ПРОИЗВОДНОЕ 5-ТИА--ω--ЗАМЕЩЕННОГО ФЕНИЛПРОСТАГЛАНДИНА Е, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07C405/00 A61K31/557 A61K47/40 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к новым производным простагландинов к 5-тиа-ω-замещенному фенилпростагландину Е формулы (I), где R¹ - OH или С_1-6алкокси, R² - О или галоген, R³ - Н или ОН, R^4a и R^4b независимо Н или С_1-4алкил, R⁵ - фенил, замещенный С_1-4алкокси С_1-4алкилом, С_2-4алкенилокси - С_1-4алкилом, фенилокси - С_1-4алкилом и др. Соединения I могут прочно связываться с рецепторами PGE₂ (в особенности с рецепторами подтипа ЕР₄), поэтому они полезны для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоартроз, системная красная волчанка и др., отторжения после трансплантации органов и др.), астмы, патологии формирования костей, гибели нервных клеток, повреждения легких, поражения печени, острого гепатита, нефрита, почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома общей воспалительной реакции, боли при ожогах, сепсиса, гемофагус-синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системного гранулематоза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии (hypercytokinemia) при диализе, множественного повреждения органов, шока и др. Кроме того, рецептор подтипа ЕР₄ имеет отношение к нарушению сна и агрегации тромбоцитов крови, поэтому полагают, что соединения изобретения полезны для профилактики и/или лечения таких заболеваний. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Производное 5-тиа-ω-замещенного фенилпростагландина Е формулы (I)

где R¹ обозначает гидроксил или C_1-6 алкилокси;

R² обозначает оксогруппу или галоген;

R³ обозначает водород или гидроксил;

R^4а и R^4b каждый независимо представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R⁵ представляет собой фенил, замещенный следующим заместителем (заместителями): i) от 1 до 3 из следующих: C_1-4 алкилокси-С_1-4алкил, С_2-4 алкенилокси-С_1-4 алкил, фенилокси-С_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил, С_2-4 алкенилтио-С_1-4 алкил, фенилтио-С_1-4 алкил, ii) C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и C_1-4 алкил, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилокси-С_1-4 алкил и гидроксилом, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и C_1-4 алкил, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и C_1-4 алкилокси, C_1-4 алкилтио-С_1-4 алкил и гидроксилом, iii) галогеналкил или гидрокси-С_1-4 алкилом или iv) C_1-4 алкил и гидроксилом;

обозначает простую связь, или его нетоксичная соль, или клатрат с циклодекстрином.

где R^1-1 обозначает C_1-6 алкилокси;

R^3-1 обозначает гидроксил или гидроксил, защищенный гидроксизащитной группой, которую удаляют в кислых условиях;

R¹⁰ представляет собой защитную группу, которую удаляют в кислых условиях;

R^5-1 имеет значения, определенные для R⁵ в п.1, при условии, что гидроксил в R^5-1 защищен защитной группой, которую удаляют в кислотных условиях, а остальные группы такие, как определено в п.1,

в кислотных условиях с получением соединения формулы (Iа)

где R³ и R⁵ такие, как определено в п.1, а остальные группы, такие, как определено выше.

где все группы, такие, как определено в п.1 или 16,

с применением фермента с получением соединения формулы (1b)

где все группы, такие, как определено выше.