Способ получения производных 9-фтор-простана или их солей с физиологически приемлемыми основаниями Советский патент 1987 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

1

Изобретение относится к получению новых производных простагландинов, именно производных 9-фтор-простана общей формулы

Y B-W-D-E-RS

13

R/,

где где

R( группа или

-С

/

ч

OR

R, О

атом водорода, или алкиль- ная С,-Cg-rpynna, или R( - группа CONHR, где К низший алканоил, или С,-С -алкансульфониль- ная группа, или атом водорода;

А - или цис-СН СН-группа,

В - транс-СН СН-группа,

W - свободная или защищенная тет- рагидропиранильной группой оксиметиле новая группа, оксигруппа которой может находиться веб- или |3-положении;

ВиЕ вместе прямая связь, или

D - группа алкилена с 1-2 атомами углерода с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенная атомом фтора,

Е - атом кислорода,прямая связь ил1 -группа, где один из R

а другой - низR - атом водорода, ршй алкил;

Rj - свободная или защищенная тет- рагидропиранильной группой оксигруппа

Rg - атом водорода,фенильная группа или НИ31ЧИЙ ал кил, и в случае, если R - в группе COORj - атом водорода, или их солей с физиологически приемлемыми основаниями, обладающими про- стагландиноподобной активностью с большей производительностью действия селективностью и более высокой активностью в сравнении с природными про- стагландинами.

Цель изобретения - получение новых производных простагландинов, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Сложный метиловый эфир 5Z,13E3- 9R, IIR, 15R 11,16- -дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-5,13-простадиеново кислоты.

В раствор и, 5,7 г (сложного метилового эфира 5Z, , 1 1R, 15R -9-rHApOKCH-l1,15-бис-(тетраг«д- ропиран-2-илокси) 16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (полученный из соответствую1301308

5

0

5

0

5

0

5

0

5

щей кислоты в хлористом метилене с 0,5-молярным раствором диазометана при ОС) в 18 мл пиридина добавляют при 0°С 3,8 г хлорангидрида р-толу- олсульфокислоты, перемеигивают 16 ч при температуре ледяной бани и 48 ч при комнатной температуре. Затем смеошвают с 15 мл воды, перемешивают 3 ч при 20 С, разбавляют простым эфиром, вз.балтывают по очереди с водой, 50%-ной серной кислотой, 5% -ным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с гексаном - уксусным эфиром (3+2) 5,2 г 9-тозилата (бесцвет- лое масло).

1R: 2950, 2875, 1733, 1600; 1590, 1496, 1365, 1240, 974/см. В раствор из 5,2 г полученного 9-тозилата в 75 мл абсолютного ди- метилсульфоксида добавляют 13 г фтористого тетрабутиламмония (высушенного многократным концентрированием с толуолом) и перемешивают раствор 1,5 ч при 22 С в атмосфере аргона. Затем разбавляют его простьт эфиром, взбалтывают четыре раза с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С гексаном - уксусным эфиром (9+1) в качестве растворителя получают соот8,9 ветствующее U - соединение, а в

качестве более полярной компоненты 0,72 г сложного метилового эфира 5Z, , llR, ,15-биc- -(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5 13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло) . 1R: 2955, 1733, 1600, 1588, 1495, 970/см.

Для отщипления защитных групп перемешивают 0,72 г полученного -фторсоединения 16 ч при 22 С с 20 мл смеси из уксусной кислоты, воды, тетрагидрофурана (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С простым эфиром в качестве ,растворителя получают 370 мг соединения I (бесцветное масло).

1R: 3600, 3430 (широкий), 2952, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495, 970/см.

П р и м е р 2. Сложный метиловый эфир 5Z, , 11R, ,153130

дигидрокси-9 фтор- 6-феиокси-1 7,18, 19,20-1етранор-5,13-простадиеновой ислоты.

В раствор из 4,8 г сложного метиового эфира 5Z, , 1 1R, 15К -9-гидрокси-11,15-бис-(тетрагид- опиран-2-илокси)-16-фенокси-17,18, 19, 2р-тетранор-5,13-простадиеновой ислоты (полученный из соответствуюей кислоты в хлористом метилене с ,5 М раствором диазометана в простом эфире при 0°С) в 27 мл пиридина обавляют при 20°С 3,4 г хлорангидг рида р-толуолсульф-)кислоты и переешивают 20 ч при 20°С. Затем смешивают с 12 мл воды, перемешивают 3 ч при 20°С, разбавляют простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 5%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают 6,05 г 9-тозилата в виде бесцветного масла.

1R: 2950, 2873, 1730, 1599, 1588, 1360, 972/см.

