ПРЕПАРАТ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ И ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/127 A61K31/496 A61K31/375 A61K31/355 A61P31/06 

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к препаратам, применяемым местно (ингаляционно или в заливках) для лечения туберкулеза и гнойно-воспалительных заболеваний.

Лечение туберкулеза проводят сочетанной терапией ряда препаратов, подавляющих размножение микобактерий туберкулеза, в число которых входят антибиотики широкого спектра действия, в частности рифампицин.

Известен препарат (RU 2063770, А1), применяемый в виде ингаляций для лечения гнойно-воспалительных заболеваний легких, содержащий рифампицин в липосомальной форме при следующем соотношении компонентов на 1 флакон: 8 мг рифампицина, 80 мг гентамицина, 35 мг лецитина и 2,5 мг эктерицида.

Известен также препарат (CN 1319395), содержащий 1-22% рифампицина (синоним названия рифампицин) в липосомальной форме, 1-27% лецитина, 1-18% холестерола и 70-100% дистиллированной воды.

Одним из условий создания лекарственного препарата в виде раствора является сохранность его физико-химических показателей при хранении, т.е. раствор должен быть стабилен. В цитируемых патентах отсутствует этот показатель, однако применение рифампицина в концентрациях, указанных как верхний предел, может вызвать образование осадка и снижение включения рифампицина в липосомы. Помимо этого, окисление компонентов, входящих в состав препарата, также может вызвать слияние липосом, их укрупнение и в конечном счете образование осадка.

Технический результат, достигаемый для реализации предложенного изобретения, состоит в обеспечении высокой стабильности препарата рифампицина в липосомальной форме, который сохраняет размер липосом в диапазоне 0,2-0,5 мкм (благодаря чему препарат остается гомогенным при хранении, по меньшей мере, в течение 6 месяцев), низкую величину перекисного окисления фосфолипидов, которое регистрируется по величине перекисного числа, а также незначительное накопление продукта окисления рифампицина (хинон рифампицина).

Указанный технический результат достигается тем, что предложен препарат для местного применения при лечении туберкулеза легких и гнойно-воспалительных заболеваний, представляющий собой рифампицин в липосомальной форме, содержащий рифампицин, фосфолипиды и водный компонент, который согласно изобретению дополнительно содержит аскорбиновую кислоту и α-токоферол, в качестве водного компонента - изотонический раствор NaCl, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Рифампицин - 0,5-2,0
Фосфолипиды - 2,0-30,0
Аскорбиновая кислота - 0,005-0,05
α-Токоферол - 0,01-0,1
Изотонический раствор NaCl - Остальное
Предпочтительно в качестве фосфолипидов препарат содержит смесь, содержащую, мас.%:
Фосфатидилхолин - 70-80
Холестерин или смесь других фосфолипидов животного и/или растительного происхождения, взятых в любом сочетании и соотношении - Остальное
В частности, могут быть использованы следующие фосфолипиды: фосфатидилхолин; фосфатидилэтаноламин; фосфатидилинозит; фосфатидилсерин; кардиолипин; лизо-фосфатидилхолин.

Технический результат изобретения заключается в том, что экспериментальным путем удалось подобрать композицию, обеспечивающую стабильность липосомальной формы рифампицина. Введение аскорбиновой кислоты и α-токоферола обеспечивает защиту фосфолипидов и рифампицина от окисления кислородом воздуха при хранении препарата. Аскорбиновая кислота восстанавливает продукт окисления рифампицина (хинон) в исходный рифампицин. α-Токоферол ингибирует окисление фосфолипидов. Сочетание аскорбиновой кислоты и α-токоферола способствует восстановлению окисленных форм токоферола в его исходное состояние.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующим примером конкретного осуществления.

Пример. В 100 мл спиртового раствора смеси, содержащей 2,0 г фосфолипидов, растворяют 0,5 г рифампицина и 0,01 г α-токоферола. Полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 40^oС до получения тонкой пленки. Полученную пленку диспергируют в 98 мл стерильного изотонического раствора NaCl, содержащего 0,005 г аскорбиновой кислоты, в течение 4 часов до полного перехода высушенных веществ в водную фазу. Получают однородную эмульсию, представляющую собой мультиламеллярные везикулы с размером частиц 2,0-3,0 мкм, которую переносят в реактор гомогенизатора типа "α-Laval" (Швеция) (также можно использовать гомогенизатор "Донор" (Россия), где подвергают обработке при температуре 30^oС и давлении 6,0•10⁷ Па в стерильных условиях).

Накопление продукта окисления рифампицина - хинона рифампицина и его содержание определяют по наличию оптической плотности при длине волны 540 нм.

В таблицах 1 и 2 приведены экспериментальные данные, согласно которым именно указанное содержание аскрбиновой кислоты и α-токоферола обеспечивает достижение необходимого технического результата.

Ниже приведены данные (табл.3), согласно которым после 6 мес. хранения при температуре +4^oС размеры липосом не изменяются, перекисное число увеличивается незначительно, а накопление продукта окисления рифампицина - хинона рифампицина - находится в разрешенных пределах.

Из результатов, представленных в табл.3, видно, что только одновременное присутствие аскорбиновой кислоты и α-токоферола в препарате обеспечивает наиболее слабое окисление фосфолипидов (перекисное число =0,8) и наиболее медленное накопление хинона рифампицина, определяемое величиной оптической плотности на λ₅₄₀.

Ниже проводятся примеры, иллюстрирующие использование фосфолипидов в различных сочетаниях.

Для повышения иммунного статуса организма используют фосфолипиды в следующем составе:
фосфатидилхолин : фосфатидилэтаноламин, оба растительного происхождения, в соотношении 70:30.

Для усиления воздействия препарата на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза используют следующий состав, который содержит фосфатидилхолин (растительного происхождения) : кардиолипин (животного происхождения) в соотношении 80:20, для того же воздействия используется состав фосфатидилхолин : фосфатидилэтаноламин : кардиолепин : лизо-фосфатидилхолин в соотношении 70:17:10:3.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к препаратам для местного применения при лечении туберкулеза легких и гнойно-воспалительных заболеваний. Изобретение заключается в том, что препарат представляет собой рифампицин в липосольной форме и содержит рифампиин, фосфолипиды, аскорбиновую кислоту, α-токоферол, изотонический раствор в определенных соотношениях. В качестве фосфолипидов он содержит смесь, содержащую фосфатидилхолин, холестерин или смесь других фосфолипидов животного и/или растительного происхождения, взятых в любом сочетании и соотношении. Изобретение обеспечивает высокую стабильность препарата. 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Препарат для местного применения при лечении туберкулеза легких и гнойно-воспалительных заболеваний, представляющий собой рифампицин в липосомальной форме, содержащий рифампицин, фосфолипиды и водный компонент, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аскорбиновую кислоту и α-токоферол, а в качестве водного компонента - изотонический раствор NaC1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Рифампицин 0,5-2,0

Фосфолипиды 2,0-30,0

Аскорбиновая кислота 0,005-0,05

α-токоферол 0,01-0,1

Изотонический раствор NaCl Остальное

Фосфатидилхолин 70-80

Холестерин или смесь

фосфолипидов животного

и/или растительного

происхождения, выбранных

из фосфатидилэтаноламина,

фосфатидилинозита,

фосфатидилсерина, кардиолипина,

лизофосфатидилхолина Остальное