АГОНИСТЫ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-I И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ Российский патент 2003 года по МПК C07K7/08 C07K14/00 A61K38/10 A61K38/16 A61P3/04 

Текст описания в факисимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к агонисту АроА-I, включающему пептид или пептидный аналог, содержащий от 15 до 29 аминокислотных остатков, который образует амфипатическую α-спираль в присутствии липидов и который характеризуется следующей формулой: Z₁-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃-Z₂,
или его фармацевтически приемлемая соль, значения радикалов см. формулу изобретения. Соединения по изобретению обладают высокой агонистической активностью в отношении аполипопротеина А-I и могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с дислипопротеинемией, включая гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, рестеноз и септический шок. Описаны также мультимерный агонист АроА-I, комплекс агониста АроА-I и липида, фармацевтические композиции, включающие соединения по изобретению, а также способ лечения с помощью агонистов АроА-I. 14 с. и 48 з.п. ф-лы, 19 табл., 30 ил.

1. Агонист АроА-I, включающий: (i) пептид или пептидный аналог, содержащий от 15 до 29 аминокислотных остатков, который образует амфипатическую α-спираль в присутствие липидов и который характеризуется следующей формулой (I):
Z₁-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀Х₂₁-Х₂₂-Х₂₃-Z₂, или его фармацевтически приемлемая соль,
где X₁ представлен пролином (Р), аланином (А), глицином (G), глутамином (Q), аспарагином (N), аспарагиновой кислотой (D) или D-пролином (р);
Х₂ представлен алифатической аминокислотой;
Х₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F);
Х₄ представлен кислой аминокислотой;
Х₅ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F);
Х₆ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F);
Х₇ представлен гидрофильной аминокислотой;
X₈ представлен кислой или основной аминокислотой;
Х₉ представлен лейцином (L) или глицином (G);
Х₁₀ представлен лейцином (L), триптофаном (W) или глицином (G)
Х₁₁ представлен гидрофильной аминокислотой;
X₁₂ представлен гидрофильной аминокислотой;
Х₁₃ представлен глицином (G) или алифатической аминокислотой;
Х₁₄ представлен лейцином (L), триптофаном (W), глицином, (G) или Nal;
Х₁₅ представлен гидрофильной аминокислотой;
Х₁₆ представлен гидрофобной аминокислотой;
Х₁₇ представлен гидрофобной аминокислотой;
X₁₈ представлен основной аминокислотой, глутамином (Q) или аспарагином (N);
X₁₉ представлен основной аминокислотой, глутамином (Q) или аспарагином (N);
Х₂₀ представлен основной аминокислотой;
X₂₁ представлен алифатической аминокислотой;
Х₂₂ представлен основной аминокислотой;
Х₂₃ отсутствует или представлен основной аминокислотой;
Z₁ представлен H₂N- или RC(O)NH-;
Z₂ представлен -C(O)NRR, -C(O)OR, или -С(O)ОН, или соответствующей солью;
каждый R независимо друг от друга представлен -Н, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкенилом, С_1-6-алкинилом, С_5-20-арилом, С_6-26-алкарилом, 5-20-атомным гетероарилом, 6-26-атомным алкгетероарилом или 1-7-аминокислотным пептидом или пептидным аналогом;
каждый знак "-" между остатками Х_n независимо друг от друга обозначает амидную связь, замещенную амидную связь, изостер амида или миметик амида;
или (ii) делетированную форму формулы (I), в которой по крайней мере одна и вплоть до восьми остатков из X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, Х₈, X₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, Х₂₁ и Х₂₂ делетированы; или (iii) измененную форму формулы (I), в которой по крайней мере одна и вплоть до восьми остатков из X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, X₈, X₉, Х₁₀, Х₁₁, Х₁₂, X₁₃, X₁₄, Х₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, Х₂₁, Х₂₂ и Х₂₃ по консервативному типу заменены на другие аминокислотные остатки. 2. Агонист АроА-I по п. 1, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-I человека. 3. Агонист АроА-I по п. 1, который является измененной формой формулы (I). 4. Агонист АроА-I по п. 3, в составе которого гидрофобные остатки зафиксированы в соответствии с формулой (I), а по крайней мере один нефиксированный остаток заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток. 5. Агонист АроА-I по п. 4, в котором: X₁ представлен пролином (Р), D-пролином (р), глицином (G) или аланином (А); Х₂ представлен аланином (А), лейцином (L) или валином (V); Х₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₅ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₆ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F'); X₉ представлен лейцином (L) или глицином (G); Х₁₀ представлен лейцином (L), триптофаном (W) или глицином (G); X₁₃ представлен лейцином (L), глицином (G) или Aib; Х₁₄ представлен