В раствор из 6,05 г полученного выше 9-тозилата в 180 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют 13,3 г фтористого тетрабутиламмония (высушенного многократным концентрирова- нием с толуолом) и кипятят раствор 1 ч с флегмой в атмосфере аргона. Потом разбавляют простым эфиром, взбалтывают четыре раза с водой,сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С гексаном- простым эфиром (7+3) получают 2,2 г сложного метилового эфира 5Z, 13EJ- 9S, 11R, 15кЗ-11,15-бис-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-9-фтор-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты в виде бесцветного масла.

1R:2956, 1731, 1599, 1588, 1495, 972/см.

Для отщепления защитных групп перемешивают 2,2 г полученного выше 9оС-фторсоединения 16 ч с 90 мл смеси из уксусной кислоты - воды - тетра- гидрофур .на (65+35+10) при 20°С и выпаривают затем в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С простым эфиром в качестве растворителя получают 1,45 г указанного соединения в виде бесцветного масла.

84

1R: 3600, 3420 (широкий), 2930, 2860, 1730, 1600, 1589, 1434, 970/см.

П р и м е р 3. Сложный метиловый эфир , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты. Аналогично примеру 1 получают из 2,5 г сложного метилового эфира , 11R, 15R -9-гидpoкcи-lI,

I5-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13- -простеновой кислоты 0,39 г сложного метилового эфира l , IIR, -11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранор-1 З-Простеновой кислоты в виде бесцветного масла.

1R: 2956, 1732, 1600, 1588, 1495, 970/см.

После отп1епления защитных групп по примеру 1 получают 0,24 г указанного соединения (бесцветное масло). 1R: 3600, 3440 (широкий), 2953, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495,

970/см.

П р и м е р 4. Сложный метиловый эфир , 11R, 1,15-ди- гидрокси-9-фтор-I6-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают 2,1 г сложного метилового эфира , 1IR, 15R -9-гидpoкcи-Гl, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13- -простеновой кислоты 0,9 г сложного метилового эфира , 11R, ,15-бис-(тетрагидропиран-2- -илокси)-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,

20-тетранор-13-простеновой кислоты в виде бесцветного масла..

1R: 2955, 1732, 1599,1588, 1495, 971/см.

После отщепления защитных групп

по примеру 1 получают 0,52 г указанного соединения (бесцветное масло).

1R: 3600, 3450 (широкий), 2930, 2860, 1731, 1600, 1589, 1494, 970/см. П р и м е р 5. Сложный метиловый

эфир 5Z, , llR, I5R -11, 15-дигидрокси-16,16-диметил-9-фтор- -5,13-простадиеновой кислоты. I

Аналогично примеру 1 получают из

2,9 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, ,15-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16,16-диметил- -9-ГИДРОКСИ-5,13-простадиеновой кислоты 0,35 г сложного метилового

эфира 5Z, IIR, 15RJ-11, 15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-9-фтор-5,13-простади еновой кислоты в виде бесцветного масла.

1R: 2960, 2855, 1732, 974/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 0,23 г указанного соединения (бесцветное масло),

1R: 3610, 3400 (широкий), 2940, 2860, 1732, 974/см,

П р и м е р 6. Сложный мет}товый эфир 5Z, 13Р Г), llR, ,15 -дигидрокси-16,16-диметш1-9-фтор- -5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают из 1 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, 15R -9-гидpoкcи-ll, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-5,13-простадиеновой кислоты 0,44 г сложного метилового эфира 5Z, 13ВО- 98, UR, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-9-фтор-5,13-проста- д еновой кислоты в виде масла.

1R: 2960, 2856, 1731, 974/см.

После отщепления защитных групп по примеру 2 получают 0,28 г указанного соединения (масло).

1R: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2860, 1732, 964/см.

Исходный материал для указанного соединения получают следующим образом.

6а. Сложный метиловый эфир SZ, , UR, 15К -9-гидрокси-П, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор из 18 г сложного метилового эфира 5Z, , l5Rl- -II,15-бис-(тетрагидропиран-2-илок- си)-16,16-диметил-9-оксо-5,13-простдиеновой кислоты в 400 мл метано- ла добавляют при 6,5 г борогид- рида натрия и перемешивают 30 мин при О С. Затем разбавляют простым эфиром, взбалтьгоают четыре раза с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в пакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке на сил кагеле. Г простым эфиром - гексаном (4+1) в качестве растворителя получают сначала 6,8 г соответствующего 9оСггидроксисоединения, а также в ка честве полярной компоненты 6,05 г указанного соединения (бесцветное масло).

O

45

1R: 3600, 3420 (широкий), 2960, 2855, 1731, 972/см.

П р и м е р 7. Сложный метиловый эфир , 11R, ,15-ди- 5 гидрокси -16,16-диметил-9-фтор-13- -простеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из 1,5 г сложного метилового эфира , 11R, ,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-16,16-диме- ТИЛ-9-ГИДРОКСИ-13-простеновой кислоты 180 мг сложного метилового эфира , 11R, ,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокеи)-16,16-диме- 5 тил-9-фтор-13-простеновой кислоты в виде масла.

