АГОНИСТЫ АПОЛИПОПРОТЕИНА А-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ДИСЛИПИДЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K38/00 A61K38/16 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к медицинской молекулярной биологии. Сущность изобретения составляют новые пептидные последовательности и их аналоги, обладающие свойствами агонистов аполипопротеина А-I (Аро-А-I) путем ввведения их эффективного количества пациенту. Такие пептиды и их аналоги используют для лечения разнообразных нарушений, связанных с дислипидемией. Изобретение содержит сведения о соответствующих химических структурах, различных комплексах таких пептидов, в частности, с липидами, фармацевтических композициях и методах лечения дислипидемических нарушений. Технический результат - расширение арсенала средств терапии различных дислипидемических состояний. 14 с. и 47 з.п.ф-лы, 10 табл., 10 ил.

1. Агонист аполипопротеина A-I (АроА-I), включающий (i) 15 - 29-членный пептид или аналог пептида, который образует амфипатическую α-слираль в присутствии липидов и который включает структурную формулу (I)
Z₁-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈-X₁₉-X₂₀-X₂₁-X₂₂-X₂₃-Z₂,
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где X₁ представляет собой Pro (Р), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N), Asp (D) или D-Pro (p);
Х₂ представляет собой алифатический остаток;
Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F);
Х₄ представляет собой Glu (E);
Х₅ представляет собой алифатический остаток;
Х₆ представляет собой Leu (L) или Phe (F);
Х₇ представляет собой Leu (L) или Glu (E);
Х₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);
Х₉ представляет собой Leu (L);
Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G);
Х₁₁ представляет собой кислый остаток;
X₁₂ представляет собой Arg (R);
X₁₃ представляет собой Leu (L) или Gly (G);
Х₁₄ представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G);
X₁₅ представляет собой Asp (D);
X₁₆ представляет собой Ala (А);
X₁₇ представляет собой Leu (L);
X₁₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q);
X₁₉ представляет собой основный остаток;
X₂₀ представляет собой основный остаток;
X₂₁ представляет собой Leu (L);
X₂₂ представляет собой основный остаток;
Х₂₃ отсутствует или представляет собой основный остаток;
Z₁ представляет собой H₂N- или RC(O)NH-;
Z₂ представляет собой: -C(O)NRR, -С(О)OR, -С(О)ОН, или их соли;
каждый R представляет собой независимо -Н, (C₁-С₆) алкильную, (C₁-С₆) алкенильную, (C₁-С₆) алкинильную, (C₅-С₂₀) арильную, (C₆-С₂₆) алкарильную группы, 5-20-членную гетероарильную или 6-26-членную алкгетероарильную группу или 1-7-членный пептид или пептидный аналог;
каждый символ "-" между остатками X_n независимо обозначает амидную связь, замещенную амидную связь, изостер амида или амидомиметик;
или ii) делегированная форма структурной формулы (I), в которой по крайней мере от одного до восьми остатков из X₁, X₂, Х₃, X₄, X₅, Х₆, Х₇, Х₈, X₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, Х₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, X₂₀, X₂₁ и X₂₂ удалены, или iii) модифицированная форма структурной формулы (I), в которой по крайней мере один из остатков X₁, X₂, Х₃, X₄, X₅, Х₆, Х₇, X₈, Х₉, Х₁₀, Х₁₁, X₁₂, X₁₃, Х₁₄, X₁₅, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, X₂₀, X₂₁, X₂₂ или Х₂₃ консервативно замещены другим остатком. 2. Агонист АроА-I по п. 1, который проявляет по крайней мере 38% LCAT-активирующей активности по сравнению с человеческим АроА-I. 3. Агонист АроА-I по п. 1, который представляет собой модифицированную форму структурной формулы (I). 4. Агонист АроА-I по п. 3, в котором гидрофобные остатки фиксированы в соответствии со структурной формулой (I) и, по крайней мере, один нефиксированный остаток консервативно замещен другим остатком. 