лейцином, Nal, триптофаном (W) или глицином (G); Х₁₆ представлен аланином (А), Nal, триптофаном (W), глицином (G), лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₁₇ представлен лейцином (L), глицином (G) или Nal; X₂₁ представлен лейцином (L) и по крайней мере один из остатков Х₄, Х₇, Х₈, Х₁₁, X₁₂, X₁₅, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, Х₂₂ и Х₂₃ заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток. 6. Агонист АроА-I по п. 3, в котором гидрофильные остатки зафиксированы в соответствии с формулой (I), а по крайней мере один нефиксированный остаток заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток. 7. Агонист АроА-I по п. 6, в котором Х₄ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₇ представлен лизином (К), аргинином (R) или орнитином; X₈ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₁₁ представлен аспарагином (N) или глутамином (Q); Х₁₂ представлен глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиновой кислотой (D); Х₁₅ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); X₁₈ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; X₁₉ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; Х₂₀ представлен лизином (К) или орнитином; Х₂₂ представлен лизином (К) или орнитином; Х₂₃ отсутствует или представлен лизином (К) и по крайней мере один из остатков X₁, Х₂, Х₃, Х₅, Х₆, Х₉, Х₁₀, X₁₃, X₁₄, X₁₆, X₁₇ и Х₂₁ заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток. 8. Агонист АроА-I по п. 7, в составе которого Х₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F), Х₆ представлен фенилаланином (F), Х₉ представлен лейцином (L) или глицином (G), Х₁₀ представлен лейцином (L), или триптофаном (W), или глицином (G) и по крайней мере один из остатков X₁, Х₂, Х₅, Х₁₃, Х₁₄, Х₁₆, X₁₇ и X₂₁ заменен по консервативному типу на другой аминокислотный остаток. 9. Агонист АроА-I по п. 5 или 7, в составе которого заменяющий остаток классифицируется в ту же подгруппу, что и заменяемый остаток. 10. Агонист АроА-I по п. 1, являющийся делегированной формой формулы (I). 11. Агонист АроА-I по п. 10, в составе которого один виток спирали пептида или пептидного аналога делетирован. 12. Агонист АроА-I по п. 1, являющийся состоящим из 22-23 аминокислот пептидом или пептидным аналогом формулы (I). 13. Агонист АроА-I по п. 12, в составе которого знак "-" между остатками обозначает группу -C(O)NH-, Z₁ представлен H₂N-, и Z₂ представлен -С(O)ОН или его солью. 14. Агонист АроА-I по п. 13, в составе которого Х₁ представлен пролином (Р), аланином (А), глицином (G), аспарагином (N), глутамином (Q), аспарагиновой кислотой (D) или D-пролином (р); Х₂ представлен аланином (А), валином (V) или лейцином (L); X₃ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₄ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); X₅ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₆ представлен лейцином (L) или фенилаланином (F); Х₇ представлен лизином (К), аргинином (R) или орнитином; X₈ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₉ представлен лейцином (L) или глицином (G); X₁₀ представлен лейцином (L), триптофаном (W) или глицином (G); Х₁₁ представлен аспарагином (N) или глутамином (Q); X₁₂ представлен глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиной кислотой (D); Х₁₃ представлен глицином (G), лейцином (L) или Aib; Х₁₄ представлен лейцином (L), Nal, триптофаном (W) или глицином (G); X₁₅ представлен аспарагиновой кислотой (D) или глутаминовой кислотой (Е); Х₁₆ представлен аланином (А), Nal, триптофаном (W), лейцином (L), фенилаланином (F) или глицином (G); Х₁₇ представлен глицином (G), лейцином (L) или Nal; X₁₈ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; Х₁₉ представлен глутамином (Q), аспарагином (N), лизином (К) или орнитином; Х₂₀ представлен лизином (К) или орнитином; Х₂₁ представлен лейцином (L); Х₂₂ представлен лизином (К) или орнитином и Х₂₃ отсутствует или представлен лизином (К). 15. Агонист АроА-I по п. 14, в составе которого аминокислота Х₂₃ отсутствует. 16. Агонист АроА-I по п. 13 или 14, в составе которого один из остатков X₁₈ или X₁₉ представлен глутамином (Q) или аспарагином (N), а при этом другой остаток X₁₈ или X₁₉ представлен лизином (К) или орнитином. 17. Агонист АроА-I по п. 14, в составе которого каждый из остатков Х₉, Х₁₀, Х₁₃, X₁₄, Х₁₅ и X₁₇ не является глицином (G). 18. Агонист АроА-I по п. 14, в составе которого один из остатков Х₉, Х₁₀, Х₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₇ представлен глицином (G), а остальные не являются глицином (G). 19. Агонист АроА-I по п. 1, который выбирают из группы, включающей:
пептид 1 PVLDLFRELLNELLEZLKQKLK (SEQIDN01);
пептид 2 GVLDLFRELLNELLEALKQKLKK (SEQ ID NO 2);
пептид 3 PVLDLFRELLNELLEWLKQKLK (SEQ ID NO 3);
пептид 4 PVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 4);