1R: 2952, 2855, 1731, 972/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 105 мг заглав- 0 ного соединения как бесцветное масло.

1R: 3600, 3440 (щирокий), 2935, 2860, 1731, 972/см.

П р и м е р 8. Сложный метило- 5 вый эфир 5Z, , I 1R, -11,15 -дигидрокси-9-фтор-16-метил- -5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из 3 г сложного метилового эфира 0 3Z,. 13E3- 9S, IIR, 16RF -11,15- -бис-(тетрагидропиран-2-штокси)-9- -(гидрокси-I6-метил-5,13-простадиеновой кислоты 0,33 г сложного метилового эфира 5Z, , 1 , ,, 1,15о6-бис(тетрагидропиран-2- -илокси)-9-фтор-16-метил-5,13-простадиеновой кислоты в виде бесцветного масла.

IR: 2965, 2855, 1732, 970/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 0,2 г указанного соединения (масло).

1R: 3600, 3430 (щирокий), 2935, 2860, 1732, 970/см.

П р и м е р 9. Сложный ме тиловый эфир 5Z, , 11R, , 15о4.-дигидрокси-9-фтор-16-метил-5,13- -простадиеновой кислоты.

50 Аналогично примеру 2 получают из 1,3 г сложного метилового эфира , , IIR, ,156i-биc-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси- -16-метил-5,13-простадиеновой кисло55 ты 0,58 г сложного метилового эфира 5Z, , IIR, ,15- -бис(тетрагидропиран-2-илокси)-9- -фтор-16-метил-5,13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).

0

IR: 2966, 2858, 1732, 971/см.

После отщепления защитных групп по примеру 2 получают 0,45 г соединение 1 (масло).

1R: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2860, 1732, 971/см.

Исходный материал для соединения J получают следующим образом,

9а, Сложный метиловый эфир 5Z, , 11R, ,15-биc-(тeт рагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси- -16-метил-5, 13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 6а получают и 7 г сложного метилового эфира {,5Z, IR, 1,5о(.-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16-метил-9-ок- со-5,13-простадиеновой кислоты 2,4 соединение I (масло).

1R: 3610, 3440 (широкий), 2960,

2856,1732, 971/см,

Пример 10, Сложный метиловы эфир 5Z, , 11R, , 15-ДИГИДРОКСН-9,16-дифтор-5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру получают из 4,2 г сложного метилового эфира t5Z , 11R, ,5-биc-(тeт рагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси- -16-фтор-5,13-простадиеновой кислоты 490 мг сложного метилового эфяра 5Z, , 11R, 15R, 16RS; -, (тетрагидропиран-2-илокси)- -9,16-дифтор-5,13-простадиеновой кислоты (масло),

1R: 2960, 1735, 976/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 285 мг соединение 1 (масло).

.1R: 3600, 3430 (широкий), 2930,

2857,1734, 976/см. Пример 11. Сложный метиловый эфир 5Z, , flR, 15R,

,15-ДИГИДРОКСИ-9 j16-дифтор- -5,13-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают из 0,8 г сложного метилового эфира t5Z, , IIR, 15R, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -9-гидрокси-16-фтор-5,I3-простадиеновой кислоты (полученного из соответствующего 9-кетона по примеру 6а 0,37 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, 15R, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -9-гидрокси-16-фтор-5,13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).

1R: 2958, 1734, 974/см. После отщепления защитных групп по примеру 2 получают 240 мг заглавного соединения (масло). 1R: 3600, 3440 (широкий), 2932, 2856, 1732, 974/см.

Пример 12. Сложный метиловый эфир 5Z, I3E3- 9R, llR, -11,1 5оС-дигидрокси-16,19-диметил- -9-фтор-5,13,18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из 2,8 г сложного метилового эфира 5Z, , llR, ,15 -бис- -(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19- -диметил-9-гидрокси-5,13,18-проста- триеновой кислоты 0,38 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, 16RS3-11,15о -бис-(тетрагидропиран- -2-илокси)-16,19-диметил-9-фтор-5, 13,18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло),

IRr 2960, 1731, 972/см. После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 0,29 г соединение I (масло),

1R: 3600, 3440 (широкий), 2935,

2855,1731, 972/см.

Пример 13. Сложный метиловый

эфир 5Z, , 11R, 11, 15со-дигидрокси-16,19-диметил-Ч-фтор- -5,13,18-простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают из 0,6 г сложного метилового эфира tSZ,

, 11 R, ,15oC-биc- -(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-l 6,19- -диметил-9-гидрокси-5,13,18-простатриеновой кислоты 0,24 г сложного метилового эфира 5Z, 13E3- 9S, 11R,

16RSJ -11,15оО-бис- (тетрагидропиран-2- -илокси),19-диметил-9-фтор-5,13, 18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло),

1R: 2962, 1832, 970/см,

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 140 мг соединение 1 (масло),

1R: 3600, 3420 (широкий), 2935,

2856,1731, 970/см,

Исходный материал для указанного

соединения получают следуюр им обра- зом.

