Способ получения производных 9-хлорпростана или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

руют двойные связи, этирифицируют и/или огллляют этерифицированную карбоксильную группу, .и/или этерифицируют свободнуюкарбоксильную группу, и/или переводят свободную карбоксилы, ную группу в амид, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей. .

Способ получения производных 9-хлорпростана общей формулы Л где С1 - в 9-положении может быть Oi, - или Ib -конфигурации; R, остаток где R 2 - водород, низший алкил, или R остаток NHRj, где Rg - водород Или остаток «изшей алифатической карбоновой кислоты или сульфокислоты с 1-4 углеродными атомами А - группа -СНп-СНп-или цисСН СН-; В группа - СНл-СНл трансСН СН-; W свободная или защищенная тётрагидропиран-2-ильной группой гидроксиметиленовая группа, или свободная или защищенная тетрагидропиранCHj 2-ИЛЬНОЙ группой -ft- - Г он группа, причем ОН группа может иметь СО - или р -конфигурацию; 3) и образуют совместно углеродуглеродную связь или D - алкйленовая г зуппа с 1-6 атомами углерода, возможно замещенная метильньзми группами или фтором, а В - кислород; R4свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной, группой оксигруппа; д RS - низший алкил, фенил,М S хлорфенил, или их солей в случае, если RI - гидроксйльная группа, отлич аюс щ и и с я тем, что соединение общей форму шл В К) О5 где - группа может иметь ОСИли - конфигурацию о: RoBfB,E сд ю И RC имеют указанные значения, при этсял свободи1яе оксигруппы в R и W защищены, Х1Юряруют: через прсянежуточный эфир сульфокислоты с помощью хлорида общей RfiCl, где R - литки, натрий, калий, или с помощью четыреххлористого углерода /трифенилфосфин а и в полученных целевых продуктах в случае необходимости освобождают в любой последовательности защищенные гидроксигруппы и/или этерифйцируют свободные гидроксигруппы, и/или гидри

Изобретение относится к способу получения новых производных аналого природных простагландинов, а именно производных 9-хлорпростана общей формулы B-W-D-B-Bj в 9-положении может быть оС-или Ь - конфигурации; остаток OR2/где Н - водо род, низший алкил, или R остаток NHR, где R - водород или остаток низшей алифатической карбоновой кислоты или сульфокислоты с 1-4 углеродными атомами; группа - СНя-СН - или цис СНаСН-; группа - СН- -СНя-, трансСН СН-;свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной группой гидроксиметиленова группа, или свободная или защищенная тетрагидропиран 2-ильной группой - с - па, причем ОН группа может иметься- или р-конфигурацию; образуют совместно углероДуглеродную связь или D - ал киленовая группа с 1-6 атомами углерода, возможно замещенная метильными группами или фтором, а Е - кислород свободная или защищенная тетрагидропиран-2-ильной группой оксйгруппа; низший алкил, фенил,м- хлор фенил, или их солей в случае, если V. - гид роксильная группа, обладающих денным фармакологическими свойствами. Известны полусинтетические аналоги природных простагландинов F и Е, получаемые многоступенчатым синтезом по Виттйгу i . Известен также способ получения эфиров сульфркислот путем этерификации гидроксильных соединений с помощью алкилсульфонилхлорида или арилсульфонилхлорида 2 . Цель изобретения - получение новых производных 9-хлорпростава, об- ладающих фармакологической активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключающемуся в том, что соединение общей формулыгде ОН - группа может иметь о(, - или /5 - конфи- гурацию; Ri(,B,D,E и Rj- имеют указанные значения, при этом свободные оксигруппы в и W. защищены, хлорируют через промежуточный эфир сульфокислоты с помощью хлорида общей формулы где R, - литий, натрий, калий, , или с помощью четыреххлористого углерода / трифенилфосфина и в.полученных целевых продуктах в случае необходимости освобождают в любой последовательности защищенные гидроксигруппы и/или этерифицируют свободные гидроксигруппы, и/или гидрируют двойные связи, этерифицируют и/или омыляют этерифицированную карбоксильную группу, и/или переводит свободную карбоксильную группу в амид, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей. , Производные 9-хлорпростана имеют иную -специфику действия, обладают большей активностью и продолжительностью действия, чем их природные аналоги. Новые аналоги простагландинов оказыЕгают сильное лютеолитическое действие, .т.е. для освобождения лютеолизы .требуются значительно меньшие дозировки. , Для извлечения выкидышей, особенно после орального применения, так- жетребуются значительно меньшие ко

личества новых аналогов простаглан динов по сравнению с природными простагландинами.