5. Агонист АроА-I по п. 4, у которого X₁ представляет собой Pro (P), D-Pro (p), Gly (G), Asn (N) или Ala (A); X₂ представляет собой Ala (А), Leu (L) или Val (V); Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F); X₅ представляет собой Leu (L); Х₆ представляет собой Phe (F); Х₉ представляет собой Leu (L); Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G); X₁₃ представляет собой Leu (L), Gly (G); X₁₄ представляет собой Leu (L), Phe (F), Gly (G); X₁₆ представляет собой Ala (А); X₁₇ представляет собой Leu (L); X₂₁ представляет собой Leu (L) и по крайней мере один из Х₄, Х₇, Х₈, Х₁₁, X₁₂, X₁₅, X₁₈, X₁₉, X₂₂ и Х₂₃ консервативно замещены другим остатком. 6. Агонист АроА-I по п. 3, в котором гидрофобные остатки фиксированы в соответствии со структурной формулой (I) и, по крайней мере, один нефиксированный остаток консервативно замещен другим остатком. 7. Агонист АроА-I по п. 6, в котором Х₄ представляет собой Glu (E); Х₇ представляет собой Glu (E); Х₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q); Х₁₁ представляет собой Asp (D) или Glu (E); X₁₂ представляет собой Arg (R); X₁₅ представляет собой Asp (D); X₁₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q); X₁₉ представляет собой Lys (К); X₂₀ представляет собой Lys (К); Х₂₂ представляет собой Lys (К); Х₂₃ отсутствует или представляет собой Lys (К) и по крайней мере один из X₁, Х₂, Х₃, Х₅, X₆, X₉, Х₁₀, Х₁₃, Х₁₄, X₁₆, X₁₇, X₂₁ консервативно замещен другим остатком. 8. Агонист АроА-I по п. 6, у которого Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F), X₆ представляет собой Phe (F), X₉ представляет собой Leu (L), Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G) и по крайней мере один из X₁, X₂, X₅, X₁₃, Х₁₄, X₁₆, X₁₇ и X₂₁ консервативно замещены другим остатком. 9. Агонист АроА-I по п. 5 или 7, у которого замещаемый остаток относится к той же подкатегории, что и замещенный остаток. 10. Агонист АроА-I по п. 1, который представляет собой делегированную форму структурной формулы (I). 11. Агонист ApoA-I no п. 10, у которого один спиральный виток пептида или пептидного аналога удален. 12. Агонист ApoA-I по п. 1, который представляет собой 22-23-членный пептид или пептидный аналог структурной формулы (I). 13. Агонист ApoA-I по п. 12, у которого "-" между остатками означает -C(O)NH-, Z₁ представляет собой H₂N- и Z₂ представляет собой -С(О)ОН или его соль. 14. Агонист ApoA-I по п. 13, у которого X₁ представляет собой Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Asp (D), Gln (Q) или D-Pro (p); X₂ представляет собой Ala (A), Val (V) или Leu (L); Х₃ представляет собой Leu (L) или Phe (F); X₄ представляет собой Glu (E); X₅ представляет собой Leu (L); Х₆ представляет собой Phe (F); X₇ представляет собой Leu (L) или Glu (E); Х₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q); Х₉ представляет собой Leu (L); Х₁₀ представляет собой Leu (L), Trp (W) или Gly (G); Х₁₁ представляет собой Glu (E); X₁₂ представляет собой Arg (R); X₁₃ представляет собой Leu (L) или Gly (G); Х₁₄ представляет собой Leu (L), Phe (F) или Gly (G); X₁₅ представляет собой Asp (D); X₁₆ представляет собой Ala (А); X₁₇ представляет собой Leu (L); X₁₈ представляет собой Asn (N) или Gln (Q); X₁₉ представляет собой Lys (К); X₂₀ представляет собой Lys (К); X₂₁ представляет собой Leu (L); X₂₂ представляет собой Lys (К) и Х₂₃ отсутствует или представляет собой Lys (К). 15. Агонист АроА-I по п. 14, где Х₂₃ отсутствует. 16. Агонист АроА-I по п. 14, где каждый из Х₁₀, X₁₃ и Х₁₄ отличен от Gly (G). 17. Агонист АроА-I по п. 14, где один из Х₁₀, X₁₃ и Х₁₄ представляет собой Gly (G), а другие остатки отличны от Gly (G). 18. Агонист АроА-I по п. 1, который выбран из группы, состоящей из следующих последовательностей (см. графическую часть)
