СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СОСТАВА МЕСТНЫХ БЕТА-БЛОКАТОРОВ УЛУЧШЕННОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/13 A61K47/00 A61K31/78 

Настоящее изобретение относится к способу изготовления состава бета-блокаторов улучшенного действия и переносимости. Бета-блокаторы используются в качестве местных глазных препаратов для снижения внутриглазного давления (ВГД).

Настоящее изобретение направлено на изготовление состава, содержащего бета-блокаторы, таким образом, что действие бета-блокаторов по снижению давления улучшается. Для снижения ВГД требуется применять бета-блокаторы в течение долгого времени. Их длительное использование связано с нестабильностью слезной пленки, приводящей к сухости глаза. Настоящее изобретение также направлено на изготовление состава, содержащего бета-блокаторы, таким образом, что слезная пленка стабилизируется.

Известно, что бета-блокаторы снижают ВГД в основном путем снижения выделения жидкости. Это снижение выделения жидкости зависит от дозы. Однако увеличение дозы сверх определенной точки не улучшает ее способность снижать ВГД. Для тимолола, левобунолола и бетаксалола это достигается при концентрации 0,5%, для картеолола - 1%, а для метапраналола - 0,3%. Увеличение концентрации сверх этой дозы не приводит к дальнейшему снижению ВГД.

Попытки улучшить его действие не увенчались успехом. В клинической ситуации, когда желательно дальнейшее снижение ВГД, к нему добавляют другое лекарство, например, пилокарпин, дипифеврина гидрохлорид, дорздамид, бримодинин, латанопрост и т.д.

Обычно используются составы бета-блокаторов на водной основе.

Существуют устойчивые выпускаемые препараты, доступные для бета-блокаторов. Требуется, чтобы состав пилокарпина в устойчивом выпускаемом препарате был удвоен, т.е. для снижения давления, аналогичного 2%-му раствору пилокарпина, требуется 4%-ный гель пилокарпина. Бетаксолол доступен в виде бетоптика-s, а тимолол - тимоптика-ХЕ. В обоих составах используются разные носители. При этом возможно снизить используемую концентрацию бетаксолола, но невозможно улучшить действие по снижению ВГД. Аналогично, возможно снизить частоту введения тимоптика-ХЕ с двух раз в день до одного раза в день. Однако действие по снижению давления остается одинаковым. Найдено, что составы, изготовляемые с гидроксилпропилметилцеллюлозой, не имеют никакого преимущества по равнению с водными составами.

Аналогично, также доступен устойчивый выпускаемый препарат пилокарпина (гель пилопин-HS). Он содержит карбопол в качестве носителя. Длительность действия увеличивается, но действие по снижению давления ослабевает. Чтобы достичь такого же сильного действия по снижению давления, как и в водном растворе, требуется удвоить концентрацию пилокарпина в устойчивом выпускаемом препарате, т. е. для снижения ВГД, как в 2%-ном растворе пилокарпина, требуется 4%-ный гель пилокарпина.

Целью настоящего изобретения является обеспечение состава бета-блокаторов улучшенного действия.

Далее, целью настоящего изобретения является обеспечение состава бета-блокаторов, который стабилизируют слезную пленку.

Далее, целью настоящего изобретения является обеспечение состава бета-блокаторов, который эффективен после долгого периода хранения.

Далее, цель настоящего изобретения состоит в минимизации/устранении вторжения бета-блокаторов в большой круг кровообращения.

Далее, целью настоящего изобретения является увеличение пластичности путем снижения/исключения побочных действий бета-блокаторов.

Далее, целью настоящего изобретения является обеспечение состава в известной концентрации, которая обеспечивает максимальное действие, снижающее ВГД, в общепринятом водном составе.

Соответственно, обеспечивается процесс изготовления состава местного бета-блокатора улучшенного действия, который состоит из следующих шагов.

1. Изготовляется водный раствор бета-блокатора, который содержит приемлемые наполнители, буферы и консерванты, в дистиллированной воде; рН этого раствора регулируется до 7,0-7,5.

2. В отдельном сосуде в воде растворяется карбопол и хорошо размешивается до образования геля. Консерванты и буферы добавляются постепенно во время размешивания; рН раствора регулируется до 6,5-7,5.

3. Раствор, содержащий бета-блокатор, как сформулировано в шаге 1, постепенно добавляется в гель, образованный в шаге 2.

4. Объем достигается путем добавления требуемого количества дистиллированной воды.

5. Проверяется рН и по необходимости регулируется в диапазоне 7,0±0,5.

Описанными выше бета-блокаторами могут являться тимолол 0,5%, бетаксолол 0,5%, левобунолол 0,5%, картелол 0,1%, метипранолол 0,3% или любой другой бета-блокатор, который может снижать ВГД, в терапевтической концентрации.

Карбополом может быть карбопол 941, 932, 970 или другие, которые образуют гель в водном растворе. В окончательном составе концентрация карбопола может составлять от 0,5% до 5%.

Буфером, который можно использовать, может быть любой, используемый в местном глазном препарате, например двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, и т.д.

Консервантом может являться ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), бензилкониум хлорид, цетримид или любой другой, который можно использовать в глазном препарате, в рекомендуемой дозе.

рН обычно кислый и требует регулировки с помощью гидроксида натрия.

Конечный продукт автоклавируется и помещается в стерильную упаковку.

Примеры составов
I.

Тимолол - 0,5%
Тимолола малеат - 0,72 г, эквивалентно 0,5 г тимолола
Бензилконуим хлорид - 0,0107 г
Карбопол 940 - 2,0 г
Гидроксид натрия для регулирования рН - 6,5-7,5
Вода для вливания - До количества 100 мл
II.

