Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 222 545

(13)

(51)

МПК

C07K14/00(2000-01-01)

C07H21/00(2000-01-01)

A61K38/16(2000-01-01)

A61P3/06(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

2000111526/04, 1998-09-28

(24)

Дата начала отсчета патента

1998-09-28

(22)

дата подачи заявки

1998-09-28

(45)

опубликовано

2004-01-27

(72)

авторы

Дассе Жан-ЛуиЗекуль РенатеБуттнер КлаусКорню ИзабелльМетц ГунтерДюфурк Жан

(73)

патентообладатели

Дассе Жан-ЛуиЗекуль РенатеБуттнер КлаусКорню ИзабелльМетц ГунтерДюфурк Жан

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ГЕНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ АГОНИСТОВ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-I И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2004 года по МПК C07K14/00 C07H21/00 A61K38/16 A61P3/06

Описание патента на изобретение RU2222545C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)0

Иллюстрации к изобретению RU 2 222 545 C2

Реферат патента 2004 года ГЕНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ АГОНИСТОВ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-I И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Изобретение относится к нуклеотидной последовательности, кодирующей агонист АроА-I, содержащий (i) 15-29-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую α-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (I) Х₁-Х₂-Х₃-Х₄-Х₅-Х₆-Х₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃,
или его фармацевтически приемлемую соль, где X₁ представляет собой Pro (P), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N) или Asp (D); X₂ представляет собой алифатический остаток; Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F); X₄ представляет собой кислый остаток; Х₅ представляет собой Leu (L) или Phe (F); Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F); X₇ представляет собой гидрофильный остаток; X₈ представляет собой кислый или основный остаток; Х₉ представляет собой Leu (L) или Gly (G); Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G); Х₁₁ представляет собой гидрофильный остаток; X₁₂ представляет собой гидрофильный остаток; X₁₃ представляет собой Gly (G) или алифатический остаток; Х₁₄ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G); X₁₅ представляет собой гидрофильный остаток; X₁₆ представляет собой гидрофобный остаток; Х₁₇ представляет собой гидрофобный остаток; X₁₈ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток; X₁₉ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток; Х₂₀ представляет собой основный остаток; X₂₁ представляет собой алифатический остаток; Х₂₂ представляет собой основный остаток; Х₂₃ отсутствует или представляет собой основный остаток; или (ii) делетированную форму структурной формулы (I), в которой 1-8 остатков из X₁, X₂, Х₃, X₄, Х₅, Х₆, X₇, Х₈, Х₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, X₂₁, Х₂₂ делетированы; или (iii) измененную форму структурной формулы (I), в которой, по меньшей мере, один остаток из X₁, Х₂, Х₃, X₄, Х₅, Х₆, Х₇, X₈, X₉, Х₁₀, Х₁₁, Х₁₂, Х₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, Х₂₁, Х₂₂ и Х₂₃ консервативно заменен другим остатком. Соединения полезны для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией. Описаны также способы получения пептида, кодируемого этими нуклеотидными последовательностями, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения заболеваний, связанных с дислипидемией. 12 с. и 56 з.п. ф-лы, 4 ил., 11 табл.

Формула изобретения RU 2 222 545 C2

1. Нуклеотидная последовательность, кодирующая агонист АроА-I, содержащий: (i) 15-29-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую α-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (I)

Х₁-Х₂-Х₃-Х₄-Х₅-Х₆-Х₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X₁ представляет собой Pro (P), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N) или Asp (D);

X₂ представляет собой алифатический остаток;

Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₄ представляет собой кислый остаток;

X₅ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₇ представляет собой гидрофильный остаток;

X₈ представляет собой кислый или основный остаток;

Х₉ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х₁₁ представляет собой гидрофильный остаток;

X₁₂ представляет собой гидрофильный остаток;

X₁₃ представляет собой Gly (G) или алифатический остаток;

Х₁₄ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X₁₅ представляет собой гидрофильный остаток;

X₁₆ представляет собой гидрофобный остаток;

Х₁₇ представляет собой гидрофобный остаток;

Х₁₈ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток;

X₁₉ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или основный остаток;

Х₂₀ представляет собой основный остаток;

X₂₁ представляет собой алифатический остаток;

Х₂₂ представляет собой основный остаток;

Х₂₃ отсутствует или представляет собой основный остаток,

или (ii) делетированную форму структурной формулы (I), в которой 1-8 остатков из X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, X₇, Х₈, Х₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, X₂₀, X₂₁ и Х₂₂ делетированы,

или (iii) измененную форму структурной формулы (I), в которой, по меньшей мере, один остаток из X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, X₆, X₇, X₈, X₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, X₂₁, Х₂₂ и Х₂₃ консервативно заменен другим остатком.

2. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, обладающий аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:

пептида 2 GVLDLFRELLNELLEALKQKLKK (SEQ ID NO:2);

пептида 3 PVLDLFRELLNELLEWLKQKLK (SEQ ID NO:3);

пептида 4 PVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:4);

пептида 7 PVLDLFKELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:7);

пептида 8 PVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:8);

пептида 9 PVLDLFRELGNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:9);

пептида 11 PVLDLFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:11);

пептида 12 PVLDLFRELLNELLEAGKQKLK (SEQ ID NO:12);

пептида 13 GVLDLFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:13);

пептида 15 PVLDLFRELWNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:15);

пептида 16 PVLDLLRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:16);

пептида 17 PVLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:17);

пептида 18 GVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:18);

пептида 20 PVLDLFREGLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:20);

пептида 22 PVLDLFRELLNELLEGLKQKLK (SEQ ID NO:22);

пептида 23 PLLELFKELLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:23);

пептида 24 PVLDLFRELLNELLEALQKKLK (SEQ ID NO:24);

пептида 26 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO:26);

пептида 28 PVLDLFRELLNELWEALKQKLK (SEQ ID NO:28);

пептида 29 AVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:29);

пептида 123 QVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:123);

пептида 125 NVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:125);

пептида 126 PVLDLFRELLNELGEALKQKLK (SEQ ID NO:126);

пептида 127 PVLDLFRELLNELLELLKQKLK (SEQ ID NO:127);

пептида 128 PVLDLFRELLNELLEFLKQKLK (SEQ ID NO:128);

пептида 129 PVLELFNDLLRELLEALQKKLK (SEQ ID NO:129);

пептида 130 PVLELFNDLLRELLEALKQKLK (SEQ ID NO:130);

пептида 131 PVLELFKELLNELLDALRQKLK (SEQ ID NO:131);

пептида 132 PVLDLFRELLENLLEALQKKLK (SEQ ID NO:132);

пептида 133 PVLELFERLLEDLLQALNKKLK (SEQ ID NO:133);

пептида 134 PVLELFERLLEDLLKALNQKLK (SEQ ID NO:134);

пептида 135 DVLDLFRELLNELLEALKQKLK (SEQ ID NO:135);

пептида 136 PALELFKDLLQELLEALKQKLK (SEQ ID NO:136);

пептида 138 PVLDLFRELLNEGLEWLKQKLK (SEQ ID NO:138);

пептида 139 PVLDLFRELWNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:139);

пептида 141 PVLDFFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:141) и

пептида 142 PVLELFRELLNEGLEALKQKLK (SEQ ID NO:142).

3. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I структурной формулы (I), проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека.

4. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой измененную форму структурной формулы (I).

5. Нуклеотидная последовательность по п.4, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофобные остатки расположены так же, как в структурной формуле (I), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

6. Нуклеотидная последовательность по п.5, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X₁ представляет собой Pro (Р), Gly (G) или А1а (А);

Х₂ представляет собой Ala (A), Leu(L) или Val (V);

Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

X₅ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₉ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X₁₃ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X₁₄ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X₁₆ представляет собой Ala (А), Trp (W), Gly (G), Leu (L) или Phe (F);

X₁₇ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X₂₁ представляет собой Leu (L) и,

по меньшей мере, один из Х₄, Х₇, X₈, Х₁₁, X₁₂, X₁₅, X₁₈, X₁₉, X₂₀, Х₂₂ и Х₂₃ консервативно заменен другим остатком.

7. Нуклеотидная последовательность по п.4, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофильные остатки расположены так же, как в структурной формуле (I), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

8. Нуклеотидная последовательность по п.7, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

Х₄ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X₇ представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X₈ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х₁₁ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X₁₂ представляет собой Glu (E) или Asp (D);

X₁₅ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X₁₈ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (K);

X₁₉ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (K);

X₂₀ представляет собой Lys (К);

X₂₂ представляет собой Lys (К);

Х₂₃ отсутствует или представляет собой Lys (K) и,

по меньшей мере, один из X₁, Х₂, Х₃, X₅, Х₆, Х₉, Х₁₀, Х₁₃, Х₁₄, Х₁₆, X₁₇ и X₂₁ консервативно заменен другим остатком.