и ацилированная по N-концу и/или амидированная или этерифицированная по С-концу его форма. 19. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38% LCAT-активирующей активности по сравнению с человеческим АроА-I и который имеет структурную формулу (II):
HH-[LL_m-HH] _n-LL_m-HH, (II)
или является фармацевтически приемлемой его солью,
где каждый m представляет собой независимо целое число от 0 до 1;
n представляет собой целое число от 0 до 10;
каждый НН представляет собой независимо пептид или пептидный аналог по п. 1;
каждый LL представляет собой независимо бифункциональный линкер; и
каждый "-" независимо означает ковалентную связь. 20. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38% LCAT-активирующей активности по сравнению с человеческим АроА-I и который имеет структурную формулу (III):
X-N_ya-X_(ya-1)-(N_yb-X_(yb-1))_p, (III)
или является фармацевтически приемлемой его солью,
где каждый Х представляет собой независимо HH-[LL_m-HH] _n-LL_m-HH;
каждый НН представляет собой независимо коровый пептид структуры (I) или аналог или мутантную, усеченную, с внутренними делециями или расширенную форму его, как описано здесь;
каждый LL представляет собой независимо бифункциональный линкер;
каждый m представляет собой независимо целое число от 0 до 1;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
N_ya и N_yb представляют собой независимо мультифункциональный связывающий радикал, где у_а и у_b представляют число функциональных групп на N_ya и N_yb соответственно;
каждый у_а и у_b представляют собой независимо целое число от 3 до 8;
р представляет собой независимо целое число от 0 до 7;
каждый "-" независимо означает ковалентную связь. 21. Мультимерный агонист АроА-I, который проявляет по крайней мере 38% LCAT-активирующей активности по сравнению с человеческим АроА-I и который имеет структурные формулы (IV) или (V)


или является фармацевтически приемлемой его солью,
где каждый Х представляет собой независимо НН-[LL_m-HH] _n-LL_m-НН;
каждый НН представляет собой независимо пептид или пептидный аналог по п. 1;
каждый LL представляет собой независимо бифункциональный линкер;
каждый n представляет собой независимо целое число от 0 до 1;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
R₁ представляет собой -OR или -NRR;
каждый R представляет собой независимо -Н, (C₁-C₆) алкильную, (C₁-C₆) алкенильную, (C₁-C₆) алкинильную, (C₅-C₂₀) арильную, (С₆-С₂₆) алкарильную группы, 5-20-членную гетероарильную или 6-26-членную алкгетероарильную группу. 22. Мультимерный агонист АроА-I по пп. 19, 20 или 21, в котором бифункциональный линкер может быть расщеплен. 23. Мультимерный агонист АроА-I по пп. 19, 20 или 21, в котором n является 0. 24. Мультимерный агонист АроА-I по п. 23, в котором m является 0. 25. Мультимерный агонист АроА-I по пп. 19, 20 или 21, в котором каждый НН представляет собой независимо пептид по п. 13. 26. Мультимерный агонист АроА-I по пп. 19, 20 или 21, в котором каждый НН представляет собой независимо пептид по п. 14. 27. Мультимерный агонист АроА-I по пп. 19, 20 или 21, в котором каждый НН представляет собой независимо пептид по п. 18. 28. Комплекс агониста АроА-I с липидом, включающий агонист АроА-I и липид, где агонист АроА-I представляет собой пептид или пептидным аналогом по п. 1. 29. Комплекс агониста АроА-I с липидом по п. 28, в котором агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 12. 30. Комплекс агониста АроА-I с липидом по п. 28, в котором агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 13. 31. Комплекс агониста АроА-I с липидом по п. 28, в котором агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 14. 32. Комплекс агониста АроА-I с липидом по п. 28, в котором агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 18. 33. Комплекс агониста АроА-I с липидом, включающий агонист АроА-I и липид, где агонист АроА-I представляет собой мультимерный агонист АроА-I по п. 19. 