При регистрации изотонических сокращений матки крысы под наркозом и выделенной матки крысы оказывается, что действие предлагаемого вещества значительно эффективнее и продолжителнее, чем действие природных простагландинов.

Новые производные простагландинов применяют путем однократного кишечного или парентерального введения, чтобы вызвать менструацию или прервать беременность, для синхронизации полового цикла у самок млекопитающих (кроликов, крупного рогатого скота, лошадей, свиней и т.д.), для расширения шейки матки при подготовке для диагностических или терапевтических вмешательств.

Действие предлагаемых веществ проявляется также при исследовании на других органах с гладкой мускулатурой, как, например, на подвздошной кишке морской свинки или на выделенной трахее кролика, где наблюдается меньшая стимуляция, чем при действии природных простагландинов. Вещества оказывают .также бронхоспазмолитическое действие, кроме того, они уменьшают припухлость слизистой оболочки носа.

Активные вещества подавляют выделение желудочной кислоты, проявляют цитозащитный и излечивающий язву эффект и тем самьм противодействуют нежелательным последствиям нестероидальных тормозящих воспаление веществ .

Некоторые соединения снижают артериальное кровяное давление, регулируют сердечный ритм и тормозят агрегацию бляшек.

Для медицинского применения активные вещества могут переводиться подходящую для ингаляции, орального парентерального или местного применения форму.

Для ингаляций целесообразно применять аэрозольные растворы. Для орального применения используют, например, таблетки, драже или капсулы для парентерального - стерильные впрыскиваемые водные или маслянистые растворы, для вагинального язычки и т.п.

Активные вещества в сочетании с известными галеновыми препаратси 1и и обычньл «и вспомогательными веществам можно использовать, например, для получения препаратов для извлечения выкидышей, регулирования цикла, начала родов или лечения гипотонии, при этом содержание активного соединения 0,01-50 мг.

Пример. Метиловый сложны, эфир (52,13Е)-(9К,11К,15К)-9-хлор11,15-дигидрокси-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-15,30-простадиеновой кислоты. V

В раствор 5,72 г метилового сложного эфира (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9гидрокси-11,15-бис-(тетрагидропиран2-илокси)-16-фенокси-17,18,19,20тетранор-5,13-простадиеновой кисло0ты, полученного из соответствующей кислоты в хлористом метилене с О,5 М эфирным раствором диазометана при , в 17 мл пиридина добавляют при 0°С 3,8 г хлорангидрида ц - толу5олсульфокислоты, перемешивают 16 ч при температуре ледяной ванны и 48 „ч при комнатной температуре. Затем смешивают с 15 мл воды, перемешива-, ют 2,5 ч при комнатной температуре, смешивают с 1 л простого эфира,

0 взбалтывают по очереди с водой, 5%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.При этом получают 6,56 г

5 9-тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр, 2950, 2875, 1733, 1600, 1590, 1496, 1365, 1240,974.

Раствор 3,6 г 9-тозилата в 150 мл диметилформамйда перемешивают 4 ч с

0 2,1 г хлористого лития при 60 С в атмосфере аргона. Затем выливают на 10%-ный раствор хлористого натрия, трижды экстрагируют смесью простой эфир:.гексан (1:1), трижды взбалты5вают органический экстракт с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

При этом получают 2,9 г соединения 9 р-хлор в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 2955, 1734, 1603,

0 1591, 973.

Для отщепления простого тетрагидропираниловогр эфира 2,9 г -полученного выше сырого продукта перемешивают 16 ч при комнатной температуре

5 с 80 мл смеси уксусная кислота+вог да+тетграгидрофуран (65+35+10) и за.тем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Используя ПРОСТОЙ.эфир в ка0честве растворителя, получают 1,1 г соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см: 3600, 3400 (широкий), 2940, 1730, 1603, 1591, 975. П р и М е р 2. 5Z, 13E)-(9R,11R,

5 15R)-9-Хлор-11,15-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновая кислота.

450 мг полученного по примеру 1 метилового сложного эфира перемеши0вают 5 ч с 15 мл раствора гидроокиси калия в этаноле и водой (растворяют 2 г гидроокиси калия в 75 мл этанола и 25 мл водаа). Затем подкисляют при помощи 10%-ного раствора лимонной кислоты до рН 4, экстрагируют

трижды хлористым метиленом, промывают органический экстракт один раз рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом/метанолом в качестве растворителя получают 405 м соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 3600, 3400 (широкий), 2930, 2855, 1710, 1600, 1590, 971.