9. Нуклеотидная последовательность по п.8, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F), Х₆ представляет собой Phe (F), Х₉ представляет собой Leu (L) или Gly (G), Х₁₀ представляет собой Leu (L) или Trp (W) или Gly (G) и, по меньшей мере, один из X₁, X₂, X₅, X₁₃, X₁₄, X₁₆, X₁₇ и X₂₁ консервативно заменен другим остатком.

10. Нуклеотидная последовательность по п.6 или 8, кодирующая агонист АроА-I, в котором заменяющий остаток относится к той же подкатегории, что и заменяемый остаток.

11. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой делетированную форму структурной формулы (I).

12. Нуклеотидная последовательность по п.11, кодирующая агонист АроА-I, в котором делегирован один виток спирали пептида.

13. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой 22-23-аминокислотный пептид структурной формулы (I).

14. Нуклеотидная последовательность по п.1, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X₁ представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) или Asp (D);

X₂ представляет собой Ala (A), Val (V) или Leu (L);

Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₄ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х₅ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

X₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₇ представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X₈ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х₉ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х₁₁ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X₁₂ представляет собой Glu (E) или Asp (D);

X₁₃ представляет собой Gly (G) или Leu (L);

X₁₄ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X₁₅ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X₁₆ представляет собой А1а (А), Trp (W), Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

X₁₇ представляет собой Gly (G) или Leu (L);

X₁₈ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (К);

X₁₉ представляет собой Gln (Q), Asn (N) или Lys (К);

Х₂₀ представляет собой Lys (К);

X₂₁ представляет собой Leu (L);

Х₂₂ представляет собой Lys (К) и

Х₂₃ отсутствует или представляет собой Lys (К).

15. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х₂₃ отсутствует.

16. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором один из X₁₈ и X₁₉ представляет собой Gln (Q) или Asn (N), а другой из X₁₈ и X₁₉ представляет собой Lys (К).

17. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором каждый из Х₉, Х₁₀, X₁₃, X₁₄, X₁₅ и X₁₇ отличен от Gly (G).

18. Нуклеотидная последовательность по п.14, кодирующая агонист АроА-I, в котором один из Х₉, Х₁₀, X₁₃, X₁₄ и X₁₇ представляет собой Gly (G), а другие отличны от Gly (G).

19. Нуклеотидная последовательность, кодирующая агонист АроА-I, содержащий:

(i) 15-29-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую α-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (II):

Х₁-Х₂-Х₃-Х₄-Х₅-Х₆-Х₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X₁ представляет собой Pro (P), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N) или Asp (D);

X₂ представляет собой алифатический остаток;

Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₄ представляет собой Glu (E);

Х₅ представляет собой алифатический остаток;

Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₇ представляет собой Glu (E) или Leu (L);

Х₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

Х₉ представляет собой Leu (L);

Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х₁₁ представляет собой кислый остаток;

X₁₂ представляет собой Arg (R);

X₁₃ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X₁₄ представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

X₁₅ представляет собой Asp (D);

X₁₆ представляет собой Ala (А);

X₁₇ представляет собой Leu (L);

X₁₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X₁₉ представляет собой основный остаток,

Х₂₀ представляет собой основный остаток;

X₂₁ представляет собой Leu (L);

Х₂₂ представляет собой основный остаток;

Х₂₃ отсутствует или представляет собой основный остаток,

или (ii) делетированную форму структурной формулы (II), в которой 1-8 остатков из X₁, X₂, Х₃, X₄, Х₅, Х₆, X₇, Х₈, Х₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, X₂₁ и Х₂₂ делетированы, или (iii) измененную форму структурной формулы (II), в которой, по меньшей мере, один остаток из X₁, X₂, Х₃, X₄, Х₅, Х₆, X₇, Х₈, Х₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, Х₂₀, X₂₁, Х₂₂ и X₂₃ консервативно заменен другим остатком.

20. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, обладающий аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:

пептида 145 GVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:145);

пептида 146 PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:146);

пептида 147 PVLELFENLLERLFDALQKKLK (SEQ ID NO:147);

пептида 148 PVLELFENLLERLGDALQKKLK (SEQ ID NO:148);

пептида 149 PVLELFENLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:149);

пептида 150 PLLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:150);

пептида 151 PVLELFENLGERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:151);

пептида 152 PVFELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:152);

пептида 153 AVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:153);

пептида 154 PVLELFENLLERGLDALQKKLK (SEQ ID NO:154);

пептида 155 PVLELFLNLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:155);

пептида 186 PVLELFEQLLERLLDALNKKLK (SEQ ID NO:186);

пептида 187 PVLELFENLLERLLDALNKKLK (SEQ ID NO:187);

пептида 188 PVLELFENLLDRLLDALQKKLK (SEQ ID NO:188); и

пептида 189 DVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:189).

21. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека.

22. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой измененную форму структурной формулы (II).

23. Нуклеотидная последовательность по п.22, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофобные остатки расположены так же, как в структурной формуле (I), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

24. Нуклеотидная последовательность по п.23, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X₁ представляет собой Pro (Р), Gly (G), Asn (N) или Ala (A);

Х₂ представляет собой Ala (А), Leu (L) или Val (V);

Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

X₅ представляет собой Leu (L);

Х₆ представляет собой Phe (F);

Х₉ представляет собой Leu (L);

Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

X₁₃ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X₁₄ представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

Х₁₆ представляет собой Ala (А);

X₁₇ представляет собой Leu (L);

Х₂₁ представляет собой Leu (L) и,

по меньшей мере, один из Х₄, Х₇, Х₈, Х₁₁, X₁₂, X₁₅, X₁₈, X₁₉, X₂₂ и Х₂₃ консервативно заменен другим остатком.

25. Нуклеотидная последовательность по п.22, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофильные остатки расположены так же, как в структурной формуле (II), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

26. Нуклеотидная последовательность по п.25, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

Х₄ представляет собой Glu (E);

Х₇ представляет собой Glu (E);

Х₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

Х₁₁ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

X₁₂ представляет собой Arg (R);

X₁₅ представляет собой Asp (D);

X₁₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X₁₉ представляет собой Lys (К);

Х₂₀ представляет собой Lys (К);

X₂₂ представляет собой Lys (К);

Х₂₃ отсутствует или представляет собой Lys (К) и,

по меньшей мере, один из X₁, X₂, Х₃, Х₅, Х₆, Х₉, Х₁₀, X₁₃, Х₁₄, X₁₆, X₁₇ и X₂₁ консервативно заменен другим остатком.

27. Нуклеотидная последовательность по п.26, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F), Х₆ представляет собой Phe (F), Х₉ представляет собой Leu (L), Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G) и, по меньшей мере, один из X₁, X₂, X₅, X₁₃, X₁₄, X₁₆, X₁₇ и X₂₁ консервативно заменен другим остатком.

28. Нуклеотидная последовательность по п.24 или 26, кодирующая агонист АроА-I, в котором заменяющий остаток относится к той же подкатегории, что и заменяемый остаток.

29. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой делетированную форму структурной формулы (II).

30. Нуклеотидная последовательность по п.29, кодирующая агонист АроА-I, в котором делетирован один виток спирали пептида.

31. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой 22-23-аминокислотный пептид структурной формулы (II).

32. Нуклеотидная последовательность по п.19, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X₁ представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G) или Asn (N);

Х₂ представляет собой А1а (А), Val (V) или Leu (L);

Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₄ представляет собой Glu (E);

Х₅ представляет собой Leu (L);

Х₆ представляет собой Phe (F);

Х₇ представляет собой Leu (L) или Glu (E);

Х₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

Х₉ представляет собой Leu (L);

Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);

Х₁₁ представляет собой Glu (E);

X₁₂ представляет собой Arg (R);

X₁₃ представляет собой Leu (L) или Gly (G);

X₁₄ представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G);

X₁₅ представляет собой Asp (D);

X₁₆ представляет собой А1а (А);

X₁₇ представляет собой Leu (L);

X₁₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);

X₁₉ представляет собой Lys (К);

Х₂₀ представляет собой Lys (К);

Х₂₁ представляет собой Leu (L);

X₂₂ представляет собой Lys (К) и

Х₂₃ отсутствует или представляет собой Lys (К).

33. Нуклеотидная последовательность по п.32, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х₂₃ отсутствует.