13а. Сложный метиловый эфир , , 11R, 16RSl-ll,15oг.-биc-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-16,19-диме- ТИЛ-9-ГИДРОКСИ-5,13,18-простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 6а получают из 4,2 г сложного метилового эфира 5Z, 1R, 1 ,15о6-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16,19-диметил- -9-ОКСО-5,13,18-простатриеновой ки- слоты, полученного из соответствующей кислоты с раствором диазометана в простом эфире при ОС, 1,7 г соединения I (бесцветное масло),

1R: 3600, 3420 (широкий), 2965, 2855, 1733, 970/см.

Пример 14. Сложный метиловь эфир , IIR, 16RSl-n,I5oi,- -дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор- -13,18-простадиеновой кислоты,

Аналогично примеру Ч получают из 1,3 г сложного метилового эфира l3EJ- 9S,nR, ,15 -бис-(тет рагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил -9-ГИДРОКСИ-13,18-простадиеновой ки- слоты 170 мг сложного метилового эфира 13F,9R, 1 1R, 1,15(i,-бис- (тетрагидропиран-2-илокси-16,19 -фтор-13,18-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).

1R: 2962, 1730, 971/см.

После отщепления защитных групп по примеру 5 получают 95 мг соединение I (бесцветное масло).

1R: 3610, 3450 (широкий), 2937, 2855, 1730, 961/см.

Пример 15. Сложный метиловый эфир , 11R, , 15о6-д игидрокси-16, 9-диметил-9-фтор- -13,18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 2 получают из 0,9 г сложного метилг/вого эф1фа , 11R, l,15c« -биc- -(тетрагидропиран-2-илокси)-1 6, 19- -диметип-9-гидрокси-13,18-простадиеновой кислоты 0,38 г сложного метилового эфира , I1R, -11,15ы.-бис-(тетрагидропиран-2-ил- окси),19-диметил-9-фтор-13,18- -прйстадиеновой кислоты (бесцветное масло),

1R: 2960, 1831, 970/см.

После отщепления защитных групп по примеру 2 получают 220 мг соединения Г (бесцветное масло).

1R: 3600, 3440 (широкий), 2936, 2853, 1731, 970/см.

Исходный материал для указанного соединения получают следующим образом.

15а. Сложньтй метиловый эфир ОЗЕ , 11R, 11,15(Х.-бис-(тетра

5

О

,

Q

5

Q

,

гидропиран-2-илокси)-16,19-диметил- -9-гидрокси-13,18-простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 6а получают из 5,1 г сложного метилового эфира 1R, 1, 5-сС-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-16,19-диме- ТИЛ-9-ОКСО-13,18-простадиеновой кислоты (полученного из соответствующей кислоты с раствором диазометана в простом эфире при ОС) 2,2 г соединения I (бесцветное масло),

1R: 3600, 3440 (широкий), 2963, 2855, 1732, 970/см,

Пример 16. Сложный метиловый эфир 5Z, , IIR, ,15- -дигидрокси-9-фтор-16,16,19-триметил- -5,13,18-простатриеновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из 2,9 г 5Z, , 1 1R, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -9-гидрокси-16,16,19-триметил-5,13, 18-простатриеновой кислоты 350 мг сложного метилового эфира 5Z, 13ЕЗ , MR, ,16-биc-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-9-фтор-16,16, 19-триметил-5,13,18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло).

1R: 2960, 2855, 1732, 974/см.

После отщепления защитных групп по примеру 1 получают 190 мг соединения I (масло).

1R: 3600, 3440 (широкий), 2942, 2850, 1732, 973/см.

Пример 17. 5Z, , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- -5,13-простадиеновая кислота.

350 мг полученного по примеру 1 сложного метилового эфира перемешивают 5 ч с 10 мл раствора из гидроокиси калия в этаноле и воде (растворяют 2 г гидроокиси калия в 75 мл этанола и 25 мл воды). Затем подкисляют 10%-Hbnsi раствором лимонной кислоты до рН 4, экстрагируют трижды хлористым метиленом, промывают органический экстракт один раз рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка из силикагеля с хлористым метиленом - изопропано- лом (9+1) в качестве растворителя получают 300 мг указанного соединения (бесцветное масло).

1R: 3580, 3400 (широкий), 2925, 2863, 1710, 1598, 1588, 1492, 370/см.

Пример 18. 5Z, , 1IR, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-f етранор-5, 13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,42 г приготовленного по примеру 2 сложного метилового эфира 0,34.г соединения I в виде масла.

1R: 3590, 3410 (гшрокий)., 2925, 2865, 1708, 1598, 1588, 1493, 970/см.

Пример 19. , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор-16- -фенокси-17,18,19,20-тетранор-13- -простеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,26 г приготовленного по примеру 3 сложного метилового эфира 0,20 г соединения Т (бест ветные кристаллы), т.пл. 98-99 С.