Пример 3. Метиловый сложный эфир (13Е)-(9К,11Н,15К)-9-хлор-11,15дигидрокси-16-фенокси-17, 18,- 19, 20тетранор-13-простеновой кислоты.

В раствор -1,15 г метилового ело ного эфира (13E)-{9S,11R,15R)-9-гидpoкcи-ll,15-биc- (тетрагидропиран2-илокси)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты, полученного из соответствующей кислот л в хлористом метилене с 0,5 М эфир-, ным раствором дназометана при 0°С, в 3,5 мл пиридина добавляют при 720 мг хлорангидрида п-толуолсуль.фокислоты, перемешивают 16 ч при О С и 48 ч при 25°С. Затем смешивают с 0,30 мл воды, перемешивают 2,5 ч при , смешивают с простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 5%ной серной кислотой, 5%-ньм раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают 1,4 г 9-тозилата в виде бесцветного масла..

ИК-спектр, CMS 2950, 2873, 1732, 1600, 1591, 1495, 1365, 1240, 975.

Раствор 0,92 г 9-тозилата в 60 мл диметилформамида перемешивают 4 ч с 550 мг хлористого лития при 60°С в. атмосфере аргона. Затем выливают на 10%-ный раствор хлорис-гого натрия, трижды экстрагируют смесью простой эфир гексан (1:1), трижды взбалтывают органический экстракт с. водой, сушат над сульфатом магния- и выпаривают в вакууме. При этом получают 0,72 г соединения 9р -хлор в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см: 2955, 1733, 1602, 1590, 976.

;.

Для отщепления простого тетрагидропиранилового эфира перемешивают 0,72 г полученного выше сырого продукта 16ч при 25-с с 15 мл смеси уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+354-10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С простьм эфиром в качестве растворителя получают 0,29 г соединения в виде бесцветного .

ИК-спектр, см: 3600, 34.00 (широкий) , 2945 1731, 1602, 1590, 976.

П р и м е р 4. (13E)-(9R,11R, 15R) - 9-Хлор-.11., 15-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновая кислота.

Аналогично примеру 2 из 0,25 г изготовленного по примеру 3 метилового сложного эфира получают 0,19 г соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, смЬ 3600, 3420 (широкий), 2935, 2857, 1710, 1600, 1592, 972.

П р и м е р 5. Метиловый сложный эфир (52, 13Е) - (9R, HR, 15R) -9-хлор11,15,-дигидрокси-16-(м-хлорфенокси)17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты.

В раствор 2,95 г метилового сложного эфира (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9гидрокси-11,15-бис-(тетрагидропиран2-ИЛОКСИ-16-(м-хлорфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты в хлористом метилене с 0., 5 М раствором диазометана-при , в 8 мл пиридина добавляют при 1,9 г хлорангидрида п-толуолсульфокислоты, перемешивают 16 ч при температуре ледяной ванны и 48 ч при комнатной температуре. Затем смешивают с 5 мл воды, перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, смешивают с 0,4л простого эфира, взбалтывают по очереди с водой, 5%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают 3,4 г 9-тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 2955, 2873, 1733, 1600, 1588, 972.

Раствор 3,4 г 9-тозилата в 150 мл диметилформамида перемешивают 4-ч.с 2,0 г хлористого лития при в атмосфере аргона. Затем выливают на 10%-ный раствор хлористого натрия, трижды экстрагируют смесью из простого эфира: гексана (1:1), трижды взбалтывают органический экстракт с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают как сырой продукт 2,7 г соединения 9 f -хлор в виде бесцветного масла

ИК-спектр, CMS 2955, 1733, 1600, 1587, 975.

Для отщепления простого тетрагидропиранилового эфира перемешивают 2,.7 г-полученного сырого продукта 16 ч при комнатной температуре с 70 мл смеси уксусная кислота+вода+терагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают -в вакууме. После очистки остатка на силикагеле пол учают, используя простой эфир в качестве растворителя, 0,95 г соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 3600, 3420 (широкий), 2940, 1732, 1600, 1588, 976.

