ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ПИРИДОНО [5,6g] ХИНОЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ Российский патент 2003 года по МПК C07D487/02 C07D487/04 C07D487/12 C07D498/12 A61K31/4738 A61K31/4745 A61P5/26 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)и

Описываются новые производные 8-пиридоно [5,6g]хинолина формулы (I), или (III), или (IV), где R¹ - водород, фтор, хлор, бром, иод, R² - CF₃-CF₂H, R³ - водород, R⁴ и R⁵ - каждый независимо водород или С₁-С₄-алкил, R⁶ и R⁷ - водород, R⁸ - водород, С₁-С₄-алкил, R⁹ - R¹⁸ - каждый водород, R¹⁹ - фтор или NO₂, R²⁴ - водород, С₁-С₄-алкил, NO₂, R²⁵ - водород, С₁-С₄-алкил, R²⁶ - водород, С₁-С₆-алкил, R²⁷ и R²⁸ - каждый независимо водород или С₁-С₄-алкил, m равно 1, n равно 0 или 1, o равно 0 или 1, Y-О, Z - NH, NR²², R²²- С₁-С₄-алкил, а также фармацевтическая композиция для воздействия на активность андрогеновых рецепторов. Описываются способ воздействия на активность андрогеновых рецепторов, способ модулирования процесса, опосредованного андрогеновыми рецепторами, способ лечения пациента, включающий модулирование процесса, опосредованного андрогеновыми рецепторами, способ лечения пациента, нуждающегося в андрогенно-рецепторной терапии, использующие производные 8-пиридоно[5,6g] хинолина. Технический результат заключается в том, что соединения являются антагонистами и агонистами андрогеновых рецепторов и могут использоваться при лечении и/или модулировании угрей, мужского облысения, гирсутизма, гипогонадизма, гиперплазии предстательной железы, а также гормонозависимых раков. 6 с. и 30 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Производные 8-пиридоно [5,6g] хинолина формулы

