 2,65±0,15 кг после однократного введения препарата per os в дозе 18,75 мг/кг. Найдено, что биодоступность нового противогистаминного средства статистически достоверно не отличалась от известного (таблетки кларитин фирмы Шеринг-Плау (Бельгия), действующее вещество - лоратадин), при этом концентрация лоратадина в крови через 15 мин после введения эквивалентных доз действующего вещества была у предлагаемого состава на 18% больше, чем у препарата сравнения.

Целью клинической апробации предлагаемого средства являлось изучение его клинической эффективности и переносимости при лечении больных с круглогодичным аллергическим ринитом. Испытания были проведены на 10 больных, из них женщин - 8, мужчин - 2, в возрасте от 17 до 45 лет. Длительность заболевания колебалась от 1 до 10 лет. В исследование включали пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом, подтвержденным результатами аллергологического анамнеза, кожного тестирования с атопическими аллергенами и наличием специфических ИгЕ к атопическим аллергенам в сыворотке крови. У всех больных имелись клинические проявления в виде ринореи и/или отека слизистой носа, чихания, зуда в носу. Интенсивность симптомов была не менее 2-х баллов. Всем больным до назначения препарата проводили клинико-аллергологическое обследование, включавшее:
- сбор аллергологического, фармакологического и пищевого анамнеза,
- кожные тесты с атопическими аллергенами: бытовыми (домашняя, библиотечная пыль), эпидермальными (перо, шерсть животных и птиц), пыльцевыми (пыльца деревьев, злаков и сложноцветных), пищевыми,
- выявление специфических ИгЕ-АТ к атопическим аллергенам,
- клинический и биохимический анализ крови.

Заявляемое средство назначали по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки, непосредственно перед завтраком, в течение 4-х недель. Тяжесть клинических симптомов оценивалась в баллах по следующей шкале:
1 балл - незначительные симптомы, отмечаются врачом и пациентом, но не беспокоят его;
2 балла - умеренные симптомы, определенно присутствуют и наблюдаются, беспокоят пациента в течение некоторого времени;
3 балла - тяжелые симптомы, ярко выражены и беспокоят пациента большую часть времени.

Среди обследованных больных у 4-х отмечалась средняя степень тяжести заболевания и у 6-ти - легкая. У всех больных подтверждена аллергическая природа заболевания, и в таблице 1 представлены результаты аллергологического обследования.

Все больные отмечали улучшение носового дыхания к концу первых суток применения заявляемого средства. В таблице 2 представлена оценка симптомов аллергического ринита в баллах при поступлении и их динамика в течение 4-недельного наблюдения.

В таблице 3 представлена клиническая эффективность в баллах у больных, получавших новый препарат. У 8 (80%) из 10 больных к концу второй недели отмечалось полное отсутствие симптомов аллергического ринита. У 1 (10%) исчезновение симптомов отмечалось лишь к 4 неделе приема препарата, и лишь у одного незначительные симптомы сохранялись на 4 неделе приема нового средства.

Таким образом, у 90% больных с аллергическим ринитом легкой и средней степени тяжести отмечался отличный и хороший эффект применения предлагаемого противогистаминного средства и у 10% обследованных больных отмечался удовлетворительный клинический эффект применения нового препарата. У всех больных отмечена хорошая переносимость препарата. Следовательно, у всех больных выявлен положительный клинический эффект применения заявляемого средства и его можно рекомендовать для медицинского применения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу 4):
Пример 1. К 91,2 г лактозы (76,0 мас.%) добавляют последовательно смесь лоратадина (12,0 г, 10,0 мас.%) с микрокристаллической целлюлозой (15,6 г, 13,0 мас. %) и стеариновокислый кальций (1,2 г, 1,0 мас.%), перемешивают до однородной по составу массы. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблеточном прессе "Erweka" (Германия). Получают таблетки со средней массой 0,2 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Распадаемость таблеток - 3 мин (по ГФ XI - не более 15 мин), растворение за 45 мин в 0,1 М р-ре HCl - 100,0% (по ГФ XI - не менее 75%), прочность - 6,5 кг, прочность на истирание - 99,87%.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично (таблица 4). Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринитов, конъюнктивита, поллиноза, крапивницы и др. аллергических заболеваний. Средство выполнено в виде твердой дозированной формы, в частности таблетки. Средство содержит, мас.%: лоратадин 0,5-20,0, лактозу 53,8-98,3, микрокристаллическую целлюлозу 1,0-25,0, соль стеариновой кислоты 0,2-1,2. Для получения средства смешивают лоратадин и указанные вспомогательные вещества и смесь формуют. Средство предназначено для перорального приема и быстро высвобождает активное начало. Это обеспечивает высокую скорость абсорбции лоратадина, что ускоряет начало терапевтического воздействия препарата. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Противогистаминное средство в виде твердой дозированной формы, содержащее в качестве действующего вещества лоратадин и в качестве вспомогательных веществ лактозу и соль стеариновой кислоты, отличающееся тем, что дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Лоратадин - 0,5 - 20,0
Лактоза - 53,8 - 98,3
Микрокристаллическая целлюлоза - 1,0 - 25,0
Соль стеариновой кислоты - 0,2 - 1,2
2. Противогистаминное средство по п.1, отличающееся тем, что содержит 3,0 - 15,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы. 3. Противогистаминное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты стеарат кальция или магния. 4. Противогистаминное средство по любому из пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что выполнено в форме таблетки. 5. Способ получения противогистаминного средства, охарактеризованного в пп. 1 - 4, который включает смешивание указанного действующего вещества и вспомогательных веществ и последующее формование полученной смеси.