П р и м е р 6. (5Z,13E)-(9R,11R, 15R)-9-Xлop-ll,15-ДИГИДРОКСИ-16- (мхлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор5,13-простадиеновая кислота. Аналогично примеру 2 из 510 мг изготовленного по примеру 5 метилового эфира получают 460 мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр, 3600, 3400 (широкий), 2940, 2860, 1710, 1600, 1588, 973. Пример 7, Метиловый сложный эфир (13Е)-(9К,11Н,15К)-9-хлор-11,1 дигидрокси-16-(м-хлорфенокси)-17,18 19,20-тетранор-13-простеновой кислот Раствор 600 мг метилового сложного эфира (ЗE)-(9S,llR,.15R)-9-гидрокси-И, 15-бис- (тетрагидропиран-2илокси)-16-(м-хлорфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты полученного гидрированием из метилового с южного эфира (52,1ЗЕ)(9S,llR,15R)-9-гидpoкcи-ll,15-биc(тетрагидропиран-2-илокси)-16- (мхлорфенокси)-17/18,19,20-тетранор5,13-простадиеновой кислоты в уксус с 10%-ным эфире при днем на угле и одним эквивалентом в в 2 мл пиридина смешивают дорода, при 0°С с 390 мг хлорангидрида П-то луолсульфокислоты, перемешивают 16 при температуре ледяной ванны и 48 при комнатной температуре. Затем смешивают с 0,5 мл воды, перемешива ют 3 ч при ко лнатной температуре, разбавляют простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 5%-ной сер ной кислотой, 5%-ным раствором бикарбона та натрия и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. При этом получают 680 мг 9тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр, 2955, 2873, 1732 1600, 1588, 974. Раствор febO мг 9-тозияата в 15 м щиметилформамида перемешивают. 4 ч с 220 мг хлористого лития при в атмосфере аргона. Затем выливают на 10%-ный раствор бикарбоната натрия, трижды экстрагируют смесью простого эфира и гексана (1:1), органический экстракт трижды взбалтывают с водой сушат над сульфатом магния и выпари вают в вакууме. При этом получают в качестве сырого продукта 520 мг соединения 9|3 -хлор в виде бесцветного масла. ИК-спектр, 2955, 1732, 1600 1588, 975. Для отщепления простого тетрагид ропиранилового эфира перемешивают 520 мг полученного сырого продукта 16 ч при комнатной температуре с 10 мл смеси уксусная .кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+1) и зате выпаривают в вакууМе. После очистки остатка на силикагеле получают, используя простой эфир в качестве растворителя, 225 мг соединения в виде бесцветного масла. Примера. (13E)-(9R,11R, 15К)-9-Хлор-И ,15-дигидрокси-16- (млорфенокси),19,20-тетранорростеновая кислота. Аналогично примеру 2 из 200 мг зготовленного по примеру 7 сложноо метилового эфира получают 165 мг оединения (бесцветное масло). ИК-спектр, 3600, 3420 (широий) , 2944, .2860, 1710, 1600, 1588, 975. П р и м е р 9. Метиловый сложный эфир (5Z,13E)-(9R,11R,15К)-9-хлор11,15-ДИГИДРОКСИ-16,16-диметил-5,13простадиеновой кислоты Раствор из 1,3 г метилового .сложного эфира (5Z,13E)-(9S,11R,15R)16,16-диметил-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты, 800 мг трифенилфосфина и 370 мг четнреххлористого углерода в 6 мл ацетонитрила перемешивают 2 ч при 80с. Затем разбавляют, водой, трижды экстрагируют смесью простого эфира и гексана (1:1), промывают органический экстракт водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка от выпаривания на силикагеле получают, используя смесь гексана с простым эфиром (4+1 0,55 г соединения 9 -хлор в виде бесцветного масла. ИК-спектр, 2960, 1733, 976. Для отщепления простого тетрагидропиранилового эфира перемешивают 0,5 г полученного, выше соединения 9fJ-хлор с 5 мл смес-и уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле:. Используя прост й эфир в ка- честве растворителя, получают 0,35 г соединения в виде бесцветного масла. ИК-сп€КТр, см 3600, 3400 (широкий), 2945. 1732. 976. Пример 10. (5Z,13E)-(9R, HR, 15R) -9-Хлор-И, l5-дигидpoкcиl 6,1 6-диметил-5113-простадиеновая кислота. .. . Аналогично примеру 2 из 0,3 г изготовленного по примеру 9 сложного метилового эфира получают 0,24 г соединения в виде бесцветного масла. ЙК-спектр, 3600, 3.420 (широкий), 2944, 1709,. 