34. Нуклеотидная последовательность по п.32, кодирующая агонист АроА-I, в котором каждый из Х₁₀, X₁₃ и X₁₄ отличен от Gly (G).

35. Нуклеотидная последовательность по п.32, кодирующая агонист АроА-I, в котором один из Х₁₀, Х₁₃ или X₁₄ представляет собой Gly (G), а другие отличны от Gly (G).

36. Нуклеотидная последовательность, кодирующая агонист АроА-I, содержащий:

(i) 14-22-аминокислотный пептид, который образует амфипатическую α-спираль в присутствии липидов и который имеет структурную формулу (III)

X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X₁ представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G), Asn (N) или Gln (Q);

Х₂ представляет собой алифатическую аминокислоту;

Х₃ представляет собой Leu (L);

Х₄ представляет собой кислую аминокислоту;

X₅ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₇ представляет собой основную аминокислоту;

Х₈ представляет собой кислую аминокислоту;

Х₉ представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х₁₀ представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х₁₁ представляет собой кислую аминокислоту или Asn (N);

X₁₂ представляет собой кислую аминокислоту;

X₁₃ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Phe (F);

X₁₄ представляет собой основную аминокислоту или Leu (L);

X₁₅ представляет собой Gln (Q) или Asn (N);

X₁₆ представляет собой основную аминокислоту;

X₁₇ представляет собой Leu (L);

X₁₈ представляет собой основную аминокислоту;

(ii) делетированную форму структурной формулы (III), в которой 1-8 остатков из X₁, X₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, X₈, Х₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇ и X₁₈ делетированы; или (iii) измененную форму структурной формулы (III), в которой, по меньшей мере, один остаток из X₁, X₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, X₈, Х₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇ или X₁₈ консервативно заменен другим остатком.

37. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, обладающий аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:

пептида 191 PVLDLLRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:191);

пептида 192 PVLDLFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:192);

пептида 193 PVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:193);

пептида 194 PVLELFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:194);

пептида 195 PVLELFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:195);

пептида 196 PVLDLFRELLEELKNKLK (SEQ ID NO:196);

пептида 197 PLLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:197);

пептида 198 GVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:198);

пептида 199 PVLDLFRELWEELKQKLK (SEQ ID NO:199);

пептида 200 NVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:200);

пептида 201 PLLDLFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:201);

пептида 202 PALELFKDLLEELRQKLR (SEQ ID NO:202);

пептида 203 AVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:203);

пептида 204 PVLDFFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:204);

пептида 205 PVLDLFREWLEELKQKLK (SEQ ID NO:205);

пептида 206 PLLELLKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:206);

пептида 207 PVLELLKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:207);

пептида 208 PALELFKDLLEELRQRLK (SEQ ID NO:208);

пептида 209 PVLDLFRELLNELLQKLK (SEQ ID NO:209);

пептида 210 PVLDLFRELLEELKQKLK (SEQ ID NO:210);

пептида 213 PALELFKDLLEEFRQRLK (SEQ ID NO:213);

пептида 215 PVLDLFRELLEEWKQKLK (SEQ ID NO:215);

пептида 229 PVLELFERLLEDLQKKLK (SEQ ID NO:229);

пептида 230 PVLDLFRELLEKLEQKLK (SEQ ID NO:230) и

пептида 231 PLLELFKELLEELKQKLK (SEQ ID NO:231).

38. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека.

39. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой измененную форму структурной формулы (III).

40. Нуклеотидная последовательность по п.39, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофобные остатки расположены так же, как в структурной формуле (III), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

41. Нуклеотидная последовательность по п.40, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X₁ представляет собой Pro (Р), Gly (G), Asn (N) или Ala (A);

X₂ представляет собой Ala (А), Leu (L) или Val (V);

Х₃ представляет собой Leu (L);

X₅ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₉ представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х₁₀ представляет собой Leu (L) или Trp (W);

X₁₃ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Phe (F);

X₁₇, представляет собой Leu (L) и,

по меньшей мере, один из Х₄, Х₇, X₈, Х₁₁, X₁₂, X₁₄, X₁₅, X₁₆ и X₁₈ консервативно заменен другим остатком.

42. Нуклеотидная последовательность по п.39, кодирующая агонист АроА-I, в котором гидрофильные остатки расположены так же, как в структурной формуле (III), и, по меньшей мере, один из остатков, расположенных не так, консервативно заменен другим остатком.