или

или

где R¹ представляет собой водород, F, Cl, Br, I;
R² представляет собой CF₃, CF₂H;
R³ представляет собой водород;
R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород или С₁-C₄алкил;
R⁶ и R⁷ представляют собой водород;
R⁸ представляет собой водород или C₁-C₄ алкил;
R⁹-R¹⁸ каждый независимо представляет собой водород;
R¹⁹ представляет собой F или NO₂;
R²⁴ представляет собой водород, С₁-C₄алкил или NO₂;
R²⁵ представляет собой водород, С₁-С₄алкил;
R²⁶ является водородом, С₁-С₆ алкилом;
R²⁷ и R²⁸ каждый независимо является водородом или С₁-С₄ алкилом;
m равно 1;
n равно 0 или 1;
о равно 0 или 1;
Y является О;
Z представляет собой NH, NR²², где R²² является С₁-C₄ алкилом. 2. Производные по п.1, в которых в соединении формулы III R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R²⁴ и R²⁶ являются водородом, а m является 1. 3. Производные по п.2, в которых R⁸ и R²⁵ являются СН₃. 4. Производные по п.3, в которых Z является NH. 5. Производные по п.4, в которых R¹⁹ является F. 6. Производные по п.5, в которых R² является СF₃. 7. Производные по пп. 1-6, причем производные являются модуляторами андрогеновых рецепторов. 8. Производные по п.7, причем производные являются антагонистами андрогеновых рецепторов. 9. Производные по п.7, причем производные являются агонистами андрогеновых рецепторов. 10. Производные по п.7, где производные являются частичными агонистами андрогеновых рецепторов. 11. Производные по п.7, выбранные из группы, состоящей из
(R/S)-6,7,7а,11-тетрагидро-7а-метил-4-трифторметил-2-пиридоно[5,6-g]пирролидино[1,2-а]хинолина;
(R/S)-3-фтор-6,7,7а, 11-тетрагидро-7а-метил-4-трифторметил-2-пиридоно[5,6-g]пирролидино[1,2-а]хинолина;
(R/S)-6,7,7а,11-тетрагидро-1,7а-диметил-4-трифторметил-2-пиридоно[5,6-g] пирролидино[1,2-а]хинолина;
(R/S)-3-фтор-6,7,7а, 11-тетрагидро-1,7а-диметил-4-трифторметил-2-пиридоно[5,6-g]пирролидино[1,2-а]хинолина;
11-(трифторметил)-9-пиридоно[6,5-i]хулолидина;
8-метил-11-(трифторметил)-9-пиридоно[6,5-i]хулолидина;
7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,2-диметил-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g] хинолина;
6-дифторметил-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,2-диметил-8-пиридоно[5,6-g] хинолина;
7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,2,9-триметил-6-трифторметил-8-пиридоно-[5,6-g]хинолина;
6-дифторметил-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,2,9-триметил-8-пиридоно-[5,6-g]хинолина;
7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,2,9-тетраметил-6-трифторметил-8-пиридоно-[5,6-g]хинолина;
6-дифторметил-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,2,9-тетраметил-8-пиридоно[5,6-g]хинолина;
7-фтор-1,2-дигидро-2,2,4-триметил-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g]-хинолина;
7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,2,4-триметил-6-трифторметил-8-пиридоно-[5,6-g]хинолина;
1,10-[1,3-дигидро-3-оксо-(2,1-изоксазолил)] -1,2,3,4-тетрагидро-2,2,4,10-тетраметил-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g]хинолина;
7-фтор-1,2-дигидро-2,2,4,10-тетраметил-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g] хинолина;
7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,2,4,10-тетраметил-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g]хинолина;
7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,2,4,9,10-пентаметил-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g]хинолина;
7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,2,2,4,10-пентаметил-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g]хинолина;
2,2-диэтил-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-6-трифторметил-8-пиридоно[5,6-g] -хинолина;
1,2,3,4-тетрагидро-2,2-диметил-7,10-динитро-6-(трифторметил)-8-пиридоно[5,6-g]хинолина. 12. Фармацевтическая композиция для воздействия на активность андрогеновых рецепторов, содержащая производные по любому из пп.1-6 в эффективной для этого дозе и фармацевтически приемлемый носитель. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой в соединении формулы III R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R²⁴ и R²⁶ являются водородом. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой R⁸ и R²⁵ являются СН₃. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой Z является NH. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой R¹⁹ является F. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой R² является СF₃. 18. Фармацевтическая композиция по пп.12-17, отличающаяся тем, что она изготовлена в виде препарата для перорального, местного, внутривенного, суппозиторного или парентерального введения. 19. Фармацевтическая композиция по пп.12-17, отличающаяся тем, что соединение вводят пациенту в виде стандартной дозы от 1 мкг/кг массы тела до 500 мг/кг массы тела. 20. Фармацевтическая композиция по пп.12-17, отличающаяся тем, что соединение вводят пациенту в виде стандартной дозы от 10 мкг/кг массы тела до 250 мг/кг массы тела. 21. Фармацевтическая композиция по пп.12-17, отличающаяся тем, что соединение вводят пациенту в виде стандартной дозы от 20 мкг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела. 22. Фармацевтическая композиция по пп.12-17, отличающаяся тем, что композиция эффективна в лечении и/или модулировании угрей, мужского облысения, гирсутизма, гипогонадизма, гиперплазии предстательной железы, а также гормонозависимых раков, таких как рак предстательной железы и рак молочных желез. 23. Фармацевтическая композиция по пп.12-17, отличающаяся тем, что эфективна в качестве анаболического агента. 24. Способ воздействия на активность андрогеновых рецепторов, при котором вводят in vivo соединение по пп.1-6. 25. Способ по п.24, в котором в соединении формулы III R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R²⁴ и R²⁶ являются водородом. 26. Способ по п.25, в котором R⁸ и R²⁵ являются СН₃. 27. Способ по п.26, в котором Z является NH. 28. Способ по п.27, в котором R¹⁹ является F. 29. Способ по п.28, в котором R² является CF₃. 30. Способ по п. 24, при котором указанное соединение вводят в виде фармацевтической композиции в фармацевтически приемлемом носителе, причем композиция представляет собой композицию по п.12. 31. Способ модулирования процесса, опосредованного андрогеновыми рецепторами, при котором пациенту вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-6. 32. Способ по п.31, при котором эффективное количество указанного соединения назначают пациенту в виде фармацевтической композиции в фармацевтически приемлемом носителе, причем композиция представляет собой композицию по п.12. 33. Способ лечения пациента, включающий модулирование процесса, опосредованного андрогеновыми рецепторами, при котором пациенту вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-6. 34. Способ лечения пациента по п.33, отличающийся тем, что соединение эффективно в лечении и/или модулировании угрей, мужского облысения, гирсутизма, гипогонадизма, гиперплазии предстательной железы, а также гормонозависимых раков, таких как рак предстательной железы и рак молочных желез. 35. Способ лечения пациента, нуждающегося в андрогенорецепторной терапии, при котором указанному пациенту вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-6. 36. Способ лечения пациента по п.35, отличающийся тем, что соединение эффективно в лечении и/или модулировании угрей, мужского облысения, гирсутизма, гипогонадизма, гиперплазии предстательной железы, а также гормонозависимых раков, таких как рак предстательной железы и рак молочных желез.