1R: 3600, 3400 (широкий), 2924,

2864,1709, 1599, 1588, 1493, 971/см.

П р и м е р 20. , 11R, 15RJ-11,15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси- 17,18,19,20-тетранор-13-просте новая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,32 г полученного по примеру 4 сложного метилового эфира 0,26 г соединения I (бесцветные кристаллы) т.пл. 86-87°С.

iR: 3590, 3400 (пшрокий ), 2924,

2865,1708, 1598, 1588, 1493, 970/с П р и м е р 21. 5Z, ,

11R, ,15-дигидрокси-15,16- -диметил-9-фтор-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,15 г приготовленного по пример 5 сложного метилового эфира 0,11 г соединения I (масло).

IR: 3600, 3405 (широкий), 2952, 2860, 1710, 964/см.

П р и м е р 22. 5Z, , 11R, ),15-дигидрокси-16,16-ди метил-9-фтор-5,I3-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру I7 получают из 0,15 г приготовленного по примеру 6 сложного метилового эфира 0,10 г соединения 1 (масло).

1R: 3600, 3405 (широкий), 2950, 2858, 1710, 975/см.

Пример 23. , 11R, 15Rj-l1,15-ДИГИДРОКСИ-16,16-диметил -9-фтор-13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного по примеру

7сложного метилового эфира 0,16 г соединения I (масло).

1R: 3600, 3410 (широкий), 2952, 2862, 1708, 974/см. П р и м е р 24. 5Z, , 1 1R, 16RS -11,1 5с -дигидрокси-9-фтср- -16-метил-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного по примеру

8сложног;о метилового эфира 0,16 г соединения I (масло).

IR: 3600, 3405 (широкий), 2945, 2848, 1710, 976/см. I

П р и м е р 25. 5Z, , 1 1 R, 16RS -11,1 5оС-Дигидрокси-9-фтор- -16-метил-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного по примеру

9сложного метилового эфира 0,17 г соединения I (масло).

1R: 3600, 3405 (широкий), 1950, 2852, 1710, 976/см.

П р и м е р 26. 5Z, , 11R, 15R, 1 ,15-ДИГИДРОКСИ-9, 16-дифтор-5,13-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,15 г приготовленного по примеру

10сложного метилового эфира 0,12 г соединения I (масло).

1R: 3600, 3410 (широкий), 2955, 2860, 1708, 976/см.

П р и м е р 27. 5Z, , 11R, 15R, ,15-дигидрокси-9, 16-дифтор-5,I3-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,16 г приготовленного, по примеру П сложного метилового эфира 0,11 г соединения Г (масло).

1R: 3600, 3405 (широкий), 2954, 2858, 1708, 974/см.

П р и м е р 28. 5Z, , 11R, 1,15«С-дигидрокси-16,19- -диметил-9-фтор-5,13,18-простатрие- новая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 0,30 г приготовленного по примеру 12 сложного метилового эфира 0,26 г соединения I (масло).

1R: 3600, ЗА10 (широкий), 2938, 2856, 1710, 976/см.

П р и м е р 29. 52, , IIR, ,1Зл-дигидрокси-16,19- -диметил-9-фтор-5,13,18-простатрие- новая кислота.

Аналогично г;римеру 17 получают из 90 мг приготовленного по примеру

13сложного метилового эфира 75 мг соединения I (масло).

1R: 3600, ЗА10 (широкий), 2940 2856, 1710, 974/см.

П р и м е р 30. , 11R, l6RSl-l 1 ,15оС-дигидрокси-1б, 19-диме- тил-9-фтор-13,18-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 80 мг приготовленного по примеру

14сложного метилового эфира 50 мг соединения Т (масло).

1R: 3600, 3405 (широкий), 2952, 2840, 1710, 974/см.

П р и м е р 31. l3F.t9S, 11R, 16Rsl- 1, 15о(.-дигидрокси-16, 1 9-диме- тил-9-фтор-13,18-простадиеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 150 мг приготовленного по примеру 5 сложного метилового эфира 110 мг соединения I (масло).

1R: 3600, 3405 (широкий), 2940, 2862, 1710, 974/см.

П р и м е р 32. 5Z, , IIR, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16,16,19-триметил-5,13,18-проста- триеновая кислота.

Аналогично примеру 17 получают из 100 мг приготовленного по примеру 16 сложного метилового эфира 70 мг соединения Т (масло).

1R : 3600, 3400 (широкий), 2958, 2850, 1710, 976/см.

П р и м е р 33. , IIR 5RЗ 9-фтop-l,11,15-тригидрокси-16- -фенокси-17,18,19,20-тетранор-13- -простен.