34. Комплекс агониста АроА-I с липидом, включающий агонист АроА-I и липид, где агонист АроА-I представляет собой мультимерный агонист АроА-I по п. 20. 35. Комплекс агониста АроА-I с липидом, включающий агонист АроА-I и липид, где агонист АроА-I представляет собой мультимерный агонист АроА-I по п. 21. 36. Комплекс агониста АроА-I с липидом по любому из пп. 28-35, в котором липид представляет собой сфингомиелин. 37. Комплекс агониста АроА-I с липидом по любому из пп. 28-35, который находится в форме лиофилизированного порошка. 38. Комплекс агониста АроА-I с липидом по любому из пп. 28-35, который находится в форме раствора. 39. Фармацевтическая композиция, включающая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, причем агонист АроА-I представляет собой пептид или пептидный аналог по п. 1. 40. Фармацевтическая композиция по п. 39, в которой агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 12. 41. Фармацевтическая композиция по п. 39, в которой агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 13. 42. Фармацевтическая композиция по п. 39, в которой агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 14. 43. Фармацевтическая композиция по п. 39, в которой агонист АроА-I представляет собой пептид по п. 18. 44. Фармацевтическая композиция, включающая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, причем агонист АроА-I представляет собой мультимерный агонист АроА-I по п. 19. 45. Фармацевтическая композиция, включающая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, причем агонист АроА-I представляет собой мультимерный агонист АроА-I по п. 20. 46. Фармацевтическая композиция, включающая агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель, причем агонист АроА-I представляет собой мультимерный агонист АроА-I по п. 21. 47. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 39-46, в которой агонист АроА-I находится в форме комплекса с липидом, причем упомянутый комплекс состоит из агониста АроА-I и липида. 48. Фармацевтическая композиция по п. 47, в которой комплекс агониста АроА-I с липидом находится в форме лиофилизированного порошка. 49. Способ лечения субъекта, страдающего нарушениями, связанными с дислипидемией, причем указанный способ включает стадию введения субъекту эффективного количества агониста АроА-I по п. 1. 50. Способ по п. 49, в котором агонист АроА-I находится в форме фармацевтической композиции, причем указанная композиция включает агонист АроА-I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель. 51. Способ по п. 49, в котором агонист АроА-I находится в форме комплекса агониста АроА-I с липидом, причем указанный комплекс включает агонист АроА-I и липид. 52. Способ по п. 49, в котором нарушение, связанное с дислипидемией, представляет собой гиперхолестеринемию. 53. Способ по п. 49, в котором нарушение, связанное с дислипидемией, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание. 54. Способ по п. 49, в котором нарушение, связанное с дислипидемией, представляет собой атеросклероз. 55. Способ по п. 49, в котором нарушение, связанное с дислипидемией, представляет собой рестеноз. 56. Способ по п. 49, в котором нарушение, связанное с дислипидемией, представляет собой недостаточность ЛПВП или ApoA-I. 57. Способ по п. 49, в котором нарушение, связанное с дислипидемией, представляет собой гипертриглицеридемию. 58. Способ по п. 49, в котором нарушение, связанное с дислипидемией, представляет собой метаболический синдром. 59. Способ лечения субъекта, страдающего от септического шока, причем указанный способ включает стадию введения субъекту эффективного количества агониста ApoA-I по п. 1. 60. Способ по п. 49 или 59, в котором указанный субъект является человеком. 61. Способ по п. 49 или 59, в котором приблизительно от примерно 0,5 - 100 мг/кг агониста ApoA-I вводят указанному субъекту.