975. Прим ер 11. Метиловый сложный эфир (5г,lЗE)-(9R,llR,lбRS)-9-xлopll ,-15 Л -дигидрокси-16-метил-5,13простадиеновой кислоты. В раствор 1,1 г метилового сложного эфира (5Z,13E)-(9S,llR,16RS)-9гидрокси-1в-метил-11,15с6-бис-(тетрагидропи)ан-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты, полученного из соответствукмдей кислоты в хлористом метилене с 0,5 М раствором диазометана при 0°С, в мл пиридина добавляют. при 0°С 760 мг хлорангидрида п-толуолсульфокислоты, перемешивают .16 при и 48 ч при 25°С. После пере работки по примеру 1 получают 1,4 г 9-тоэилата в виде бесцветного масла ИК-спектр, см S 2955, 2870, 1732, 975. Раствор 1,4 г 9-тозилата в 60 мл диметилформамида перемешивают 4 ч с 840 мг хлористого лития при 60°С в атмосфере аргона. После обычной переработки получают 1,1 г соединения 9 |3-хлор в виде масла. ИК-спектр, см: 2960, 1732, 975. Для отщепления простого тетрагид ропиранилового эфира перемешивают 1,1 г полученного сырого продукта 16 ч при комнатной температуре с 35 мл смеси уксусная кислота+вода+ +тетрагидрофуран (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. После хромато графии остатка на силикагеле получают используя простой эфир в качестве растворителя, 0,6 г соединения в виде масла. ИК-спектр, 3600, 3420 (широ кий), 2960, 1733, 976. П р и М е р 12. (5Z,13E)-(9R, 11R, 16RS) -9-Хлор-11,15 об -дигидрокси 16-метил-5,13-простадиеновая кислот Аналогично примеру 2 из 0,5 г из готовленного по примеру 11 метилово сложного эфира получают 0,39 г соед нения в виде бесцветного масла. ИК-спектр, 3600, 3400 (широкий), 2945, 1710, 976. Пример 13. Метиловый сложньай эфир (5Z,l3E)-(9R,llR,15S)-9хлор-11,15,дигидрокси-15-метил-5,13 простадиеновой кислоты. В раствор 1 г метилового сложного эфира (5Z,13E)-(9S,HR,15S)-9гидрокси-15-метил-11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13-простадиеновой кислоты, полученного из соответствующей кислоты в хлористом метилене с 0,5 М раствором диазометана, в 3,5 мл пиридина добавляют при О С 691 мг хлорангидрида п-толуолсульфокислоты, перемешивают 16 при 0°С, затем 48 ч при 25°С. После переработки в соответствии с примером 1 получают 1,25 г 9-тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр, 2950, 2870, 1735 1601, 1365, 1175, 978, 905. Раствор 1,20 г 9-тозилата в 50 м диметилформамида перемешивают 4,5 ч с 720 мг хлористого лития при 60 С .в атмосфере аргона, перерабатывают аналогично примеру 1 и получают 900 мг соединения 9р -хлор в виде маслаi , ИК-спектр, см: 2955, 2868, 1735, 978. Для отщепления защитных групп 800 мг получе -ы го таким путем, соединения 9/3 -хлор перемешивают с 20 мл смеси уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) 20 ч при 25°С. Йосле выпаривания в вакууме и хроматографии остатка на силикагеле с хлористьам метиленом получают 400 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, см : 3600, 3420 (широкий), 2955, 2870, 1735, 976. Пример 14. (5Z,13E)-(9R, 11R,15S)-9-Хлор-11,15-дигидрокси15-метил-5,13-простадиеновая кислота. Аналогично примеру 2 из 800 мг изготовленного по примеру 13 сложного метилового эфира получают 230 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, см 3600, 3400:, 2950, 1710, 978. Пример 15. Метиловый сложный эфир (5Z,13E)-(9R,llR,l5R,16RS)-9хлор-11,15-дигидрокси-16-фтор-5,13про.стадиеновой кислоты. Смесь из 1,2 г метилового сложного зфира (5Z,13E)-(9S,11R,15R, 16RS)-9-гидpoкcи-16-фтop-ll,15-бис (тетрагидропиран-2-илокси)-5,, 13простадиеновой кислоты. Полученного ИЗ соответствуюлдей кислоты в хлористом метилене с 0,5 М раствором диазометана при 0°С, 800 мг хлорангидрида п-толуолсульфокислоты и 4 мл пиридина перемеши зают 16 ч при ОС, затем 48 ч при 25с. Переработка в соответствии с примером 1 дает 1,45 г 9-тозилата в виде масла. ИК-спектр, см 2952, 2870, 1601, 1360, 1170, 978, 906. 