43. Нуклеотидная последовательность по п.42, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

Х₄ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х₇ представляет собой Arg (R) или Lys (К);

Х₈ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х₁₁ представляет собой Asn (N) или Glu (E);

X₁₂ представляет собой Glu (E);

X₁₄ представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X₁₅ представляет собой Gln (Q) или Asn (N);

X₁₆ представляет собой Lys (К) или Arg (R);

X₁₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q) и

по меньшей мере, один из X₁, Х₂, Х₃, Х₅, Х₆, Х₉, Х₁₀, X₁₃ и Х₁₇ консервативно заменен другим остатком.

44. Нуклеотидная последовательность по п.43, кодирующая агонист АроА-I, в котором Х₃ представляет собой Leu (L), Х₆ представляет собой Phe (F), Х₉ представляет собой Leu (L) или Тrр (W), Х₁₀ представляет собой Leu (L) или Тrр (W), и, по меньшей мере, один из X₁, Х₂, Х₅, Х₁₃ и X₁₇ консервативно заменен другим остатком.

45. Нуклеотидная последовательность по п.41 или 43, кодирующая агонист АроА-I, в котором заменяющий остаток относится к той же подкатегории, что и заменяемый остаток.

46. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой делетированную форму структурной формулы (III).

47. Нуклеотидная последовательность по п.46, кодирующая агонист АроА-I, в котором делетирован один виток спирали пептида.

48. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, который представляет собой 18-аминокислотный пептид структурной формулы (III).

49. Нуклеотидная последовательность по п.36, кодирующая агонист АроА-I, в котором:

X₁ представляет собой Pro (Р), А1а (А), Gly (G) или Asn (N);

Х₂ представляет собой А1а (А), Val (V) или Leu (L);

Х₃ представляет собой Leu (L);

Х₄ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х₅ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);

Х₇ представляет собой Arg (R) или Lys (К);

Х₈ представляет собой Asp (D) или Glu (E);

Х₉ представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х₁₀ представляет собой Leu (L) или Trp (W);

Х₁₁ представляет собой Glu (E) или Asn (N);

X₁₂ представляет собой Glu (E);

X₁₃ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Phe (F);

Х₁₄ представляет собой Arg (R) или Lys (К);

X₁₅ представляет собой Gln (Q) или Asn (N);

Х₁₆ представляет собой Arg (R) или Lys (К);

X₁₇ представляет собой Leu (L) и

X₁₈ представляет собой Arg (R) или Lys (К).

50. Нуклеотидная последовательность, кодирующая мультимерный агонист АроА-I, проявляющий, по меньшей мере, приблизительно 38% активности по активации LCAT по сравнению с АроА-I человека и который обладает структурной формулой (IV)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где каждый m независимо представляет собой целое число от 0 до 1;

n представляет собой целое число от 0 до 10;

каждый "НН" независимо представляет собой пептид структурной формулы (I), (II) или (III) и

каждый "LL" независимо представляет собой пептидный или аминокислотный линкер.

51. Способ получения пептида, кодируемого нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в любом из пп.1, 19 и 36. предусматривающий культивирование штамма клеток-хозяев, содержащих нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.1, 19 и 36, и таким образом экспрессию пептида, кодируемого указанной нуклеотидной последовательностью.

52. Способ получения пептида, кодируемого нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в любом из пп.2, 20 и 37, предусматривающий культивирование штамма клеток-хозяев, содержащих нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.2, 20 и 37, и таким образом экспрессию пептида, кодируемого указанной нуклеотидной последовательностью.

53. Способ получения пептида, кодируемого нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.50, предусматривающий культивирование штамма клеток-хозяев, содержащих нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в п.50, и таким образом экспрессию пептида, кодируемого указанной нуклеотидной последовательностью.

54. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста АроА-I, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, в которой агонист АроА-I кодируется нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.1, 19 или 36.

55. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста АроА-I, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, в которой агонист АроА-I кодируется нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.2, 20 или 37.

56. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста АроА-I, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, в которой агонист АроА-I кодируется нуклеотидной последовательностью, охарактеризованной в п.50.

57. Фармацевтическая композиция по п.54, в которой нуклеотидная последовательность находится в виде нуклеотид-липидного комплекса, причем указанный комплекс содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую агонист АроА-I, и липид.