Бетаксолол - 0,5%
Бетаксолола гидрохлорид - 0,56 г, эквивалентно 0,5 г бетаксолола
Бензилкониум хлорид - 0,01 г
Двухосновный фосфат натрия - 0,05 г
Одноосновный фосфат натрия - 0,025 г
Двунатриевая ЭДТК - 0,05 г
Пропиленгликоль - 2,50 г
Карбопол 940 - 2,00 г
Вода для вливания - До количества 100 мл
Фармацевтическая композиция, изготовленная таким образом, проверяется на стабильность и действие.

Фармацевтические композиции, изготовленные таким образом, проверяются при разных проверочных условиях температуры и влажности (45^oС, 37^oС при 80%-ной относительной влажности и температуре окружающей среды), в течение промежутка времени до 12 месяцев.

Образцы состава были взяты для изучения.

Состав тимолола 0,5%, изготовленный как описано (новый состав), проверялся на здоровых добровольцах, а также на глазах с повышенным внутриглазным давлением.

Одна доза исследовавшихся параллельно глазных капель тимолола 0,5% (общепринятый состав) была введена в один глаз, а нового состава - в другой глаз 11 пациентам. Глазные капли тимолола вызвали снижение ВГД на 23,49%, тогда как новый состав вызвал снижение ВГД на 38,7%.

В перекрестном исследовании единичной дозы (10 глаз) новый состав, как и общепринятый состав (глазные капли), вводили в один и тот же глаз в разные дни, но в одно и то же время суток. Было обнаружено, что с помощью общепринятого состава достигалось падение ВГД на 22,36%, тогда как с помощью нового состава достигалось падение ВГД на 37,7%.

Такое улучшенное действие нового состава установлено для здоровых добровольцев.

Аналогично, оба состава (общепринятый и новый) были проверены на глазах (14), пораженных глаукомой. Даже в глазах, пораженных глаукомой, отмеченное снижение ВГД было гораздо больше, чем то, которое наблюдалось при общепринятом составе. При общепринятом составе оно было 33,35%, тогда как при новом составе падение ВГД составило 44,4%.

Действие снижения ВГД, наблюдаемое в глазах, пораженных глаукомой, было далее проверено путем долговременного применения на 14 глазах. Было обнаружено, что действие сохраняется даже при долговременном применении. Падение ВГД в глазах, пораженных глаукомой, составило 44,4% в течение 15 дней, 43,6% в течение одного месяца и 43,6% в течение трехмесячного промежутка.

Таким образом, было найдено, что новый состав оказывает улучшенное действие на глаза, пораженные глаукомой. Было обнаружено, что улучшенное действие сохраняется даже при долговременном применении.

Как и в случае с глазными каплями тимолола, при увеличении концентрации тимолола в новом составе с 0,5% до 1,0% дальнейшее падение ВГД не наблюдалось. Однако это привело к увеличению длительности его действия.

Когда к лечению людей, использующих новый состав, были добавлены другие лекарства против глаукомы, было обнаружено, что это снижает ВГД далее. Дальнейшее снижение ВГД было, фактически, таким же, как наблюдалось при сочетании лекарств против глаукомы с глазными каплями тимолола.

Аналогично, когда новый состав с другими бета-блокаторами, такими как бетаксолол, был изготовлен по способу, описанному в данном изобретении, было также обнаружено, что он вызывает дальнейшее падение ВГД по сравнению с общепринятым составом.

Известно, что изготавливаемые традиционным способом вязкие составы для использования в качестве местных глазных препаратов вызывают расстройства зрения. Однако ни один из людей, на которых использовался новый состав, не жаловался на расстройства зрения в течение 5 минут после введения нового состава.

Изобретение относится к медицине. Способ изготовления включает в себя использование тиморола, бетаксолола, картеолола, метипраналола, карбопола и консерванта, например ЭДТК, бензилкониум хлорид, цетримед. Гель тимолола 0,5%, созданный с использованием этого способа, был проверен на нормальных глазах, а также на глазах, пораженных глаукомой. Способ обеспечивает у нормальных индивидуумов снижение внутриглазного давления (ВГД) приблизительно на 15% больше, чем обнаруживается при применении капель. Аналогичные выводы сделаны и для глаз, пораженных глаукомой. 5 з.п. ф-лы.

1. Способ изготовления состава местных бета-блокаторов улучшенного действия для снижения, преимущественно, внутриглазного давления, заключающийся в изготовлении водного раствора бета-блокатора, определении рН и его регулировании при необходимости, изготовлении геля из гелеобразующего вещества, в качестве которого используют карбопол, в отдельном сосуде, с определением рН и его регулировании при необходимости, добавлении приготовленного упомянутого водного раствора бета-блокаторов в приготовленный упомянутый гель, при медленном помешивании, регулировании рН и объёма при необходимости перед окончательным автоклавированием и упаковкой.2. Способ по п.1, в котором бета-блокаторы выбираются из местных бета-блокаторов, применяемых для снижения внутриглазного давления, в качестве которых может быть использован или тимолол, или бетаксолол, или картеолол, или метипраналола.3. Способ по пп.1 и 2, в котором концентрация карбопола составляет от 0,5 до 5%.4. Способ по пп.1-3, в котором используются физиологически приемлемые буферы, наполнители и консерванты.5. Способ по пп.1-4, в котором рН состава окончательно регулируется между 6,0 и 8,0, предпочтительно между 6,5 и 7,5.6. Способ по пп.1-5, в котором состав автоклавируется перед упаковкой.