В раствор из 200 мг сложного метилового эфира , llR, 15R -П,15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси -17,18,19,20-тетранор-13 простеново кислоты (полученного по примеру 3) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют

Q

при о С и перемешивании частями 300 мг алюмогидрида лития и затек перемешивают 30 мин при 25°С. Разрушают избыток реактива при 0°С добавкой по каплям уксусного эфира, добавляют 2 мл воды и 60 мл простого эфира и интенсивно перемешивают 3 ч при 25°С. Фильтруют, промывают остаток простым эфиром, сушат эфирньй раствор над сульфатом магния и вьша ривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с уксусны

эфиром - гекса ном (4:1) получают 150 мг соединения I (масло).

1R: 3600, 3420 (широкий), 2942, 2860, 1600, 1588, 1498, 976/см.

П р и м е р 34. ., 11R, 15RJ-9-фтop-l,11,15-тригидрокси-17- -фенокси, 17,18,19,20-тетранор- 3- -простен.

Аналогично примеру 33 получают

из 200 мг сложного метилового эфира , 1 1R, 1, 1 5-дигидрок- си-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранор-13 простеновой кислоты (приготовленного по примеру 4) 160мг

соединения I (масло).

1R: 3600, 3420 (широкий), 2948, 2860, 1600, 1588, 1495, 975/см.

П р и м е р 35. 5Z, , 11R, 15R1-16,16-диметил-9-фтор-1 ,

I1 15-тригидрокси-5,13-простадиен. Аналогично примеру 33 получают из 100 мг сложного метилового эфира 5Z, , 11R, ,15-дигид- рокси-16,16-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновой кислоты (приготовленного по примеру 5) 70 мг соединения Т (масло).

1R: 3600, 3410 (широкий), 2952, 2858, 978/см.

П р и м е р 36. , 11R, 16RS3-16,19-диметил-9-фтор-1 ,11,1 5о6- -тригидрокси-13,18-простадиен.

Аналогично примеру 33 получают из 100 мг сложного метилового .эфира

, llR, 16Rr,-l 1 ,15о(.-дигид- рокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18- -простадиеновой кислоты (приготовленного по примеру 14) 72 мг соединения 1 (масло).

1R: 3600, 3420 (широкий), 2962, 2840, 97/см.

П р и м е р 37. Метилсульфонамид , 11R, ,15-дигидрок- си-9-фтор-16-фенокси-17 ,-18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.

В раствор из 200 мг , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-протеновой кислоты (приготовленный по примеру 19) в 5 мл диметил- формамида добавляют при 0°С 90 мг сложного изобутилового эфир а хлор- муравьиной кислоты и 70 мг триэтиламина. Через 30 мин добавляют 300 мг соли натрия метилсульфонамида (полученной из метилсульфонамида и метила- та натрия) и 2 мл триамида гексаме- тилфосфорной кислоты и перемешивают

5 ч при 20°С, Затем разбавляют ци- тратным буферным раствором (рН 4), экстрагируют с уксусным эфиром, промывают экстракт рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После эроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом получают 15П мг соединения (масло)

1R: 3600, 3405, 2950, 2856, 1718, 1600, 1588, 978/см.

П р и м е р 38. етилсульфонамид , 11R, ,15-дигидpoк- cи-9-фтop-16-фeнoкcи-17, 18,19,20- -тетранор-13-простеновой кислоты.

Аналогично примеру 37 получают из 100мг , 11R, , 15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (полученной по примеру 20) 60 мг соединения I (масло).

1R: 3600,3410, 2950, 2856, 1720, 1600, 1588, 978/см.

П р и м е р 39. Метилсульфонамид , 11R, ,15oC-дигид- рокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18- -простадиеновой кислоты.

Аналогично примеру 37 получают из 100мг , IIR, 16RSl-ll, 1 5 1 -дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор- -13,18-простадиеновой кислоты (приготовленной по примеру 30) 65 мг соединения I (масло).

1R: 3600, 3420, 2958, 2852, 1720 1480, 976/см.

П р и м е р 40. Изопропилсульфон- амид , llR, 1,15-ди- гидрокси-9-фтор-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты..

Аналогично примеру 37, но вместо соли натрия ме.тилсульфонамида применяют соль натрия изопропилсульфон- амида, получают из 150 мг 9R, 11R, ,15-ДИГИДРОКСИ-9- -фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- I 3-простеновой кислоты (приготовленной по примеру 19) 105 мг соединения I (масло).

1R: 3600, 3410, 2955, 2848, 1717, 1600, 1588, 976/см.

П р и м е р 41. Ацетиламид рЗГГ)- , llR, ,15-ДИГИДРОКСИ-9- -фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- 1 3-простеновой кислоты.