1,25 г полученного таким путем тозилата нагревают с 725 мг хлористого лития в 50 мл диметилформамида при перемешивании до . После переработки в соответствии с примером 1 получают 925 мг соединения 9 хлор в виде масла. ИК-спектр, CMS .2950, 1735, 976. Для отщепления защитных групп 900 мг полученного таким путем соединения 9 /5 -хлор перемешивают с 25 мл смеси уксусная кислота+ вода+тетрагидрофуран (65+35+10) 20 ч при . После выпаривания в вакууме и хроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом по-. лучают 450 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, 2605,3420, 2952, 2868, 1735, 978. П р и М е р 16. (5Z,13E)-(9R, 15R,16RS)-9-Хлор-11,15-Дигидрокси16-фтор-5,13-простадиеновая кислота. Аналогично примеру 2 из 400 мг изготовленного по примеру 15 метилового сложного эфира получают.310 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, 3600, 3400, 2952, 2860, 1712, 978. П р и м е р 17. Метиловый сложный эфир (5Z,13E)-{9S,.HR,15R)-9хлор-11,15-дигидрокси-16-фенокси17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиэновой кислоты. Раствор 910 мг метилового сложного эфира {5Z,13E)-(9R,llR,l5R)-9гидрокси-11,15-бис-(тетоагипропиоан 2-илокси)-16-фенокси-17,18,19,20тетранор-простадиеновой кислоты, 560 мг трифенилфосфина и 260 мг четыреххлористого углерода в 5 мл ацетонитрила нагревают 2 ч до 80с. Для переработки его разбавляют 100 . воды, трижды экстрагируют, каждый ра 50 мл гептана, промывают органический экстракт рассолом, сушат над , сульфатом, магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с гексаном/простым эфиром (2:1) и получают 510 мг соединения 9 об-хлор в виде масла. ИК-спектр, см 2955, 2870, 1735 1600, 1590, 1100, 980. Для отщепления защитных групп обрабатывают вещество смесью уксусной кислоты в соответствии с примером 1 и получают 300 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, З&ОО, 3400, 2950 1735, 1601, 1590, 976. Испольэуёмый в качестве исходного вещества метиловый сложный эфир (5Z,ЗE)-(9R,llR,15R)-9-гидpoкcи11,15-бис- (тетрагидропиран-2-илок-г си)-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор простсщиеновой кислоты.получают следующим образом. Раствор 3 г полученного по приме ру 1 9-тозилата в 100 мл диметилсульфоксида нагревают с 6 г нитрита калия 3 ч до 60°С, после охлаждения разбавляют 800 мл воды, трижд экстрагируют, каждый раз 100 мл сме си гексана и простого эфира (2:1), промывают соединенные экстракты дважды, каждый раз с 20 мл рассола сушат над сульфатом магния и выпар вают в вакууме. Остаток очищают на силикагеле с гексаном и возрастающим градиентом уксусного эфира. П лучают 1,5 г (9R)-9(i-гидроксисоединения в виде маела. Приме р 18. 5Z,13E)-(9S, 11R,15R)-9-Хлор-11,15-дигидрокси16-фенокси-17,18,19,20-тетранор5,13-тпростадиеновая кислота. Аналогично примеру 2 из 250 мг изготовленного по примеру 17 вещес ва получают 190 мг соединения в ви масла. ИК-спектр, 3600, 3410, 296 2870,. 1710, 1600, 1588, 978. Пример 19. Метилсульфонами (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-xлQp-ll,15 диГидрокси-1б фенокси-17,18,19,20тетранор-5,13-простадиеновой кисл ты. Раствор 200 мг (5Z,13Е)-(9R,11R, 5R)-9-ХЛОР-11,15-дигидрокси-16-феокси-17,18,19,20-тетранор-5,13-протадиеновой кислоты в 5 мл диметилормамида смешива1рт при с .80 мг утилового сложного эфира хлормуравьной кислоты и 60 мг триэтиламина. ерез 30 мин добавляют 234 мг натиевой соли метилсульфонамида, полуенной из метилсульфонамида и метиата натрия,и 2 мл триамидагексаметилосфорной кислоты и перемешивают 3 ч ри 20°С. Затем подают реакционную смесь на буферный цитратный раствор рН 5, экстрагируют несколько раз уксусным эфиром, промывают органическую фазу рассолом, сушат над сульатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом получают 80 соединения в виде масла. ИК-спектр, см: 3600j 3400, 1718, 1600, 1590, 1125, 972. Пример 20. Метилсульфонамид {13Е)-(9R,11R,15R)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16- фенокси-17,18,19, 20-тетранор-13-простеноьой кислоты. Аналогично примеру 19 из изготовленного по примеру 4 соединения получают соединение в виде масла. ИК-спектр, CMS 3605, 3410, 1720, 1600, 1588, 1125, 970. П р и м е р 21. Метилсульфонамид (5Z,lЗE)-(9R,,i5R)-9-XЛOp-ll,15дигидрокси-16- (м-хлорфенокси) -17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты. - Аналогично примеру 19 из изготовленного по примеру 6 соединения получают соединение в виде масла. ИК-спектр, смЛ 3602, 3400, 1720, 1602, 1590, ИЗО, 970. П р и м е р 22. Метилсульфонамид (13Е)-(9К,11Н,15Е)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-(w-хлорфенокси)-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты. . Аналогично примеру 19 из изготовленного по примеру 8 соединения получают соединение в виде масла. ИК-спе«тр, 3602, 3400, 2960, 2870, 1720, 1601, 1590, 1125, 970. Пример23. Метилсульфонамид )-(ЭК,11Н,15К)-9-хлор-11,15- , дигидрокси-16,16-диметил -5,13 простадиеновой кислоты. В раствор 585 мг (5Z,13E)-(9R, llR,15R)-9-xлop16,16-димeтил-ll, 15бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-5,13простадиеновой кислоты {из сложного метилового эфира - пример 9 - омылением с 1 М натровым щелоком в метаноле) в 25 мл тетрагидррфурана добавляют 0,75 мг метансульфонилизоцианата в 10 мл тетрагидрофуранаи перемешивают 6 ч при 20°С.. Затем нейтрализуют уксусной кислотой, сгуЩс1ют в вакууме, растворяют остаток в 100 мл хлористого метилена,взбалтывают с насыщенньлм раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Для отщепления защитных групп перемеЬшвают остаток с 10 мл смеси ледяная уксусная кислота+вода+тетра гидрофуран (65+35+10) 4 ч при 40°С, выпаривают в вакууме и абсорбируют остаток на 20 г силикагеля. Элюированием с гексаном/уксусным эфиром о деляют загрязнения. С уксусным эфиром элюируют затем 200 мг соединени в виде масла. ИК-спектр см : 3600, 3420, 2955 2868, 1718, 1120, 972.. . П р и м е р 24. Метилсульфонамид (5Z,13Е)-(9Е,11Е,16К5)-9-хлор-11,15 е6-дигидрокси-1б-метил-5,13-простади еновой кислоты. По аналогии с примером 19 из изготовленного по примеру 12 соединения получают соединение в виде масл ИК-спектр, 3602,3400,1718, 1120, 972. Пр и м ер 25. Изопропилсульфонамия {5Z,13E)-(9R,11К,15К)-9-хлор11 г15-дигидрокси-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-15,13 простадиеновой кислоты. 200 мг (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9хлор-11,15-яигидрокси-16-фенокси-17 18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (по примеру 2) растворя в 5 мл диметилформамида и при смешивают с 80 мг изобутилового сло ного эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мг триэтиламина. Через 30 мин до бавляют 290 мг натриевой соли изопропилсульфонамида, полученной из изопропилсульфонамида и метилата натрия, и 2 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и перемешивают 3 при 25с. Для переработки подают смесь на 100 мл буферного цитратного раствйра (рН 5), экстрагируют не сколько раз уксусным эфиром, промывают органическую фазу рассолом, су шат над сульфатом магния и выпарива ют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагелё с хлористым метиленом получают 91 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, смЧ 3600, 3410, 2960 2870, 1722, 1601, 1588, 1120, 974. П ри ме р 26. йзопропилсульфонамид {13E)-{9R,llS,15R)-9-xлopll, 15-дигидрокси-.16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты. Аналогично примеру 25 из 200 мг (1ЗЕ)-(9R,11R,15R)-9-ХЛОР-11,15-дигидрокси-16-фенок-си-17,18 19,20тетранор 13-простеновой кислоты (по примеру 4) получают 85 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, 3605, 34.10, 2955 2865, 1722f. 1600, 1588, 1125, 974. Приме р 27. Ацетиламид (5Z, 13Е)-(9Н,11К,15Н)-9-хлор-11,.15-дигидрокси-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиёновой кислоты. В раствор 575мг (5Z,13Е)-(9R, llR,l5R)-9-xлop-ll,15-биc-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты, полученной из соответствующего сложного метилового эфира - пример 1 - омылением с 1 М натровьом щелоком в метаноле, JB 15 мл ацетонитрила добавляют при 150 мг триэтиламина, охлаждают до и закапывают раствор 106 мг ацетилизоцианата в 10 мл ацетонитрила. Затем перемешивают 2 ч при , сгущают в вакууме, разбавляют 100 мл воды, устанавливают рН 5 .