пептид 5 PVLDLFRELLNELLEALKQKLKK (SEQ ID NO 5);
пептид 6 PVLDLFRELLNEXLEALKQKLK (SEQ ID NO 6);
пептид 7 PVLDLFKELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 7);
пептид 8 PVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 8);
пептид 9 PVLDLFRELGNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 9);
пептид 10 PVLDLFRELLNELLEAZKQKLK (SEQ ID NO 10);
пептид 11 PVLDLFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 11);
пептид 12 PVLDLFRELLNELLEAGKQKLK (SEQ ID NO 12);
пептид 13 GVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 13);
пептид 14 PVLDLFRELLNELLEALOQOLO (SEQ ID NO 14);
пептид 15 PVLDLFRELWNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 15);
пептид 16 PVLDLLRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 16);
пептид 17 PVLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 17);
пептид 18 GVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 18);
пептид 19 PVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 19);
пептид 20 PVLDLFREGLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 20);
пептид 21 PVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 21);
пептид 22 PVLDLFRELLNELLEGLKQKLK (SEQ ID NO 22);
пептид 23 PLLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 23);
пептид 24 PVLDLFRELLNELLEALQKKLK (SEQ ID NO 24);
пептид 25 PVLDFFRELLNEXLEALKQKLK (SEQ ID NO 25);
пептид 26 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO 26);
пептид 27 PVLDLFRELLNELZEALKQKLK (SEQ ID NO 27);
пептид 28 PVLDLFRELLNELWEALKQKLK (SEQ ID NO 28);
пептид 29 AVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 29);
пептид 123 QVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 123);
пептид 124 PVLDLFOELLNELLEALOQOLO (SEQ ID NO 124);
пептид 125 NVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 125)
пептид 126 PVLDLFRELLNELGEALKQKLK (SEQ ID NO 126);
пептид 127 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO 127);
пептид 128 PVLDLFRELLNELLEFLKQKLK (SEQ ID NO 128);
пептид 129 PVLELFNDLLRELLEALQKKLK (SEQ ID NO 129);
пептид 130 PVLELFNDLLRELLEALKQKLK (SEQ ID NO 130);
пептид 131 PVLELFKELLNELLDALRQKLK (SEQ ID NO 131);
пептид 132 PVLDLFRELLENLLEALQKKLK (SEQ ID NO 132);
пептид 133 PVLELFERLLEDLLQALNKKLK (SEQ ID NO 133);
пептид 134 PVLELFERLLEDLLKALNQKLK (SEQ ID NO 134);
пептид 135 DVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO 135);
пептид 136 PALELFKDLLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO 136);
пептид 137 PVLDLFRELLNEGLEAZKQKLK (SEQ ID NO 137);
пептид 138 PVLDLFRELLNEGLEWLKQKLK (SEQ ID NO 138);
пептид 139 PVLDLFRELWNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 139);
пептид 140 PVLDLFRELLNEGLEALOQOLO (SEQ ID NO 140);
пептид 141 PVLDFFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 141);
пептид 142 PVLELFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO 142);
и ацилированные по N-концу, и(или) амидированные по С-концу, или этерифицированные их формы, при том, что Х обозначает Aib, Z обозначает Nal, а О обозначает орнитин. 20. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-1 человека и который характеризуется формулой (II)
НН [LL_m-HH] _n LL_m-HH (II),
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый показатель m независимо друг от друга является целым числом от 0 до 1;
n является целым числом от 0 до 10;
каждый НН независимо представляет пептид или пептидный аналог по п. 1;
каждый LL независимо представляет бифункциональный линкер;
каждый знак "-" независимо обозначает ковалентную связь. 21. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-I человека и который характеризуется формулой (III)
X-N_ya-Х_(ya-1)-(N_yb-X_(yb-1))_p (III)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый Х независимо представлен HH[LL_m-HH] _n LL_m-HH;
каждый НН независимо представлен базовым пептидом формулы (I) или его аналогом, или мутированным, укороченным, делетированным по внутреннему положению или достроенным вариантом в соответствии с описанным в данном тексте;
каждый LL независимо представлен бифункциональным линкером;
каждый m независимо является целым числом от 0 до 1;
каждый n независимо является целым числом от 0 до 8;
N_ya и N_yb независимо друг от друга являются многофункциональной связывающей составляющей, где у_a и у_b представляют число функциональных групп, соответственно, в N_ya и N_yb;
каждый у_a или у_b независимо является целым числом от 3 до 8;
р является целым числом от 0 до 7;
каждый знак "-" независимо обозначает ковалентную связь. 22. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38%-ную активность по активации фермента LCAT по сравнению с АроА-I человека и который характеризуется формулой (IV) или (V)

-OR-

или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый Х независимо представлен HH[LL_m-HH] _n LL_m-HH;
каждый НH независимо представлен пептидом или пептидным аналогом по п. 1;