Р.аствор из 600 мг сложного метилового эфира , 1 1R, -11,1 5-бис-(тетрагидропиран-2-илок- си)-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (приготовленного по примеру 3) в 10 мл метанола перемешивают с 2,5 мл натрового щелока 5 ч в атмосфере аргона. Сгущают в вакууме, разбавляют рассолом, подкисляют лимонной кислотой до рН 4,5 и экстрагируют несколько раз уксусным эфиром. Органический экстракт промывают рассолом,

сушатся над сульфатом магния и сгущаются в вакууме. В качестве остатка получают 560 мг l3E3- 9R, I 1R, ,15-бис-(тетрагидропиран-2- -илокси)-9-фтор-I6-фенокси-17,18,

19,20-тетранор-простеновой кислоты. Для образования ацетиламина растворяют кислоту в 15 мл аиетонитрила , смешивают с 135 мг триэтиламина и закапывают при О С раствор из 106мг

ацетилизоцианат в 10 мл ацетонитри- ла. Через 2 ч при разбавляют нитратным буферным раствором (рН 4) экстра гируют простьм эфиром, экстракт промывают рассолом, сушат над

сульфатом магния и вьтаривают в вакууме. Для отщепления защитных групп перемеиивают остаток с 15 мл ледяной уксусной кислоты - воды - тетра- гидрофурана () 4 ч при

и затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируются на силикагеле с хлористым метиленом при добавке 0,2-1%-ного изопропилового спирта.

Получают 250 мг соединения I (масло).

1 1R: 3600, 3410, 2952, 2858, 1712,

1600, 1588, 976/см.

П р и м е р 42. Амид ,

11R, ,15-дигидрокси-9-фтор-1 6-фенокси-17,18,19,20-тетранор-1.3- -простеновой кислоты.

В раствор из 200 мг Cl3E - 9R, 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-1345 -простеновой кислоты (приготовленный по примеру 19) в 5 мл тетрагид- рофурана добавляют 80 мг сложного изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мг триэтиламина и пере50 мешивают 1 ч при О С, затем вводят при за 15 мин газообразный аммиак и оставляют на 1 ч при 25 С. Потом разбавляют водой, экстрагируют несколько раз хлористым метиленом

55 промывают соединенные экстракты рассолом, сушат над сульфатом магния и вьтаривают в вакууме. Для очистки проводят хроматографию на силикагеле с хлористым метиленом (0,2-1% изопропилового спирта). Получают 145 м соединения I (масло),

1R: 3600, 3505, 3410, 2955, 2848 1670, 1605, 1590, 978/см.

Пример43. Трис(гидроксиме- 1 ил)аминометановая соль 5Z, , 11R, ,15-ДИГИДРОКСИ-9- -фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетра- нор-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор из 200 мг 5Z, , 11R, ,15-гидиpoкcи-9- -фтop- 16-фенокси-17,18,9,20-тетра- нор-5,13-простадиеновой кислоты (приготовленный по примеру 17) в 35 мл ацетонитрила добавляют при 65 С раствор из 60 мг трис(гидрокси метил)аминометана в 0,2 мл воды. При перемешивании охлаждают до 20 С декантируют от растворителя и сушат остаток в вакууме. Получают 180 мг соединения 1 в виде вязкого масла.

В таблице показаны сравнительные результаты испытаний предлагаемых и известного препаратов (Сулпро- стон) на беременных морских свинках. Так, морским свинкам на 43-ий и 44-ый день беременности вводят подкожно предлагаемые соединения. На 50-ый день животные бьти умерщвлены и исследованы их матки.

)тор соединения, например 52, , 11R, ,15-дигидрок- си-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранор-5,13-простадиеновая- кислота (пример 17), превосходят известные соединения, а именно аналогично соединение 9-хлор.

Обнаружены существенные различия между 57, 13E -C-9R, IIR, -фтор-1I,15-ДИГИДРОКСИ-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранор-5,13-простан- диеновой кислотой (пример 17) и 5Z, , 11R, 15R -9-xлop-I 1, 15-ДИГИДРОКСИ-16-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-5,13-простадиеновой кислотой.

Абортирующее действие. Производное 9й-фтора обладает по сравнению с производным 9р-хлора значительно большей абортирующей эффективностью Например, если при дозе 0,03 мг производного хлора в день (подкожная инъекция) абортировали только от одной до трех морских свинок, то пр применении производного фтора при этой же дозе в день подкожно, а также при дозе 0,01 мг происходило прерывание беременности у трех животных (3/3) . Только при применении

дозы 0,003 мг/ день подкожно производное фтора проявляло ту же эффективность, как и производное хлора, т.е. прерывало беременность у 1-3 морских

свинок.

Токсичность. Несмотря на превосходящую (желаемую) абортирующую активность, производное фтора обладает существенно меньшей токсичностью

по сравнению с аналогичным производным хлора. После подкожного введения О,I мг/день производного фтора погибли все обработанные морские свинки, а после соответствующей дозы

производного фтора - только от 1-3 животных.

Значение ЬВ предлагаемого соединения 9-фтора благоприятнее, следовательно, на фактор от 3 до 4 по

сравнению с значением LD для производного хлора.