добавкой 1 н, серной кислоты, Экстрагируют несколько раз npocTfciiM эфиром, промывают органическую фазу рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Для отщепления защитной группы перемешивают остаток с 15 мл смеси ледяная уксусная кислота+вода+тетрагидрофуран (65+35+10) 5 ч при 40°С и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток кроматографир5тот на силикагелё с хлористым метиленом 1%-ным изопропиловым спиртом. Получают 220 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, 3600, 3400, 2945, 2862, 1708, 1600, 1588, 976. Пример 28. Ацетиламид (13Е)(9R,11R,15И)-9-хлор-11,15-дигидрокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тетранор13-простеновой кислоты. аналогично примеру 27 из 450 мг (13E)-(9R,llR,15R)-9-xлop-ll,15-биc(тетрагидропиран-2-илокси)-1б-фенокси-17,18,19,2 0-тетранор-13-простеновой кислоты, изготовленной из соответствующего сложного метилового эфира - пример 3 - оиФалением с 1 М натровьа и елоком в метаноле, получают 200 мг соединения в виде масла. ЙК-спектр, 3600, 3410, 2950, 2860, 170€, 1600, 1590, 976. П р и м е р 29. Ацётиламия (ГЗЕ)(9R,llR,15R)-9-xлop-ll,l5-дигидpoкcи16-(м-хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор-13- простеновой кислоты. , Аналогично примеру 27 из 485 мг C13E),,15R)-9-xлop-ll,15-биc{тeтpэгидpoпиpaн-2-илoкcи)-16- (мхлорфенокси) -17,18,19,20-тетранор13-простеновой кислоты, изготовленной из соответствующего сложного метилового эфира -пример 7 - омылением с 1 М натровым щелоком в метаноле, получа ют 225 мг соединения в виде масла. ИК-спектр, 3600, 3400, 2948, 2858, 1706, 1602, 1590, 976. П р и м е р 30. Амид (5Z,13Е)-(9R, llR,l5R)-9-xлop-ll, 15-дигидрокси-161фенЬкси-17,18,19,20-тетранЪр-5,13простадиеновой кислоты. 400 мг (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9хлор-11,15-дигидрокси-16-фенокси17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (получают по примеру 2) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и при ОС смешивают с 140 мг триэтиламина и 17.1 мг изойутилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты. Через 1 ч при 0°С в течение 10 мин вводят газообразный аммиак, затем 1 ч смесь выдерживают при Потом.разбавляют смесь 50 мл воды, трижды экстрагируют, каждый раз 50 м хлористого метилена, соединенные экстракты взбалтывают один раз с 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Для очистки остаток хроматографируют на силикагеле со смесью хлороформа и уксусного эфира. Получают 310 мг соединения в виде воскообразной массы. ИК-спектр, 3600, 3535, 3415, 2995, 2930, 2860, 1675, 1600, 1588, 972. П р им е р 31. Амид (13Е)-{9Н, 11Е,15К)-9-хлор-11,15-ДИГИДРОКСИ-16фенокси-17,18,19,20-тeтpaнop-13-пpocтeнoвoй кислоты; Аналогично примеру 30 из изготовленной по примеру 4 кислоты получают соединение в виде масла. ИК-спектр, 3600,3535, 3410, 2996, 2930, 2860, 1670, 1601, 1588, 972. Приме р 32. Амид (5Z-13E)-(9R, lR,15R)-9-xлop-ll,15-ДИГИДРОКСИ-16(М-хлорфенокси)-17,18,19,20-тeтpaнop5,13-пpocтaдиeнoвoй кислоты. Аналогично примеру 30 из изготовленной по примеру 6 кислоты получают соединение в виде масла. ИК-спектр, смЧ 3600, 3450, 2998, 2930, 2862, ,1670, 1600, 1585, 974. Пример 33. Амид (13E)-{9R, 11R,15R)-9-ХЛОР-11,15-ДИГИДРОКСИ-16(М-хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор13-простеновой кислоты. Аналогично примеру 30 иЗ изготовленной по примеру 8 кислоты получают соединение в виде масла. ИК-спектр, 3600, 3420, 2998, 2935, 2860, 1672, 1600, 1588, 972. П р и м е р 34. Трисоксиметиламинометановая соль (13E)-(9R,11R, 5R)-9-xлop-ll,15-дигкдpoкcи-16фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты. В раствор 410 мг (13Е)-(9R,11R, 15R)-9-ХЛОР-11,15-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (получают rto примеру 4) в 70 мл ацетонитрила добавляют при раствор из 122 мг трис(оксиметил)-аминометана в 0,4 мл воды, охлаждают при перемешивании, декантируют через 16 ч от растворителя и сушат остаток в-вакууме Получают 365 мг соединения в виде белой воскообразной массы.