каждый LL независимо представлен бифункциональным линкером;
каждый n независимо является целым числом от 0 до 1;
каждый m независимо является целым числом от 0 до 8;
R₁ является -OR или -NRR;
каждый R независимо представлен -Н, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкенилом, С_1-6-алкинилом, С_5-20-арилом, С_6-26-алкарилом, 5-20-атомным гетероарилом или 6-26-атомным алкгетероарилом. 23. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, в составе которого бифункциональный линкер является расщепляемым. 24. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого n равно 0. 25. Мультимерный агонист АроА-I по п. 24, у которого m равно 0. 26. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого каждый НН независимо друг от друга является пептидом по п. 13. 27. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого каждый НН независимо друг от друга является пептидом по п. 14. 28. Мультимерный агонист АроА-I по любому из пп. 20, 21 или 22, у которого каждый НН независимо друг от друга является пептидом по п. 19. 29. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АроА-I и липида, притом, что агонист АроА-I является пептидом или пептидным аналогом по п. 1. 30. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 12. 31. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 13. 32. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 14. 33. Комплекс агониста АроА-1 и липида по п. 29, в котором агонист АроА-I является пептидом по п. 19. 34. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АpoА-I АроА-I и липида, притом, что агонисту АроА-I является мультимерным агонистом по п. 20. 35. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АроА-I и липида, при том, что агонист является мультимерным агонистом АроА-I по п. 21. 36. Комплекс агониста АроА-I и липида, состоящий из агониста АроА-I и липида, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом по п. 22. 37. Комплекс агониста АроА-I и липида по любому из пп. 29-36, в котором липидом является сфингомиелин. 38. Комплекс агониста АроА-I и липида по любому из пп. 29-36, который находится в форме лиофилизованного порошка. 39. Комплекс агониста АроА-I и липида по любому из пп. 29-36, который находится в форме раствора. 40. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является пептидом или пептидным аналогом по п. 1. 41. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 12. 42. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 13. 43. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 14. 44. Фармацевтическая композиция по п. 40, в которой агонист АроА-I является пептидом по п. 19. 45. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом АроА-I по п. 20. 46. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом АроА-I по п. 21. 47. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, при том, что агонист АроА-I является мультимерным агонистом АроА-I по п. 22. 48. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 40-47, в которой агонист АроА-I находится в форме комплекса с липидом, при том, что упомянутый комплекс состоит из агониста АроА-I и липида. 49. Фармацевтическая композиция по п. 48, в которой комплекс агониста АроА-I и липида находится в форме лиофилизованного порошка. 50. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, связанного с дислипидемией, при том, что упомянутый способ включает этап введения такому пациенту эффективного количества агониста АроА-I по п. 1. 51. Способ по п. 50, при том, что агонист АроА-I находится в форме фармацевтической композиции, а упомянутая композиция содержит агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель. 52. Способ по п. 50, при том, что агонист АроА-I находится в форме комплекса агониста АроА-I и липида, а упомянутый комплекс состоит из агониста АроА-I и липида. 53. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является гиперхолестеринемия. 54. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является сердечно-сосудистое заболевание. 55. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является атеросклероз. 56. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является рестеноз. 57. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является дефицит HDL или АроА-I. 58. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является гипертриглицеридемия. 59. Способ по п. 50, при том, что связанным с дислипидемией заболеванием является метаболический синдром. 60. Способ лечения пациента, страдающего от септического шока, при том, что упомянутый способ включает этап введения такому пациенту эффективного количества агониста АроА-I по п. 1. 61. Способ по п. 50 или 60, при том, что упомянутым пациентом является человек. 62. Способ по п. 50 или 60, при том, что упомянутому пациенту вводят примерно 0,5-100 мг/кг агониста АроА-I.