Формула изобретения

1 Способ получения производных 3-фтор-простана общей формулы I

...

R

B-W-D-E-R5

OR,

где R, - группа или С. ,где

Rj - атом водорода, или алкильная C,-Cg-rpynna

или К, - группа CONHR5,гдe R, - низший алканоил, или алкансуль- фонильная группа, или атом, водорода;

A-CHj-CH или цис-СН СН-группа.

В - транс-СН СН-группа,

W - свободная или за1чищенная тет- рагидролиранильной группой оксиме- тиленовая группа, оксигруппа которой может находиться во(,- или А-положении;

D и Е вместе прямая связь или

D - группа алкилена с 1-2 атома- ми углерода с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенная атомом фтора;

Е - атом кислорода, прямая связь или -CRg CR7-rpynna, где один из Rg и RY атом водорода, а другой - низший алкил;

R - свободная или защищенная тетрагидропиранильной группой оксигруппа;

Rj - атом водорода, фенильная rpynija или низший алкил, и в случае если R,j в группе COOR - атом водорода,

или их солей с физиологически приемлемыми основания и, заключающийся в том, что соединение общей формулы

B-W-D-E-R5

где ОН-группа может находиться в ct - или PI-положении;

SZ, , IIR, -11,15-диокси-9-фтор-16- -фенокси-17,18,19,20-тетра- нор-5,13-простадиеиовая кислота

, IIR, ,15- -диокси-9-фтор-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранор-13- -простеновая кислота

tSZ, , IIR, -11,5-диокси-16,16-диметил- -9-фтор-5,13-простадиеновая кислота

Метилсульфониламид SZ, , llR, 12R, ,5-диокси-9-фтор-16-фенокси-17,

18,19,20-тетранорпростадиеновой кислоты (Сулпростон)

, , 11R, -11,15-диокси-9-фтор-16-фен- окси-17,18,I9,20-тетранор-5, 13-простадиеновой кислоты

Ацетиламид sZ, , IIR 15Rl -11,15-ДИОКСИ-9-ФТОР-16- -фенокси-17,18,19,20-тетра- Hop-5,13-простадиеновой кислоты

RJ имеет значения группы COORj или CONHR,.;

А, В, D, Е, имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию через промежуточный эфир h-толуолсульфокисло- ты с тетраалкиламмонийфторидом, после чего при необходимости снимают защитные тетрагидропиранильные груп- |Пы с оксигрупп и в произвольном порядке этерифицнрованную карбоксильную группу омьшяют или восстанавливают или свободную карбоксильную группу переводят в амид.

21

Метилсульфонамид SZ, , 11R, ,15-диокси-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,

20-тетранор-З,13-простадиеновой кислоты

Метиловый эфир 5Z, , 11R, ,15-AHOKH- -9-фтор-16-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-5,13-простадие- новой кислоты

, MR, ,15- -диокси-9-фтор-16,16,19-три- метил-13,18-простадиеновая кислота

, IIR, ,15- -диокси-9-фтор-16-фенокси- -12,18,19,20-тетранор-14- -простеновая кислота

130130822

Продолжение таблицы

Изобретение касается производных простагландинов, в частности производных 9-фтор-простана общей формулы I (R,-CH-CH-ClI-A-CH---fcH-CHF- -Cn,(--R)-CH-B-W-D-E-R , где R - СН,,ОН; -C(0)-OR,, где R, - Н или С,-С -алкил; или R, C(0)NHR,, где RJ - Н,низший алканоил или С,-С4 алкансульфонильная группа;А - -(СН),- или цис-СН СН; В - транс- У - оксиметилен, который может быть замерден тетрагидропирано- вой группой, причем ОН-группа может быть в (Х. - или/ -положении; D+E - прямая связь или отдельно D - метилен или этилен, с прямой или разветвленной цепью, который может быть замещен фтором, а Е - прямая связь, кислород или , причем один из R и Ry - Н, а другой - низший алкил; R - свободный ОН, который может быть защищен тетрагидропирани- лом; Rj - Н, фенил, низший алкил и в случае, если в группе-С(О)-QR R - Н, или их солей с физиологически приемлемыми основаниями, которые обладают простагландиноподобной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые I. Их синтез ведут из соединений I, где вместо F находится ОН, который превращают сначала в эфирп -толуолсульфокислоты, а затем обрабатывают тетраалкиламмо- нийфторидом. Имеющиеся в исходном гидроксильные группы защищают тетра- гидропиранилом, Этерифицированные карбоксильные группы в произвольном порядке омыляют или восстанавливают, или свободную карбоксильную группу переводят в амидную группу. Защитные тетрагидропифанильные группы при необходимости снимают обычными приемами. Испытания I показывают, что они имеют меньшую токсичность и лучшую простагландиноподобную активность в сравнении с соединением формулы I, где в 9 - положении находится хлор, 1 табл. i СО 00 о со о СХ) см