58. Способ лечения субъекта, страдающего нарушением, связанным с дислипидемией, предусматривающий стадию введения субъекту эффективного количества нуклеотидной последовательности или клетки-хозяина, экспрессирующей нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.1, 19 и 36.

59. Способ по п.58, где агонист АроА-I находится в виде комплекса агонист АроА-I-липид, причем указанный комплекс содержит агонист АроА-I и липид.

60. Способ по п.58, где агонист АроА-I находится в виде фармацевтической композиции, причем указанная композиция содержит агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

61. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является гиперхолестеринемия.

62. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является сердечно-сосудистое заболевание.

63. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является атеросклероз.

64. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является рестеноз.

65. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является недостаточность ЛПВП или АроА-I.

66. Способ по п. 58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является гипертриглицеридемия.

67. Способ по п.58, где нарушением, связанным с дислипидемией, является метаболический синдром.

68. Способ лечения субъекта, страдающего нарушением, связанным с эндотоксемическим септическим шоком, предусматривающий стадию введения субъекту эффективного количества нуклеотидной последовательности или клетки-хозяина, экспрессирующей нуклеотидную последовательность, охарактеризованную в любом из пп.1, 19 и 36.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2222545C2

Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания	1917	Латышев И.И.	SU96A1
ПЕПТИД АПОВ-РЕЦЕПТОРА, ОТВЕТСТВЕННЫЙ ЗА СВЯЗЫВАНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ	1994	Арчаков Александр Иванович Иванец Николай Валерьевич Казлас Елена Витальевна Ковалева Галина Геннадьевна Колесанова Екатерина Федоровна Маркин Сергей Сергеевич Чулкова Тамила Мовсумовна	RU2043116C1
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов	1917	Латышев И.И.	SU97A1

RU 2 222 545 C2

Авторы

Дассе Жан-Луи

Зекуль Ренате

Буттнер Клаус

Корню Изабелль

Метц Гунтер

Дюфурк Жан

Даты

2004-01-27—Публикация

1998-09-28—Подача

название	год	авторы	номер документа
АГОНИСТЫ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ДИСЛИПИДЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ	1998	Дассе Жан-Луи Зекуль Ренате Буттнер Клаус Корню Изабелль Метц Гунтер	RU2214831C2
АГОНИСТЫ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ	1998	Дассе Жан-Луи Зекуль Ренате Буттнер Клаус Корню Изабелль Метц Гунтер	RU2219941C2
АГОНИСТЫ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-I И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ	1998	Дассе Жан-Луи Зекуль Ренате Буттнер Клаус Корню Изабелль Метц Гунтер Дюфурк Жан	RU2215747C2
МИМЕТИКИ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-I	2010	Дассе,Жан-Луи Швендеман,Анна,Шендерова Чжу,Линюй	RU2532222C2
ПОЛИПЕПТИД, ИМЕЮЩИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ И ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ ЧЕЛОВЕКА	2010	Пинегин Борис Владимирович Жмак Максим Нургаянович Будихина Анна Сергеевна Феденко Елена Сергеевна Макаров Евгений Анатольевич	RU2434880C1
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА С ВЫСОКОЙ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРАМ IL-4 ЧЕЛОВЕКА	2014	Мартин Джоэл Х. Хуан Тамми Т. Фэрхерст Жанетт Л. Пападопулос Николас Дж.	RU2663106C2
ПЕПТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-23 ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА	2015	Борн Грегори Бхандари Ашок Чэн Сяоли Фредерик Брайан Трой Чжан Цзе Пател Динеш В. Лю Дэвид	RU2736637C2
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА С ВЫСОКОЙ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРАМ IL-4 ЧЕЛОВЕКА	2009	Мартин, Джоэл, Х. Хуан, Тамми, Т. Фэрхерст, Жанетт, Л. Пападопулос, Николас, Дж	RU2539774C2
НОВЫЕ АНТИ-HLA-А2 АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2018	Чжо, Ли Абель,Тобиас Майер, Франсуа Левингс, Меган Носан, Николас Ламарш, Каролин	RU2805674C2
Циклические аналоги галанина и пути их применения	2016	Кёйперс Аннеке	RU2727013C2

Описание патента на изобретение RU2222545C2

Похожие патенты RU2222545C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 222 545 C2

Реферат патента 2004 года ГЕНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ АГОНИСТОВ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-I И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Формула изобретения RU 2 222 545 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2222545C2

RU 2 222 545 C2